数字化组织病理学图像检测乳腺癌：现状和未来可能性

信息学在医学解锁8（2017）74数字化组织病理学图像检测乳腺癌：现状和未来的可能性M.A. Aswathy，M. Jagannath电子工程学院，VIT大学，Chennai 600127，Tamilnadu，印度A R T I C L E I N F O保留字：乳腺癌的诊断图像分割图像分类特征提取A B S T R A C T乳腺癌是一种非常常见的癌症，在世界各地的妇女，更是如此，在印度。它不仅影响妇女，也影响男子。 在印度，我们有一个非常令人不安的癌症患者增加的趋势，特别是在城市地区。在100名癌症患者中，有25-32名患者患有乳腺癌。现代医学有几种先进的方法和技术来识别乳腺癌。数字病理学是现代医学的新兴趋势之一。病理学研究在检测各种类型的癌症方面越来越本文回顾和总结了数字图像处理技术在乳腺癌组织病理学图像检测中的应用，并讨论了其未来的可能性。1. 介绍癌症已经成为全世界个人的主要威胁。在印度，由于癌症导致的死亡率是巨大的，根据印度人口登记信息，到2000年报告的病例超过80万例[1]。它是印度第二大慢性感染，死亡率最高，每年约有30万人死亡。从2005年起，癌症患者人数每年的增长情况见图1[1]。过去几十年癌症患者的增加趋势使我们能够预测到2020年底印度的患者人数。乳腺癌在女性中居首位，口腔癌在男性中居首位[19]。乳腺癌已成为一种危害世界妇女的慢性疾病.尽管大多数基本原因和其他特征在世界各地都很常见，但每个地区都有自己特定的癌症原因。在印度，2016年登记的乳腺癌新发病例约为150万例（占所有癌症的10%以上）[31]。这不是医学研究人员第一次针对乳腺癌。由于医疗领域缺乏进步，这种疾病正在成为这个时代最慢性的疾病之一。图像处理的最新趋势显示了工程师在医疗领域可以做些什么。医学图像处理已成为人们普遍接受的一种机制。信息技术的巨大发展使这一机制更加可靠和有效。医学图像处理不仅用于癌症检测，还用于其他疾病的诊断[37]。从人体中取出一块肿块或样本进行测试的过程称为活检。组织样本被称为活组织检查样本或标本。测试过程被称为病理学。组织病理学的过程被定义为病理学家对活检样本的详细分析。首先对样品进行处理，然后切片到载玻片上。另一方面，组织病理学是由病理学家在显微镜等仪器下，以侵入性或最小侵入性方法检查活检样本，以研究癌症、肿瘤等的生长情况。为了在显微镜下概念化，组织的不同结构用不同的染色剂染色。然后，由病理学家对这些组织进行详细研究，以检测病变或肿瘤[15]。科学家们已经熟悉组织病理学图像定量检查的重要性。定量检查可用于支持病理学家对疾病的接近或不出现的决定，除了帮助感染发展评估。此外，定量描述是关键，不仅对于临床使用（例如，以扩展示范性的不动摇的质量），另外对于勘探应用（例如，[35]和有机系统的疾病[13]。结果，在病理学中使用PC支持的分析可以大大提高病理学家选择的生产率和精度，并且总体上有利于患者。由于图像处理技术的新进展，已经提出了几种方法来准确检测乳腺癌。在不同的研究中，细胞核/细胞的自动化分割和分类是一项重复的任务，在组织病理学图像上尤其麻烦。细胞核的分割（组织学通讯作者。电子邮件地址：vitstudent.ac.in（硕士） Aswathy），jagan.faith @ gmail.com（M。Jagannath）。http://dx.doi.org/10.1016/j.imu.2016.11.001接收日期：2016年10月6日;接受日期：2016年2016年11月11日在线发布2352-9148/© 2016由Elsevier Ltd.发布 这是CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http：//creativecommons.org/licenses/BY-NC-ND/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学杂志主页：www.elsevier.com/locate/imuM.A. Aswathy，M.Jagannath信息学在医学解锁8（2017）7475图1. 印度全年癌症总患病率（2020年预测病例）。