泛素化修饰在DNA损伤应答中的作用

"泛素化修饰与DNA损伤应答 - 首发论文 - 张琪婷，赵红昌，许兴智 - 首都师范大学DNA损伤应答北京市重点实验室" 在生命科学领域，翻译后修饰（Post-translational modifications, PTMs）是细胞内蛋白质功能调控的关键机制之一。泛素化修饰是PTMs的一种典型形式，它涉及在蛋白质分子上添加泛素分子，这一过程可以影响蛋白质的稳定性、定位、活性以及与其他分子的相互作用。在DNA损伤应答（DNA Damage Response, DDR）中，泛素化扮演了至关重要的角色。 DNA损伤应答是一种细胞机制，当DNA受到各种内外因素导致的损伤时，细胞会启动一系列信号通路来识别和修复损伤，防止遗传信息的错误传递。泛素化在此过程中起到了核心作用，它可以标记DNA损伤位点附近的蛋白质，促进它们的降解、激活或招募其他修复因子。 RNF8和RNF168是两个关键的E3泛素连接酶，在DDR中尤为突出。RNF8在DNA双链断裂（DSB）发生后，能够快速地在损伤部位进行泛素修饰，形成“泛素簇”信号。这种信号可以吸引更多的E3连接酶RNF168，RNF168进一步加强泛素化，从而招募DNA修复蛋白如BRCA1和53BP1，参与同源重组修复（HR）或非同源末端连接修复（NHEJ）。 此外，泛素化还能通过调节关键的DDR蛋白，如ATM和ATR激酶的活性，来启动级联反应。ATM和ATR是两种关键的检查点激酶，它们在检测到DNA损伤后被激活，进而磷酸化多种靶蛋白，启动DNA修复和细胞周期停滞。泛素化可以通过影响这些激酶的定位、稳定性和催化活性，确保细胞正确响应DNA损伤。 在更深层次，泛素化还参与决定细胞是否选择凋亡或者存活。例如，p53是著名的肿瘤抑制蛋白，当其被泛素化后，可以选择性地诱导细胞凋亡或细胞周期停滞，阻止损伤的细胞继续分裂，防止癌症的发生。 泛素化修饰在DNA损伤应答中的作用是多方面的，它通过精细调控蛋白质网络，确保细胞能够有效识别和修复DNA损伤，维持基因组的稳定性。这一领域的研究对于理解细胞如何应对DNA损伤，以及在疾病如癌症中的潜在应用具有重要意义。对RNF8、RNF168等关键泛素化酶的研究，为开发新的治疗策略提供了可能，比如针对这些酶的抑制剂可能有助于增强放射疗法或化疗的效果，或者抑制肿瘤细胞的耐药性。