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阿尔茨海默病防治研究的现状与展望
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胡海涛,董炜疆
西安交通大学人体解剖与组织胚胎学系,陕西西安(710061)
E-mail:huht@mail.xjtu.edu.cn
摘 要:阿尔茨海默病是一种严重的中枢神经系统退行性疾病。本研究室十多年来对该病的
发病机理,特别是在防治方面进行了大量的实验研究工作,结合国内外最新的研究成果,提
出了治疗 AD 新的理念和策略,并为该病将来的临床治疗研究提供了新的思路。
关键词:阿尔茨海默病,淀粉样蛋白,β 分泌酶
中图分类号:R749 文献标识码:A
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种严重的中枢神经系统退行性疾病,严重
损害病人的认知功能,造成生活自理能力的障碍和精神行为的异常。AD病人脑的典型病理
特征为:老年斑的形成、神经原纤维缠结和神经细胞的大量死亡。统计结果显示,65 岁以
上老人中有约10 %、85 岁以上老人中有50 %患有该病。因此,不应把AD 看作是正常的衰
老过程,它是一种进行性、不能治愈的神经系统退行性疾病
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。目前,AD 的病因学和发
病机制尚不清楚。根据其病理生理特点,很多方法可改善AD 患者的记忆和认知功能,阻止
或延缓发病及疾病进展。通过近几年的研究发现,很多因素在AD的发病过程中起着至关重
要的作用,特别是对淀粉样蛋白形成、沉积和毒性的研究、蛋白水平和基因水平抑制剂的研
究、免疫疗法以及中医传统药物、神经营养素的使用等等,使AD的治疗前景出现一线曙光。
1. β淀粉样蛋白的研究
Aβ是一种含有39―42个氨基酸的多肽,其分子量为4kd,又 称 Aβ4,是β淀粉样前体蛋白
(β-Amyloid protein precursor, APP)跨膜分泌的产物。Aβ在脑中的纤维沉积是AD患者的主
要病理变化,它在AD发生发展中起着非常重要的作用,其神经毒性已被证实。近年来,大
量研究表明,Aβ的毒性机理与氧自由基
引起的氧化应激、细胞内钙稳态失调,以及由此引起的细胞凋亡有关[2]。 APP
基因位于21号染色体上,含有19个外显子,是一种广泛存在于全身组织细胞膜上的跨膜
蛋白。研究表明,正常体内APP多经过α分泌酶和γ分泌酶的作用,即存在于膜表面的α分泌
酶在Aβ结构内(赖氨酸16和亮氨酸17之间)切割APP,产生各含部分Aβ片断的分泌型APP
和C端片断(P3CT)。这一过程破坏Aβ的完整结构,产生的可溶性片断容易被消除,该途径
称为非淀粉样蛋白途径。正常生理状态下,该代谢途径占优势。若经β分泌酶和γ分泌酶作用,
则分别在Aβ的N和C末端切割APP,由β分泌酶从Aβ区的N端分泌产生含有膜的C端,成为γ
分泌酶的底物,然后γ分泌酶在细胞内引起Aβ的生理分泌,该过程称为淀粉样蛋白生成途径
[3]。生成的Aβ其中约90%为Aβ40,其余大部分为Aβ42。Aβ42含有42个氨基酸,在老年斑的
形成中可能起着重要的作用;Aβ40在C端少了两个氨基酸,存在于AD患者和正常人群中,
它可能是细胞代谢的非病理性产物。由于Aβ在AD 的发病中的作用至关重要,因此减少Aβ
的产生,加快其消除,阻止Aβ聚集和形成有毒性的淀粉样蛋白,对抗Aβ的毒性和抑制它所
引起的免疫炎症反应都可以成为AD 治疗的策略。
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本课题得到国家自然科学基金资助项目(30400515, 30300395)、 教育部高等学校博士学科点专项科研基
金资助项目(20030698011)和陕西省自然科学基金资助项目(2001SM57)的资助。
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