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Cell Genomics1，100067，2021
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为了鉴定与每种罕见组织学类型唯一相关的基因，我们仅分析
了来自2016年组织学注释模式（数据S1）的至少5个样本的组织
学类型，这为我们留下了侵袭性筛状（CRIB，n = 6）、侵袭性
微乳头状（MCPAP，n = 17）、MED（n = 12）、MUC（n =
24）、Meta（n = 14）和PAP（n = 16）。将每种组织学类型与
其余TCGA-BRCA样本进行比较的差异基因表达分析产生了为了
完整起见，对IDC的四种内在亚型（LumA、LumB、基底细胞
样、HER 2 E）和ILC整体进行了类似的分析;请注意，对于大多
数比较分析，排除了具有“混合”组织学类型注释的肿瘤这些来自
“原始"基因特征的显著基因
为了鉴定进一步的转录组学特征，我们进行了基因集富集分析
（GSEA），其鉴定了组织学类型之间的相似重叠LumA/LumB
亚型主要组织学（即，CRIB、MCPAP、MUC、PAP-Luminal）
共享GSEA标志，包括早期雌激素反应、晚期雌激素反应和蛋白
分 泌 （ FDR = 0 ， 数 据 S3 ） ， 而 基 底 样 组 组 织 学 （ MED 、
Meta）共享免疫相关的GSEA（炎症反应、TNF-α信号传导、
IFN-g信号传导）、有丝分裂相关的GSEA（G2 M检查点、有丝
分裂纺 锤体、E2 F靶 标）和信 号传导途径如 MYC、KRAS和
WNT-b-连环蛋白（FDR = 0，数据S3）。总体而言，这些结果
表明，尽管上调的“原始”基因对于每种组织学类型是独特的，但
内在亚型基因仍然主导该比较的生物学意义。
为了避免内在亚型的混杂因素，我们对每种罕见组织学类型与
TCGA-BRCA中仅属于相应罕见组织学类型相同分子亚型的其余
乳腺癌（包括分析中的IDC和ILC）进行了差异表达分析。我们
将这种差异基因表达称为“mol-sub”（分子亚型）。 以这种方
式 ， 我 们 进 行 了 以 下 比 较 组 ： （ 1 ） CRIB 与 LumA BRCA ，
（2）MCPAP与LumA/LumB BRCA，（3）MUC与LumA/LumB
BRCA，（4）MED与LumB/基底样BRCA，（5）Meta与基底样
BRCA，（6）PAP-Luminal与LumA/LumB BRCA。对于Meta对
照组，我们排除了具有CLOW基因特征的META样本（META-
CLOW，META组的4/14），因为这些样本在TCGA-BRCA数据
集中没有任何其他组织学类型的互补CLOW样本。与“原始"列表
相比，”mol-sub“差异表达基因显示每种总的来说，将此外，虽
然
CRIB与MCPAP“原始"GSEA相比，MCPAP”mol-sub“GSEA富集了显
著量的血管生成（FWER p值= 0，FDR = 0）、内皮（FWER p
值= 0.005，FDR = 0.0004）和脉管系统发育（FWER p值= 0，
FDR = 0）途径（数据S3）; MCPAP组织学特征为肿瘤细胞簇存
在于类似血管间隙的空间中，并与淋巴血管浸润（LVI）增加相
关，
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我们发现9/17（53%）TCGA-BRCA MCPAP样本中也存
在LVI（数据S2和表S2）。与MED“原始"GSEA相比，MED最
后，Meta有趣的是，对PAP-Luminal的类似GSEA分析鉴定了轴
丝组装的高度富集（FWER p值= 0.007，FDR = 0.001）（数据
S3）。
跨多个数据集的乳腺癌罕见组织学的监督聚类
为了分析用于验证的额外数据集，我们从源自每种组织学类型的
个体“mol-sub”基因列表构建了组合基因列表来自每个组织学
“mol-亚基”基因列 表的上调基因一致地表现良好 ;将来自 六个
“mol-亚基”基因列表的log 2倍数变化> 2的最高上调显著基因
（FDR 0.05）组合。从这个列表中，重复的基因被删除，只计
数一次。我们将这个构建的基因列表命名为“上调的mol-亚基”内
在组织学基因列表。当使用TCGA训练集数据时，利用“上调的
mol-亚基”基因列表的监督分级聚类使用一致聚类来评估稳健
性，我们发现了8个聚类，这些聚类在很大程度上跟踪了组织学
类型（图S3A
为了验证其性能，我们在对乳腺癌数据集的监督分层聚类分析
中利用使用具有32个MED和46个MUC样品的METABRIC，将
27/32个MED样品聚类在一起，并且将43/46个MUC样品分组在
一起。对于NKI数据集，15/19个MUC样本被分组在一起，7/8个
MCPAP、14/20个Meta和8/10个MED样本也是如此。
乳腺癌
MUC
基因特征可预测其他癌症
我们接下来考虑了这些乳腺癌特殊组织学类型对TCGA泛癌症图
谱数据集中的9，000个其他样本的适用性
[29]
我们首先通过名称/
术语检索相似的组织学类型，这些类型存在于具有可用组织学数
据的其他组织系统中。甲状腺癌和肾癌
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