I108T鸡Cystatin突变体的高致病性结构与动态特性研究

本研究论文深入探讨了"Structural and dynamic properties of a new highly amyloidogenic chicken cystatin mutant I108T"，由刘元、胡冰洁等人合作完成，发表于一项首发论文中。鸡半胱氨酸蛋白酶抑制剂（chicken cystatin，cc）是一种重要的蛋白质，其功能与淀粉样蛋白的形成密切相关。在前期的生化实验中，研究人员已经观察到突变型I108T相较于天然的淀粉样突变型I66Q以及野生型cc表现出显著的淀粉样特性。 在这项最新研究中，研究人员通过10-nmoleculardynamicssimulations（纳米尺度分子动力学模拟）对I108T、I66Q突变体以及野生型cc进行了详尽分析，旨在进一步揭示I108T突变体的高淀粉样性潜力。实验结果揭示了I108T突变对整个蛋白质结构的“扩张”倾向及其对聚集过程的促进作用： 1. **增强疏水性**：I108T突变改变了蛋白质的疏水性，使原本隐藏在核心区域的疏水氨基酸暴露于溶剂环境中，这增强了与周围环境的相互作用，从而提高了聚集的可能性。 2. **降低α-螺旋含量**：突变导致α-螺旋结构减少，这种构象变化可能减弱了蛋白质的稳定性和内在的抑制聚集的机制，从而使蛋白质更容易转变为不稳定的纤维状结构。 3. **暴露更大的疏水表面**：暴露更多的疏水区域使得I108T突变体更易于与其他同源或异源分子进行非特异性结合，促进了多聚体的形成。 4. **加速聚集过程**：由于上述因素的综合作用，I108T突变体显示出更快的聚集速度和更高的聚集效率，这在动态模拟中得到了直观的体现。 通过这些分子动力学模拟，研究者不仅提供了I108T突变如何影响cc结构的深入理解，还为解释其为何成为高度淀粉样性蛋白提供了关键线索。这对于理解淀粉样蛋白疾病的发生机制，如鸡源性cystatin相关的淀粉样病变，具有重要意义，并可能启发新型药物设计，用于阻止或减缓淀粉样蛋白的聚集。这项工作对于蛋白质工程和药物开发领域具有重要价值。