组织病理学图像上的细胞（结构）更麻烦，因为细胞的大部分通常是不可预测和零星视角的一部分[15]。本文回顾了一些最被接受的计算机辅助技术，从组织病理学图像分析乳腺癌。本文共分七个部分。第2节介绍了组织病理学中的染色类型和独特的图像模式。第3节重点介绍了用于组织病理学图像分析的各种方法。第4节解释了用于分类器性能评估的不同参数。第5节讨论并比较了用于细胞核检测、分割和分类的不同算法。第6节描述了结论以及第7节中解释的未来可能性。2. 组织学切片染色组织学是组织的解剖学研究，组织学切片制备涉及以下步骤：固定、处理、包埋、切片和染色。染色剂的类型根据要处理的组织来选择。组织用一种或多种染料染色，以便在显微镜下清晰可见[2]。最常用的染色框架是苏木精和伊红（HE）染色和免疫组织化学（IHC）染色。曙红是一种带负电荷的酸性颜色。它将碱性（或嗜酸性）结构染成红色或粉红色。有时也被称为“嗜酸性粒细胞”。沿着这些线，细胞质、基质等被HE染色染成粉红色。苏木精是一种碱性染料，用于将酸性（或嗜碱性）结构染成紫蓝色。因此，细胞核被染成紫色[32]。免疫组织化学（IHC）是另一种用于染色的技术。根据组织中某些特定蛋白质（抗原或抗体）的存在和缺乏，我们可以预测癌症的阶段。图2显示HE和IHC染色图像的实例。HE图像改编自良性病例的UCSB数据集（阶段0）[11]。图2所示浸润性乳腺癌（2期）的IHC染色图像改编自Jennifer等人[18]。IHC的质量是自然的视觉产量，揭示了特定蛋白质在各种类型的细胞、器官状态和/或复杂组织内的亚细胞定位方面的存在和限制[9]。3. 组织学图像分析组织学指的是对活组织检查样本的微小检查，该样本是人工取出并分离到显微镜载玻片上的。研究癌症生长、遗传进展，以及用于肿瘤发现和预测的细胞形态学。组织病理学这个词来自希腊语：“Hisperity”，意思是组织，pathos，意思是疾病，logos，意思是研究。组织病理学的基本用途是在临床医学中，其中它通常包括由称为病理学家的专家医生进行的活检检查（即手术排出的测试或从患者身上采集的样本，用于逐点研究背后的动机）。随着整个载玻片计算机化扫描仪的后期出现，组织病理学载玻片现在可以被数字化并以计算机化图像（即以数字形式）保存。组织学图像可以通过使用带有显微镜的电荷耦合器件（CCD）相机获得，其中可以执行自动计算机化技术[37]。大多数数字化技术的主要目标是从图像中获得定量数据。这些定量数据包括细胞的大小、组织中的异常和不成比例的细胞数量。数字图像分析涉及的主要步骤：预处理，分割，特征提取和分类。计算机辅助的乳腺癌组织病理图像分析算法有很多。表1总结了用于组织病理学图像分析的一些重要算法。3.1. 组织病理学图像对于使用图像处理技术的自动检测，预处理是第一步。图像预处理通常涉及图像中不期望的噪声去除和相应的增强。预处理可以通过不同的形态学操作来实现，如膨胀和腐蚀，低通滤波（中值和平均）阈值等。感兴趣区域（ROI）可以在预处理阶段获得，这将减少处理时间。不同的预处理步骤是光源归一化，颜色归一化，平滑噪声驱逐和ROI检测。光源标准化是一种技术，用于澄清由于非标准成像源而导致的图像中的光源变化。颜色归一化是用于解决由于染色而导致的图像中的颜色变化的问题的方法。Li和Plataniotis [23]提出了一种方法，完全归一化方案，适用于颜色和光源归一化。其他方法是白色阴影校正，直方图归一化等降噪是通过使用阈值技术，然后进行滤波和背景校正。3.2. 细胞核的检测和分割淋巴细胞和上皮细胞是最重要的细胞核类型。细胞核结构可能看起来不同，根据不同的组成部分，例如，细胞核的类型，疾病的严重程度和细胞核的生命周期。通过分析组织病理学图像，可以获得关于细胞结构，癌症生长深度等的总体概念。通过分析程序可以获得肿瘤大小和形状等信息以及其他细胞学数据。因此，预测乳腺癌的发展是可能的。为了检查感兴趣区域，首先应该对组织病理学图像进行分割。分割是将感兴趣区域从背景中分离出来的过程，在显微图像中是一项麻烦的任务[5]。通常分割可用于检测细胞核、基质和背景[12]。由于其复杂的结构，在组织病理学图像上的细胞核检测和分类是困难的。基本的分割技术，如隐马尔可夫模型（HMM），活动轮廓模型（ACM），分水岭算法和扩展形式，然后可以用于检测。