结直肠癌共有生物标志物及途径的生物信息学分析揭示286个重叠的差异表达基因

生物信息学分析

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医学信息学解锁20（2020）100376

结直肠癌共有的新生物标志物和途径的确定

通过全面的生物信息学分析，

Foyzur Rahman

，

，Mahmud王子

，Rezaul Karim

，Tofazzal Hossain

，

Farhadul Islam c

，

Khwaja Yunus Ali

大学生物医学学院生物化学和生物技术系，

Sirajganj

，

6751

，孟加拉国

Khwaja Yunus Ali

大学科学工程学院计算机科学与工程系，

Sirajganj

，

6751

，孟加拉国

Rajshahi

大学理学院生物化学和分子生物学系，

Rajshahi

，

6205

，孟加拉国

澳大利亚昆士兰州黄金海岸格里菲斯大学黄金海岸校区糖组学研究所，邮编

4222

A R T I C L E I N FO

关键词：

生物信

息学结直肠癌

差异表达基因子宫内膜癌

基因本体

A B S T R A C T

背景：子宫

内膜癌（Endometrial cancer，EC）是女性常见的生殖道恶性肿瘤，结直肠癌（colorectal cancer，

CRC）是其危险因素之一。然而，这两种疾病共有的共同基因和分子通路尚未确定。

目的：

在本研究中，我们的目的是揭示候选生物标志物和CRC和EC之间的分子相互作用，以了解共同的疾病机

制。

材料和方法：

我们进行了差异分析CRC和EC微阵列数据采用limma揭示差异表达基因（DEG）。然后，我们使用

这些疾病之间的相互DEG，通过富集分析获得重要的生物过程和途径。此外，为了揭示候选生物标志物和调控

转录物，我们使用生物信息学工具分析了不同的网络

结果：

我们在CRC和EC转录组数据集之间确定了286个重叠的DEG。对这些异常表达基因的富集分析显示，它们

在癌症信号传导途径中显著富集。基于PPI网络的拓扑分析，我们发现了 11个中心蛋白，包括JUN，MYC ，

FOS，EGR1，LEF1，CDC42，CTGF，ADAM 10，CYR61，FOXA 1和UBE 2I。我们还鉴定了7种重要的转录因子

（TF），即FOXC 1、GATA 2、YY 1、E2 F1、CREB 1、HINFP和FOXL 1，以及5种调节DEG表达的miRNA，包括

hsa-miR-124- 3 p、hsa-miR-106 b-5 p、hsa-miR-501- 3 p、hsa-miR-29 b-3 p和hsa-miR-145- 5 p。

结论：

我们已经确定了新的生物标志物和分子途径，共同的CRC和EC，这将有助于了解潜在的共同分子机制，

并开发潜在的治疗方法。

介绍

子宫内膜癌（EC）发生在子宫内膜，是女性最致命的妇科癌症之

一，特别是那些处于绝经后阶段的女性。近年来，食管癌的发病率和死

亡率在世界范围内呈惊人的上升趋势。根据美国癌症协会（ACS）2019

年发布的最新统计数据，美国估计有61，880例新病例和约12，160例

死于EC，此外全球每年还有76，000例死亡。这些结果使该疾病在发达

国家（排名第四）和发展中国家（排名第二）的致命癌症中脱颖而出[1

肥胖、糖尿病、

雌激素水平，增生等，在女性中起关键作用[9此外，Brooks等报道结直

肠癌（CRC）在EC发病中起着至关重要的作用;因此，它可能被视为EC的

关键风险因素之一[12]。

结直肠癌影响人体的结肠和直肠，是世界研究表明，患有CRC的

女性可能在其一生中发生EC，这表明CRC是EC的主要危险因素之一

[12，15，16]。然而，据我们所知，潜在的分子机制，CRC如何影响

女性EC的发生和发展，尚未研究。因此，迫切需要鉴定CRC之间相互

的新生物标志物和共享途径。

* 通讯作者。

电子邮件地址：

gmail.com，foyzur_bcbt@kyau.edu.bd（法文）。Rahman）。

https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100376

接收日期：2020年3月17日;接收日期：2020年6月8日;接受日期：2020年

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2020

年

2352-9148/©

2020

的自行发表通过 Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的 CC

BY-NC-ND

许可证

（

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

）中找到。

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医学信息学

期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imu

F. Rahman

等人

医学信息学解锁

（

2020

）

100376

Fig. 1.

