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首页肝素与HIV-1 gp120相互作用的分子模拟研究
"肝素与HIV-1膜表面蛋白gp120相互作用的预测和模拟 (2004年)" 这篇2004年的科研论文深入探讨了肝素与HIV-1膜表面蛋白gp120之间的相互作用,这对于理解HIV-1病毒感染机制及开发抗艾滋病药物具有重要意义。肝素是一种硫酸化的多糖,它在体内具有抗凝血和抗炎等生物活性。研究者利用分子模拟技术,通过计算机软件分析肝素如何与gp120蛋白相互作用。 研究过程中,科研人员将肝素分子拆分为单糖、二糖和三糖片段,并将这些片段作为探针来探索它们与gp120蛋白的可能结合位置。利用Grid/Group软件进行全局搜索,以统计分析的方式确定了肝素与gp120的结合区域。随后,他们选择了肝素的六糖片段与这些确定的结合区域进行反应分子对接,揭示了两种可能的结合模式。 论文的结果表明,建立的模型能有效解释肝素在体外抑制HIV-1病毒的功能。这提示肝素可能是通过干扰gp120与CD4分子的结合,或者阻止辅助受体与gp120的结合,从而阻止病毒入侵宿主细胞。肝素与gp120的V3loop区的相互作用被确认,这一发现与先前Hilary等人的研究相吻合,但本研究进一步探讨了作用的具体机制。 这项工作为理解肝素如何抑制HIV-1提供了新的见解,并为设计新型抗艾滋病药物提供了理论依据。通过计算方法预测和模拟分子间的相互作用,不仅有助于揭示生物过程的细节,还能为药物研发提供高效且经济的策略。此外,这种方法可以应用于其他病毒和宿主蛋白的研究,以发现潜在的治疗靶点。这篇论文展示了自然科学领域中,特别是在药物化学和计算生物学方面的交叉应用,对于深化我们对复杂生物系统相互作用的理解起到了积极作用。
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肝 素 与
H IV
-1 膜 表 面 蛋 白
gp
120
相 互 作 用 的 预 测 和 模 拟
阎作伟
1
, 胡远东
2
, 李 松
2
, 江 涛
1
(1. 中国海洋大学海洋药物与食品研究所, 青岛 266003; 2. 军事医学科学院药物毒物研究所, 北京 100850)
摘要 用分子模拟软件研究肝素 与 H IV -1 膜表面蛋白 gp 120 的相互作用. 将肝素中的单 糖、二糖和三 糖片
段作为探针对
gp
120 蛋白进行搜索, 统计分析确定肝素结 合区域. 用肝 素六糖片段和结合 区域进行反应分
子对接, 获得两种结合模式. 最终建立的模型能够很好地解释肝素体外抑制
H IV
-1 的现象, 同时对其机理进
行了推测.
关键词
gp
120; 肝素结合区域; 探针; 分子对接
中图分类号
O
641 文献标识码
A
文章编号 0251-0790(2004)03-0522-04
收 稿日 期: 2003-03-10.
基 金项 目: 国 家自 然科学 基金(批 准号: 20371043)资助 .
联 系人 简介: 江 涛(1966 年 出生), 女 , 博 士, 教授, 从事 药物化 学与药 物设 计研究 .
E
-
m ail
:
jiangtao
@
ouc
.
edu
.
cn
能够阻止
H IV
-1 病毒体进入靶细胞的化合物研究是开发治疗艾滋病药物的重要方向.
H IV
-1 与靶
细胞作用时, 膜蛋白gp 120 与靶细胞上的CD 4 分子特异性识别和构象改变在辅助受体 C C R 5 等的帮助
下, 可使穿膜蛋白暴露, 使病毒与细胞融合
[1 ~3]
. 阻断
gp
120 与
C D
4 的结合, 或阻断辅助受体与
gp
120
结合可以阻止病毒的感染. 肝素寡糖在开发此类药物的过程中扮演重要的角色, 科学家发现肝素能够
在体外抑制病毒与细胞融合
[ 4]
. H ilary 等
[5 ]
证实肝素分子与gp 120 蛋白的V 3 loop 区相互作用, 而且肝
素能够阻止
V
3
loop
的肽段和
V
3
loop
单克隆抗体的结合, 但目前还未能够解释具体的作用机制. 本文
使用计算方法寻找肝素与 gp 120 结合的位点, 将肝素分解为单糖, 二糖和三糖探针分子, 使用 G rid/
G roup
软件对模型进行全局搜索, 找到所有可能的结合位点, 经统计分析, 确定最佳的结合位 置, 最
后将肝素六糖片段与 gp 120 蛋白进行对接, 揭示肝素分子与 gp 120 结合的特征.
1 材料与方法
1.1 应用软件
使用运行于
SG I O
2 工作站的
Insight
Ⅱ软件包构建和修正
gp
120 蛋白、肝素单糖、二糖、三糖和六
糖的结构并进行最后的柔性对接, 使用运行于 L inux PC 上的 G rid 软件包
[ 6]
进行全局搜索.
1.2
gp
120 分子模型的建立
从蛋白晶体结构数据库 (http://w w w .rcsb.org)获得gp 120 的晶体结构
[7 ]
(PD B 编号 1G 9M ). 这
个晶 体 是 gp 120 蛋 白、中 和 抗体 17b 以 及 CD 4 的 D 1 和 D 2 区域 三 元复 合 物. 使 用 InsightⅡ 的
B iopolym er
模块进行 修改, 获得复合 物
gp
120 的核心结构. 此结构中柔性太强的
V
1
loop
,
V
2
loop
,
V 3 loop 和V 4 loop 部分氨基酸缺失. 用同源模建的方法修补缺失的氨基酸, 重建V 3 loop, 获得最终的
构象. 在
C V FF
力场下进行分子力学 和分子动力学优化: 用最陡下降法优化 500 次, 共轭梯度化优化
500 次, 在300 K 下使用分子动力学平衡50 ps, 步长为 1 fs, 再使用共轭梯度化优化, 直到最大收敛限
为 418
J
/(
m ol
·
nm
), 获得最终构象.
1.3 Grid 软件的预测
肝素是多聚硫酸多糖, 主要的结构是1-4 连接的艾杜糖醛酸和 2-氨基葡萄糖, 平均2 个糖单元含有
2.7 个硫酸根. 肝素本身的糖链长, 分子量大, 直 接用于预测计算量过大, 因此将肝素分子分 解成单
V ol.25 高 等 学 校 化 学 学 报 N o.3
2 0 0 4 年 3 月 C H E M IC A L JO U R N A L O F C H IN E SE U N IV E R SIT IE S 522~525
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