模糊逻辑（I型和II型），使用种子的区域生长等是具有相同目的的其他新方法。下面讨论已经用于细胞核检测和分割的一些重要技术M.A. Aswathy，M.Jagannath信息学在医学解锁8（2017）7476S图2. （a）&&UCSB数据集良性病例（0期）的HE（苏木精-伊红）染色图像（改编自Gelasca等人[11]），（b）浸润性乳腺癌（2期）的IHC（免疫组织化学）染色图像（改编自Jennifer等人[18]）。(For有关本图中颜色的解释，请参阅本文的网络版本。表1文献中用于组织病理学图像分析的不同算法总结。默认参数h=0.4。FRST，S的h-最小变换由（等式2）定义。（1））：作者谁提出的分析算法准确度结果这种方法Sh=ρE（S+h）（一）算法Basavanhally等人[4]美国Dundar等人[8]托孙和[33]第三十三话基于颜色梯度的活动轮廓模型基于空间信息的分层归一化割高斯混合模型和期望最大化算法图游程长度矩阵百分之八十九分割精度整体准确率87.9%99%的分割假阳性率稍高需要参数优化计算复杂度高其中ρ为灰度因子，E为侵蚀算子。背景也需要被标记为成功分割。要做到这一点，我们需要前景区域标记。然后将该标记与集合R内的最大值进行比较。背景图的骨架图像被用作背景分割的标记。在后处理阶段，不太可能谈论核的区域被排除。图3示出了使用标记控制的分水岭分割的分割结果。分水岭算法的成功率接近81.2%。3.2.2. 使用活动轮廓模型（ACM）进行Jain等人[17]给出了使用活动轮廓模型的想法。基于区域和边界Veta等人[第34话]分水岭算法与快速径向对称变换Jain等人[17]第十七话模型（基于区域和边界）与通用分类器神经网络（GCNN）准确率81.2%83.47%精度不适用于含有大量细胞核且细胞过度重叠和接触的标本ACM在含有高噪声和过度重叠细胞核的基于. 保压技术是区域经济发展的基本方法基于ACM但它并不适合分离重叠的细胞。在这种情况下，可以使用分水岭算法来找出重叠单元之间的边缘。ACM有其自身的重要性，特别是当零星的形状，例如，恶性细胞内的图像。在这种技术中，他们从一些预定义的轮廓开始，以合适的函数为特征。这些轮廓被定义在轮廓内部和外部的两个区域中。这些轮廓是从预定义的水平集函数中生长出来的。可以改变该水平集函数的规格以获得所需的优化。Chan和Vese [7]使用了一种适用于组织病理学的技术美国[20]使用矢量数据的未提及该地区保持不受空间限制的图像分割与活动轮廓模型不同，该技术不依赖于边界位置。在Chan-Vese模型中，拟合操作与伴随的四个参数一起使用给定轮廓内灰度/RGB的差异，3.2.1. 基于标记控制的分水岭算法的Veta等人。[34]提出了一种用于H E染色图像分割的程序。该过程包括着色去卷积，以在预处理阶段从图像中排除不需要的或边界区域。标记受控时需要标记给定轮廓外的灰度/RGB、轮廓的长度、轮廓内区域的面积图4示出了使用ACM的分段输出。初始化轮廓（使用等式（2））：φ（x，y）=sinπx. sinπy分水岭算法这些标记是通过使用快速径向变换获得的细胞/核位置。在预处理图像中，⎝10⎠⎝10⎠（二）具有尺度值N的形态学操作完成后，必须执行分水岭分割。这种分割使用两种标记，其聚焦于两种特定种类的细胞核。一个标记使用快速径向对称变换标记，另一个标记使用区域最小值标记。半径R可以通过处理快速径向对称变换S来获得。半径的这种布置反映了在预处理图像中很好地再现的原子核的测量。核标记物是从S的最小值提取的，其中x和y是x坐标和y坐标。ACM分割算法的步骤[7]：1. Initialization ofϕ2. 重复执行步骤1。3. 计算了本试验条件下的c1和c2。4. 使用新的值更新代理M.A. Aswathy，M.Jagannath信息学在医学解锁8（2017）7477图三. 标记施加和分水岭分割用于细胞核分割。a）原始图像，b）苏木精通道，c）预处理图像（用一系列形态学操作处理的苏木精通道），d）快速径向对称变换（FRST），e）FRST前景和背景标记，f）用FRST标记的分水岭分割，g）区域最小值前景和背景标记，h）用区域最小值标记的分水岭分割（改编自Veta et al.