本研究的工作流程。从NCBI-GEO数据库检索子宫内膜癌和结直肠癌的高通量转录组数据集（分别为GSE 17025和GSE 9348）。使用R软件的Limma包通过差

异基因表达分析从两个数据集中鉴定DEG。然后，CRC和EC之间的重叠DEG被揭示，此后，这些DEG进行富集分析，蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，和

调节分子鉴定。PPI网络的拓扑分析揭示了枢纽蛋白，TF-DEG和miRNA-DEG网络分析分别揭示了显著的转录因子和miRNA

表1

数据集配置文件。

这些候选基因可用作治疗癌症和其他复杂疾病的治疗靶点[21]。因此，

在我们目前的研究中，我们采用微阵列技术和生物信息学工具，

GEO

加入

PMID

平台正常

样品

肿瘤

样品

参考

鉴定新的生物标志物，即，基因、转录因子、微小RNA等，以及CRC和

EC之间的相互作用途径，以阐明潜在的共享模式，

GSE1702521619611 GPL570-[HG-

U133_Plus_2]

Affymetri

Human Genome

U133 Plus 2.0

阵列

GSE

934820143136 GPL 570-[HG-

U133_Plus_2]

AffymetriX

Human Genome

U133 Plus 2.0

阵列

12 91 [22]

12 70 [23]

疾病之间的学术机制，并开发治疗系统。

材料和方法

2.1.

研究设计

整个研究是通过实施定量系统方法来设计的，以实现我们目前的研

究目标（图1）。我们通过不同的生物信息学工具使用综合的生物信息

学方法来识别CRC和

和EC的分子生物学特性，以了解CRC和EC发病的共同分子机制，为

进一步的病理生理学研究奠定基础。

对于癌症综合分析，如今，生物信息学通常用于生物医学研究，以

使用高通量微阵列和RNA-seq数据鉴定候选预后和诊断生物标志物的途

径和基因[17重要的是，有人指出，

EC.

2.2.

数据集获取

为了正确研究CRC和EC共有的途径和特征分子，我们搜索了符合以下

标准的数据集：（i）从人类（

智人

）组织收集的所有样本

图二.

在Cytoscape中构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的通用工作流程。将网络文件导入Cytoscape后，可以通过NetworkAnalyzer构建PPI网络。

F. Rahman

等人

医学信息学解锁

（

2020

）

100376

�

图三.

两个数据集的差异表达基因。A. DEG

的维恩图。分别对来自EC和CRC数据集的上

调和下调GSE 17025数据集包含3008个DEG

（1258个上调和 1750个下调）， GSE 9348

数据集包含 4062 个 DEG （ 2139 个上调和

1923个下调）。

总DEG的火山图（来自两

个数据集）。棕色的点代表上调基因，蓝色

的点代表下调基因。(For对本图中颜色图例

的解释，读者可参考本文的网络版。）

表2

CRC和EC之间的共同DEG

(ii)它们具有相同的平台，（iii）它们具有至少20个样本，分为肿瘤

和正常样本，以及（iv）关于这些数据集的研究以英语公开可用。两

个数据集（表1），

压

基因

数

基因符号

EC的GSE 17025 [22]和CRC的GSE 9348 [23]符合所有标准，从基因表

达综合库（GEO）中检索[24]，

常见

上调

149 CAPN13 HK2 IGK HAPLN1 EPHA4 FOXA 1 CTLA 4

OAS 1 MALL MICAL2 CXCL13 PAX6 MARCKS CHST 6

EZR FYB GDE 1 DNAJB 4 CYAT 1 MAL SPINK5 CA2

ETS1 SSFA2 TMEM37 MICALL2 CCDC168 ADAMDEC

1 SLAMF7 TFCP 2L1 SGPP2 DST HIST1H2BC

MS4A4A CPT1A BCL2L11 GSTA 1 PTPRF TMPRSS2

KCNJ2 GJB 2 HIST 1H3F VDR NEDD4 L CAMMMT

MARVELD 3 CTSS CLDN7 CYBB HIST1H4H PTPN 22

APLP2 STAM2 ME2 PRKCB TCP11L1 SCYL2 NHSL1

PLOD2 PAPSS2 PCCB CD24 CD164 RNASE1 AP1AR

RHBDL2 MESP1 MESP2 CCNYL1 GK TJP3 SLC27A2

MPDU 1 FLII RIOK3 FOXN4 MGAT4A LACTB AK9

CALML4 LGALS 8 CKMT 1A TLCD2 RNF187 OASL

RAB 27A RAP1A SLC41A2 HIST1H3G QSOX 1 PSEN1

IL18 NEURL1B RIMS 3 EGLN 1 GOT1 CFIGLAR LC1

PRR5L CCNG2 UNC5B TC2N CORO2A CLN8 CD28

SLC17A5 BPNT1 RBM47 PPP2R3A SYNPO CCDC88C

CDCP1 PDE8A SNX13 SLC36A1 SLC22A23 SIPA1L2

CALM3 STS IVNS1ABP FAM126B ATP6V0D1 PPID

GMFB SOCS6 HMOX1 CKAP2 KLF3 GSR FCRL 3

CCNJL ABHD17C FOSL2 AK2 FAM162A CDC42 GNAQ

ATL 3 ATP6V1D SCP 2 GAREM 1 CTNND 1 SLC2A5

UPP1 WDR 1 FLNB GHITM

公开可用的功能基因组学数据储存库，其支持符合MIAME的数据提

交，NCBI（https://www.ncbi.nlm. nih.gov/geo/）。

2.3.

