Phoenix WinNonlin 8.0 用户指南：全面详解与授权使用

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Phoenix WinNonlin 用户指南是一份详细的文档，适用于Phoenix WinNonlin 8.0版本。此软件包包括多个功能模块，如PhoenixNLME™（非线性混合效应模型）、IVIVC Toolkit™（药物动力学/药代动力学建模工具）、CDISC® Navigator（临床数据交换标准组织导航器）、AutoPilot Toolkit™、Job Management System™ (JMS™)、Pharsight Knowledgebase Server™ (PKS™)、Trial Simulator™（试验模拟器）以及Validation Suite™。版权归属于2005年至2017年的Certara, L.P.。该用户手册强调了软件的所有权和使用权限，明确指出只有在符合授权许可协议的条件下才能使用，禁止任何形式的复制、传播或翻译，除非得到Certara, L.P.的明确书面许可。其中包含了Formula One® (版权1993-2017, Open Text Corporation) 和 Microsoft® .NET Framework (版权2017, Microsoft Corporation) 等第三方软件组件，这些是作为Certara许可的一部分提供给用户的。 Phoenix WinNonlin主要应用于药物研发中的数据处理、模型建立和分析，特别是用于生物统计建模，以支持药物的设计、开发和临床试验。用户指南可能包括安装步骤、软件界面介绍、模型设置教程、数据导入与预处理方法、统计分析方法和结果解读、以及如何利用上述工具进行药物动力学研究和药物剂量个体化等高级功能。此外，它还涵盖了如何使用PKS来存储和共享知识、JMS进行任务管理和协调、以及如何通过Trial Simulator进行虚拟受试者设计和试验模拟。这份用户指南是Phoenix WinNonlin 8.0版本的核心参考资源，对于理解其功能、操作技巧以及合规使用至关重要，尤其是在生物统计分析和药物开发领域的专业人士手中。

Phoenix WinNonlin

User’s Guide

xvi

Bioequivalence Main mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73

Bioequivalence Model tab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74

Bioequivalence Fixed Effects tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75

Bioequivalence Variance Structure tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77

Bioequivalence Options tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79

Bioequivalence General Options tab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80

Chapter 4 Crossover . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

Crossover object user interface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103

Main mapping for Crossover with stacked treatment data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .104

Main mapping for Crossover with separated treatment data . . . . . . . . . . . . . . . . . .104

Chapter 5 Convolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

Convolution object user interface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110

Input mapping for polynomial functions using derivatives of the fitted functions. . . .111

Input mapping for polynomial functions using the fitted functions. . . . . . . . . . . . . . .111

Input mapping for polyexponential functions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111

Internal worksheet columns for UIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111

UIR mapping for polynomial function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112

UIR mapping for polyexponential function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112

Convolution Options tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112

Convolution Plots tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114

Chapter 6 Deconvolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

Deconvolution object user interface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117

Deconvolution Main mappings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119

Internal worksheet columns for Exp Terms. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119

Exp Terms mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119

Dose mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120

Observed Times mapping. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121

Deconvolution Options tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121

Deconvolution Plots tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .122

Chapter 7 Linear Mixed Effects Modeling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

Linear Mixed Effects object UI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .132

Linear Mixed Effects Fixed Effects tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .134

Linear Mixed Effects Variable Structure tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .136

Linear Mixed Effects Estimates tab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139

Linear Mixed Effects Least Squares Means tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141

Linear Mixed Effects General Options tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142

Chapter 8 NonParametric Superposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

NonParametric Superposition object user interface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .176

NonParametric Superposition Main mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177

Administered Dose mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178

Terminal Phase mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178

Dosing mappings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178

NonParametric Superposition Options tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .179

NonParametric Superposition Plots tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180

Chapter 9 Semicompartmental Modeling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

Semicompartmental object user interface. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .183

Table of Contents

xvii

Semicompartmental Main mappings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

Semicompartmental Options tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

Semicompartmental Plot tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

Chapter 10 WNL Classic Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189

Indirect Response object user interface. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191

Indirect Response Model Selection tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197

Diagram for model 1 in an PK/PD Linked Model object. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197

PK model 1 with clearance and simulation selected . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198

Indirect Response Linked Model tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198

Diagram for Indirect Response model 51 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

Indirect Response Weighting/Dosing Options tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

Indirect Response Parameter Options tab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201

Indirect Response Engine Settings tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202

Plots tab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204

Inhibition of input . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207

Inhibition of output . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207

Stimulation of input . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207

Stimulation of output . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208

One-compartment with bolus input and Michaelis-Menten output . . . . . . . . . . . . . . 210

One-compartment with constant IV input and Michaelis-Menten output . . . . . . . . . 210

One-compartment with first-order input, Michaelis-Menten output and no lag time. 211

One-compartment with first-order input, Michaelis-Menten output and lag time . . . 211

Simple Emax model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213

Simple Emax model with a baseline effect parameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213

Inhibitory effect model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214

Inhibitory effect model with a baseline effect parameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214

