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沙眼衣原体PMPG多表位亚单位疫苗的生物信息学设计与评估
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更新于2024-06-17
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本文主要探讨了沙眼衣原体多态性膜蛋白G(PMPG)在多表位亚单位疫苗设计中的潜在应用,以应对沙眼这一全球性的致盲性疾病。沙眼衣原体的血清型A、B、Ba和C在全球范围内造成了广泛的儿童重复感染,可能导致长期的视力损害甚至失明。PMPG作为衣原体表面高度保守的糖蛋白,因其强免疫原性和与宿主细胞粘附及炎症反应的相关性,被认为是沙眼衣原体的重要毒力因子和潜在的免疫靶点。 研究者利用生物信息学和免疫信息学相结合的方法,将CTL表位、HTC表位(可能指细胞毒性T淋巴细胞表位和辅助T细胞表位)和佐剂结合,设计出一种多表位亚单位疫苗候选物。他们通过分析,预测了该疫苗的理化性质,包括分子式、等电点、分子量、半衰期、不稳定指数、溶解度、GRAVY(蛋白质的极性参数)和脂肪指数,这些参数对于疫苗的物理稳定性和生物活性至关重要。 疫苗的二级结构评估了折叠状态,如α螺旋、β片层和β转角,而通过Ramachandran图和Z分数等工具预测、精炼和验证了三级结构,以确保疫苗的有效构象。为了提高蛋白质的稳定性,研究人员在候选疫苗中进行了二硫键工程改造,通过改变特定氨基酸残基GLY112-THR135、TYR137-ARG139和THR144-ASN147,以增强其在体内环境中的耐受性。 此外,编码疫苗候选序列的密码子适应性分析显示,其GC含量为53.75%,密码子适应指数为1.0,这意味着序列具有良好的翻译效率。这项研究旨在通过精细设计的多表位亚单位疫苗策略,利用PMPG的免疫优势,开发出更有效的沙眼预防措施,有望为沙眼防控提供新的治疗手段。
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L.O. Ezediuno
等人
医学信息学解锁
26
(
2021
)
100764
3
≥
PMPG可能是亚单位疫苗设计的主要候选者。来自其他研究的发现也支
持这一建议,因为报告已经表明亚单位疫苗已经显示出诱导免疫应答并
大大减少沙眼衣原体眼部感染的炎症特征
。
Inic-Kanada等人
,
(2015)
报道在他们的实验中使用颗粒载体细菌菌影(BG)将从
沙眼衣原体
血清
型B的PMPC开发的衣原体亚单位疫苗引入豚鼠和大鼠的眼粘膜,他们报
道亚单位疫苗能够诱导
宿主的体液和细胞免疫应答[24]。
Bishajit等人
,
(2020)设计了一种使用三种潜在抗原性包膜糖蛋白
的亚单位疫苗,据报道该疫苗是非过敏性的,同时具有诱导高免疫原性
应答的 效力 ,该疫苗也被证明在其 他菌株和物种中是保守的[25]。
Zhang et al.
,
(1987)也显示了亚单位疫苗作为管理眼沙眼感染的潜在
手段的重要性[26]。Zhang等人
等人
(1987)报道,由于MOMP可被单
克隆抗体识别,因此从MOMP开发的亚单位疫苗显示为开发疫苗的潜在
候选者[26]。Avinash等人
,
(2011)在他们的报告中指出,他们开发
的疫苗原型能够诱导对两种疫苗抗原特异性的抗体,并且在血浆和眼分
泌物中观察到抗体,该结果表明疫苗原型是安全的,因为它不会使感染
恶化,它是有效的,正如高水平的中和抗体和淋巴细胞,在健康和临床
患病试验动物中观察到细胞增殖[27]。
本研究的目的是进行
计算机
预测的细胞,
利用不同的分析工具和服务器对PMPG抗原表位进行分析,以设计抗眼
型衣原体
的多表位亚单位疫苗。沙眼
2.
方法
2.1.
沙眼衣原体多态性膜蛋白(
PMP
)序列
检索了沙眼衣原体
多态性膜蛋白G(PMPG)的五(5)个完整氨
基 酸 序 列 , 其 登 录 号 为 084879 , Q2TCJ0 、 A0A0H3MCS2 、
A0A0H2X3和Q2TCJ5。
从 UniprotKB 数 据 库 ( https://www.uniprot.org/ ) 检 索 。 在
ANTIGENpro数据库(www.example.com)上对所选氨基酸序列进行
抗原预测测试http://scratch.proteomics.ics.uci。edu/),这是必要
的,因为疫苗接种的目的是诱导针对特异性抗原的宿主免疫原性应
答。预期抗原性试验获得的结果的抗原性概率为0.8,该预测为通过
评分,表明序列可引起宿主的抗原性应答[28]。选择ANTIGENpro是
因为它能够仅使用蛋白质微阵列数据库预测蛋白质具有抗原性的可能
性,这优于依赖于直接基于同源性的方法,后者具有产生不准确结果
的倾向[29]。
2.2.