[34]）。5. 计算n和n-1之间的差异3.2.3. 使用矢量数据进行区域生长策略通常用于图像分割。这些方法假设所有的像素是更接近彼此具有相同的属性。路径中的两个端点具有在相同区域中具有位置或属于相同对象的高可能性。区域生长技术由于其计算效率高而经常用于直观的分割方法。尽管如此，今天的图像涉及矢量信息，例如，颜色和质地成分是天然的。将多模块信息与这种分割技术结合起来可能会扩大执行范围，因为可以获得更多的数据，这反过来又有助于该地区制定标准。在含有矢量信息的图像中，利用矢量最小障碍距离可以求出像素间的距离。例如，表示各种颜色强度或不同特征的值。这种方法不需要训练[20]。3.3. 特征提取和分类图像的视觉信息可以通过特征提取来获得是的。从分割的细胞核获得的特征是用于分类的输入。使用最广泛的分类器是人工神经网络（ANN）。这些网络将在训练阶段学习癌细胞的特征，并在测试阶段将癌细胞核分类为不同的类别。Irshad等人。[15]使用属于四个类别的特征训练分类器：细胞学，强度，形态学和纹理特征。核仁的大小和形状可从细胞学信息中获得。形态学特征有助于了解病变的形态和边缘（光滑或不规则）。纹理特征与组织内细胞核的图案分布有关[26]。Jain等人[17]最近使用每个细胞的八个形态特征并用于分类。二维数组格式用于存储这些特征。在该阵列中，单元格使用列表示，特征使用行表示。提取的特征是x和y方向上的面积、周长、平均值、中位数和标准差。随后，使用通用分类器神经网络（GCNN）将细胞分类为癌细胞和非癌细胞。Niwas等人。[28]提出了用于提取描述癌细胞染色质结构的特征集的复小波。这些特征将训练基于k-最近邻算法的分类器。“善”或“恶”，是指善或恶。图第四章（a）活动轮廓模型的输入图像。（b）使用活动轮廓模型的 分 割 输出 （改编自Jain et al. [17]）。M.A. Aswathy，M.Jagannath信息学在医学解锁8（2017）7478表2特征提取采用直方图特征、共生矩阵特征和基于灰度的特征。方法特点直方图特征平滑度，平均值，偏度均匀性，熵共生矩阵特征对比度、能量、方差平方和基于强度的特征中值、众数、方差、标准差ρ=（α×ω）−（μ×β）（α+μ）（α+β）（ω+β）（ω+μ）（4）4.3. 特异性（τ）特异性也被定义为ω的比率。它是正确的预测类的百分比的度量（等式10）。（五））。获得非正常（异常）组织。成功分类率达93.33%。Nie等人。[27]提出了基于直方图，强度和灰度共生矩阵（GLCM）的不同技术用于特征提取。直方图是各种强度级别所包含的像素数的度量。对于8位灰度图像，存在256个强度值。直方图绘制的图像，然后四个一阶统计量的特征。采用灰度共生矩阵方法提取纹理特征。利用这种方法，二阶统计量的特征。GLCM是一个2-D数组，它解释了 一个像素相对于相邻的像素。亮度是图像的基本特征之一，只依赖于空间域。分类基于具有S形函数的人工神经网络。所有这些特征都用于训练分类器。表2示出了使用上述方法提取的特征。4. 分级机性能评估参数有不同的参数来衡量各种分类方法的性能。其中包括分类准确度（λ）、马修相关系数（ρ）、特异性（τ）和灵敏度（λ）。所有参数都可以从混淆矩阵中计算出来，描述了所提出的技术的真实和预测结果[14，22]，如表3所示。4.1. 分类准确度（分）准确性决定了分类器在预测类别时的准确程度。简单地说，它是一个衡量分类器有效性的指标（等式2）。（三））。φ=（α+ ω）（α+μ+）ω+β）（3）其中αµ ω β4.2. 马太相关系数（ρ）Matthew相关系数是由著名生物化学家Matthews（1975）提出的。它是两类（二进制）分类质量的度量.它可以直接从混淆矩阵计算使用公式中给出的方程。（四）：表3列联表（混淆矩阵）。实际价值预测结果是的没有是的αΒ没有µΩτ=α（α+μ）（5）4.4. 灵敏度（λ）灵敏度也被定义为α率。它是预测的正确类别的百分比的量度（等式10）。（六））。λ=α（α+β）（6）5. 讨论近年来，研究者们提出了许多用于组织病理学图像的数字图像分析技术。但一个问题是，这些乳腺癌分析是在一个小的数据集上进行的，因为没有包含大量图像的公共数据集。为了缓解这一问题，Spanhol等人[30]对82名患者的约7900张图像进行了研究。