Sigmoid Emax model. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214

Sigmoid Emax model with a baseline effect parameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214

Sigmoid inhibitory effect model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215

Sigmoid inhibitory effect model with a baseline effect parameter . . . . . . . . . . . . . . 215

One-compartment with bolus input and first-order output . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216

One-compartment with constant IV input, first-order absorption . . . . . . . . . . . . . . . 217

One-compartment with first-order input and output, no lag time . . . . . . . . . . . . . . . 217

One-compartment, equal first-order input and output, no lag time . . . . . . . . . . . . . 218

Two-compartment with bolus input and first-order output;

micro-constants as primary parameters. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

Two-compartment with constant IV input and first-order output;

micro-constants as primary parameters. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

Two-compartment with first-order input, first-order output,

no lag time and micro-constants as primary parameters. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

One-compartment with simultaneous bolus IV and constant IV infusion. . . . . . . . . 223

Two-compartment with simultaneous bolus IV and constant infusion input;

micro constants as primary parameters. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224

Three-compartment with bolus input, first-order output;

macro constants as primary parameters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

Three compartment model with constant IV infusion;

macro constants as primary parameters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

Chapter 11 WinNonlin Examples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229

Dose Options area . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232

Time Duration for subject DW reported in the Final Parameters worksheet . . . . . . 234

NCA output plot for subject DW. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235

Settings portion of the Core Output . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235

Part of the Final Parameters Pivoted worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235

Description Stats results showing average time duration for the three subjects . . . 237

Slopes Selector graph highlighting the start, end, and excluded points . . . . . . . . . 238

Phoenix WinNonlin

User’s Guide

xviii

Part of the Final Parameters worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240

Final Parameters rows showing AUC information. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240

Summary table . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240

NCA plot output. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241

Part of the Final Parameters worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .242

Summary table . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243

NCA plot output. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243

Part of the Final Parameters worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .244

Summary table . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245

NCA plot output. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245

Part of the Final Parameters worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .247

Part of the Summary table . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .247

XY Plot Form = Capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249

XY Plot Form = Tablet. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .250

Dose Options area . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251

Descriptive Stats statistics output . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .252

Cmax plot with error bars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .254

Word Export dialog . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .255

Weighting/Dosing Options tab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .257

Observed Y and Predicted Y vs X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .258

Partial Derivatives plot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .258

Predicted Y vs Observed Y. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .259

Predicted Y vs X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .259

Residual Y vs Predicted Y. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .259

Residual Y vs X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .260

Part of the Core Output file . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .260

Create Study dialog. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261

Study Mapping dialog - Subject Identifiers tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261

Study Mapping dialog - Default Data Collection Point tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .262

Study Mapping dialog - Samples tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .262

PKS Save dialog . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .263

XY plot. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .264

Part of the Semicompartmental Results worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .265

Effect-compartment concentration (Ce) over time (Ce vs Time). . . . . . . . . . . . . . . .266

Concentration over time (Cp vs Time) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .266

Effect as a function of Ce (Effect vs Ce) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .266

Effect over concentration (Effect vs Cp) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .267

Final Parameters worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .268

Observed Y and Predicted Y vs X plot for Subject 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .268

NonParametric Lambda Z output worksheet. . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .270

Predicted steady state concentrations over time for Subject 1 . . . . . . . . . . . . . . . . .270

NonParametric Lambda Z output worksheet for effect-site concentrations . . . . . . .271

Predicted effect site concentrations at steady-state over time for Subject 1. . . . . . .271

Time vs. Effect plot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .273

Confidence Intervals worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .274

Effects worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .275

Confidence Intervals worksheet for second Crossover object . . . . . . . . . . . . . . . . .275

Effects worksheet for second Crossover object . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .275

Part of the Values worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .277

Cumulative Rates plot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .277

Part of the Values worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .278

Cumulative Rates plot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .278

Least Square Means tab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280

Diagnostics worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280

Partial Tests worksheet for treatment effects study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280

Sequential Tests worksheet for treatment effects study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .281

Estimates tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .282

Estimates worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .282

Final Variance Parameters worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .282

Table of Contents

xix

Final Variance Parameters worksheet for AV3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283

Column/Sort Order tab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285

Table type 3 results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

Default table type Formulation c results. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289

Default table type Formulation t results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

Bioequivalence Demographics table results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292

Partial Derivatives plot Group 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295

Partial Derivatives plot Group 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296

Variance Structure tab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297

Sequential Tests worksheet for 2x2 crossover study. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298

Partial Tests worksheet for replicated crossover study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

Sequential Tests worksheet for replicated crossover study. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

Population Individual worksheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

Appendix A Nonlinear Regression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

Appendix B Weighting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315

Appendix C Parameter Estimates and Boundaries Rules . . . . . . . . . . . . . . . 317

Appendix D Core Output File . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319

Appendix E Commands, Arrays, and Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323

Appendix F References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343

Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349

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