NF-kB与CREB辅因子交换：TNF-α调控PEPCK基因转录的机制

本文探讨了NF-κB(p65)在炎症因子TNF-α介导下对磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)基因转录的调控作用。PEPCK作为肝糖异生过程中的关键酶，其转录受到多种激素和炎症信号的精细调控。NF-κB p65被证实是TNF-α激活的重要转录因子，可能在这一过程中起着核心作用。 实验部分，研究者利用人HepG2肝细胞瘤株、大鼠H4IIE肝细胞株以及人胚肾HEK293细胞株进行了实验。他们首先观察了瞬时转染p65和超抑制IkBα(ssIkBα，即IkBα非降解形式)对PEPCK基因启动子活性的影响。结果显示，超抑制IkBα能够有效地阻止p65对PEPCK基因转录的抑制作用。在ssIkBα稳定表达的细胞系中，即使同时转染p65，也无法抑制PEPCK活性，表明p65的抑制作用可能依赖于IkBα的正常功能。 进一步的研究发现，沉默细胞内去乙酰化酶HDAC3或抑制沉默相关转录因子SMRT，可以阻断p65对PEPCK的抑制效果。这表明HDAC3-SMRT复合体可能通过抑制CREB的活性来介导NF-κB p65对PEPCK基因转录的抑制作用。CREB（cAMP响应元件结合蛋白）本身具有转录激活功能，但在这里却被p65协同HDAC3-SMRT的抑制效应所拮抗。 该研究揭示了一个新颖的机制：在TNF-α的刺激下，NF-κB p65通过与CREB共享同一辅抑制物HDAC3-SMRT，实现了对PEPCK基因转录的抑制。这一发现对于理解炎症反应如何影响肝脏的糖代谢调节具有重要意义，也为针对炎症相关疾病的治疗策略提供了新的思路。此外，这也提示了在炎症反应和糖代谢之间可能存在复杂的相互作用网络，未来的研究可能需要更深入地探索这些机制。