他们使用纹理描述符训练分类器，准确率达到85%。但大多数科学家对现有的特征提取方法并不信服[21]。卷积神经网络（CNN）架构被广泛接受的纹理图像分析。它们可用于高分辨率和低分辨率纹理图像。与其他传统架构相比，CNN具有高性能[36]。其他得到广泛接受的深度学习技术是模糊c均值聚类和DFDL（面向判别式词典学习）方法。模糊c均值算法是一种用于包括分割的模式识别的强大方法[16]。与放射学图像处理和分析相比，组织学图像处理和分析具有更多的困难问题。与其他图像相比，历史学图像具有异常混乱的结构[29]。对组织病理学图像研究的各个部分的研究提示了非常令人鼓舞的结果。在任何情况下，应用于组织学图像的各种技术的比较都很麻烦，因为每种方法都使用不同的图像数据集并给出不同的测量结果[6]。不仅如此，即使是各种放大级别的图像也可以根据研究目的进行使用。同样地，对于各种图像，细胞核结构和细胞信息是不同的;随后，与一个图像相关联的技术可能不会对另一个图像进行拍摄。对不同的算法进行了比较研究，总结见表1。6. 结论本文讨论了计算机辅助诊断（CAD）系统的必要选择，灵感，早期发展的结果和未来的可能性。活检样本的组织学检查在从癌症检测到治疗计划的各个方面都至关重要。本文综述了用于组织病理学图像分析的不同技术，重点是乳腺癌检测和分类。本次审查旨在补充在检查和分析活检样本时，M.A. Aswathy，M.Jagannath信息学在医学解锁8（2017）7479计算机辅助技术。本研究旨在指出乳腺癌检测和分类的最新进展，并对不同技术的有效性、真实性和准确性进行展望。数字乳腺X射线摄影曾经被广泛用于癌症的早期检测。由于其对人体的不良影响，建议进行活检和磁共振成像（MRI）。其中最准确的成像方法是活检。7. 未来可能性乳腺癌检测的数字图像分析领域非常广阔。根据各种各样的图像模式和疾病特征，该领域的研究仍处于解锁状态，并且根据具体应用存在独特的挑战。多模态融合是一个这样的任务，可以从研究的角度考虑[10]。从连续数据或从不同的图像模式（如计算机断层扫描，磁共振成像（MRI），超声）拍摄的图像可以组合起来，为癌症诊断，发展和治疗提供有力的帮助[3]。随着多模态数据使用的增加，需要一种可以设想数据的工具变得重要。光谱成像是组织病理学中的一个重要挑战。光谱成像可以实现不同波长的图像，而不是普通的RGB（3通道）输入图像[20]。这可能会提供额外的重要信息，以帮助癌症检测。数字化乳腺癌系统在临床组织病理学图像中的应用将成为医学史上的一个里程碑。数字成像领域的最新进展以及新的强大分析工具将改善数字病理学的命运。最近，欧洲的患者使用飞利浦的数字乳腺癌检测系统。Philip的数字病理学以及一套算法，Visopharm算法，帮助病理学家进行更客观的诊断。因此，采用先进分析算法的高分辨率和高质量图像将提高乳腺癌检测的性能[24]。现有的人工生物标志物评估非常容易受到病理学家之间主观差异的影响。许多研究人员报告说，数字图像分析以及病理学家的观察将导致更准确的癌症检测。引用[1] Ali I，Wani WA，Saleem K.印度的癌症情景与未来前景。JCancer Ther 2011;8（1）：56-70.[2] 美国癌症协会。检测活检和细胞学标本的癌症。(Last 2015年7月30日修订）。[3] Anshad PYM，Kumar SS.计算机辅助肿瘤诊断的最新方法综述。在：控制，仪器，通信和计算技术国际会议（ICCICCT），Thuckalay，印度; 2014年。[4] [10]李文，李文. 使用O'Callaghan邻域对乳腺组织病理学中小管检测的领域知识进行扩展。 Proc SPIE 2011;7963：796310-25。[5] Belsare AD，Mushrif MM.使用图像处理技术的历史图像分析：概述。Signal ImageProc Int J2012;3（4）：23-36.[6] Bowman TC，El-Shenawce M，Campbell LK.切下的乳腺肿瘤组织的太赫兹成像。IEEE Trans. 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