细胞毒性
T
淋巴细胞(
CTL
)表位预测及免疫原性评
价
为了获得具有能够引发细胞介导的免疫和记忆细胞形成的免疫原性
特性 的CTL表 位, 将 通过 抗 原筛选 的PMPG 序列在NetCTL 1.2服务器
(http://www.cbs.dtu.dk/seservices/NetCTL/)上以FASTA格式[30]进
行分析,FASTA格式是一种更好的预测工具,因为与其他工具相比,其
具有高预测性能的
将阈值设定为默认值(0.75),选择具有组合评分
>
0.75的那些作为CTL
表位;
预测 对 的 免疫 表位 数据库 (IEDB)MHCI
免疫原性预测模型
2.3.
用于疫苗构建的辅助
T
淋巴细胞(
HTL
)表位预测
辅助T细胞应答在细胞介导的免疫中起主要作用。辅助性T细胞可以
诱导CTL和体液免疫应答
通过分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、淋巴因子如IL-
2、IL-4、IL 6和IFN
γ
[28],它们在病原体清除中也起重要作用[31],
这些原因使HTL成为疫苗设计中的关键部分[28],在Im-PCR上分析了
先前从UniprotKB服务器获得的PMPG氨基酸序列。
免 疫 表 位 数 据 库 ( IEDB ) MHC-II 表 位 预 测 模 块
(http://www.iedb.org/)[32],其可以使用不同的方法预测MHC II类表
位,所述方法包括将NN-比对、SMM-比对和组合文库方法组合的共有方
法。将参数设置为默认值,并选择小鼠等位基因(IAb、IAd、IA、IEb、
IEd和IEs)。根据其百分位数等级和IC
50
值对所得结果进行分类。对HTL
受体的较大结合亲和力由较低的百分位数等级指示,因为每个表位的亲
和力与百分位数等级的值成反比
IEDB服务器是基于对HTL受体的亲和力开发的,该亲和力可以从分配给
每个表位的IC
50
值得出。IC
50
值50 nM预期具有更高的结合亲和力。<IC
50
值500 nM具有中等结合亲和力,而IC
50
值5000 nM表示表位的低结合亲
和力。
<<
在研究中,选择了与MHC-II结合亲和力
≤
2.0的HTL表位[33]。
2.4.
多表位候选疫苗一级结构的构建
为了构建初级疫苗结构,如前所述,将具有来自上述免疫信息学预
测的高评分表位的30个CTL和12个HTL利用适当的接头顺序融合在一
起,以产生不超过1500个氨基酸的疫苗蛋白。使用接头AAY、GPGPG连
接CTL内表位和HTL内表位。具有强免疫刺激特性的佐剂与完整亚单位
疫苗连接,
增强疫苗
先天性和适应性反应[31]在该研究中,使用了Toll样受体(TLR),其已
显示在当今免疫疗法中作为基于肽的亚单位疫苗的一 部分非常有用
[31,34,35]。Paes等人[36]报道了TLR4激动性前体分子用作PMPD C
的佐剂
。沙眼衣原体
血清型E获得疫苗后,他们观察到该疫苗对接种疫
苗的小鼠具有保护作用。Shanmugam等人[37]建议使用合成TLR-4激动
剂(RS-09,序列:APPHALS)作为亚单位疫苗设计中的一组创新佐
剂,因此TLR-4激动剂序列APPHALS通过N-末端的EAAAK接头与CTL和
HTL表位连接。
2.5.
预测
B
细胞表位
B淋巴细胞的表面具有可识别并结合作为抗原决定簇的B细胞表位的
受体;在与B细胞表位结合后,它们分泌中和抗原的免疫球蛋白,从而提
供体液免疫[38]。从这个理解,有必要确定和表征线性B细胞的表位作为
疫 苗 设 计 的 程 序 。 ABCpred 是 B 细 胞 表 位 预 测 服 务 器
(http://crdd.osdd.net/raghava/abcpred/),其使用人工神经网络预测
抗原序列中的线性B细胞表位,线性B细胞预测通过将原始疫苗的序列以
普 通 格 式 输 入 到 服 务 器 中 来 完 成, 其 中 特 异 性 阈 值 设 置 为 默 认值
(75%)。还使用初级疫苗构建体的氨基酸序列
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