数据集的综合分析

CRC数据集包含年龄和种族匹配的患者（n 70）和健康对照（n 12）

的全基因组表达谱使用AffymetriX U133 Plus 2阵列。所有患者均为早

期结直肠癌。EC数据集包含使用AffymetriX平台的I期EC患者（n 91）和

对照（n 12）样品的基因表达谱。在获得数据集后，我们进行了Z分数归

一化方法，这是一种广泛使用的技术，用于解决使用不同实验设置进行

微阵列数据比较的问题，以转换疾病和对照状态的每个基因表达数据。

为了标准化基因表达矩阵，我们使用平均值和标准差。

假设m是每个基因的值，n是样本。因此

基因表达值可以用Xmn表示，并且可以是反式的。

普通羽

绒服

137

ADAM10 BSG

RPS21 AKT2 TGIF1 SMYD5 IRAK1BP1 ACD NAP1L1

UBE2I RFXAP RBPMS LYRM4 FAM92A1 EXOSC 8

通过计算形成X'mn：

Xmn-A

调节

SPIN3 LOC730268 MAGED 2 LAMP2 ZAK ZNF 599

JUN ARGLU 1 WDR91 LPCAT 2 LRRC14 SNX21 CPLX

1 LSM 5 PDCD 5 CREBZF CEP290 SPICE 1 TTC 17

PCGF 3

TPR MXRA7 UCKL1 ZMYM5 NR4A2 ZCCHC7

CAMSAP2 OLA1 AGFG 1 SLC2A8 IRS2 NSUN5P2

C12orf29 EIF3H NENF CLEC11A SNORD77 BICD 1

KIZ CDCA 7 KIAA1217 PAGR 1 CEP83 COL5A1 MYC

YTHDC1 GPALPP 1 C12orf66 AMOTL 2 HABP4

CACNA 1D EGR 2 OBSCN ZNF783 EPDR 1 WISP1

CTSK FSTL 3 COL27A1 GFBP 7 LINC00663 CDK 6

EDNRA PABPC1L TSEN54 TMEM 120B GNB5

DCUN1D5 EGR1 ZEB1 CCDC57 SHROOM4 JUNB

SFXN3 BOK OGFOD1 LOC101927668 WNT2 PRRX 1

LEF1 LOC101 927811 TMEM170B LOC 100272217

ACKR3 FBN1 IRS1 RUSC2 PES 1 CAMTA 1 NUB1

ITGBL 1 ETS2 CYR61 GRK3 NR4B1@1 C9orf72 NAT6

TIMP3 ZNF703 KAT2A IL20RA EGR3 SCML1 NEBL

FOXA2 STMN3 LSAMP WT1 SLC22A3 CDH11 SIK1

LIMS4 SCARNA 2 DACH 1 AZGP 1 ETV5 CTGF KCNH8

MSX2 DUSP2 TRO SFRP 4 FOS FOSB

这里，

和

分别表示平均值和标准差该方程用于比较样品的基因表

达值在标准化之后，通过设定以下截止值来过滤基因：

校正p值<0.01，|log

FC| 1、统计学意义上的意义--

倾斜DEG。我们还用Limma软件包对获得的DEG进行了

[25]在R/Bioconductor软件（http://www.bioconductor.org）中进行

确认。

2.4.

DEG

的富集分析

我们使用用于注释、可视化和集成发现的数据库（DAVID v6.8，

www.example.com）对CRC和EC之间的相互DEG进行功能和途径富集

分析http://david.abcc。 ncifcrf.gov/）[26]。通过执行这些基因的过

度表达分析，功能概述DEG及其相关途径进行了阐述。我们在DAVID

中进行了基因本体（GO）分析，

一

F. Rahman

等人

医学信息学解锁

（

2020

）

100376

表3

CRC和EC中DEG丰富的重要GO术语（前十名）

类别

GO ID

描述

匹配蛋白质

值

生物过程

：

0042127

调节细胞

IRS1

、

PDCD5

、

LEF1

、

CDCA7

、

ETS1

、

AKT2

、

MYC

、

IGFBP7

、

WNT2

、

BOK

、

CD164

、

JUN

2.46E-05

增殖

：

0010628

正调控

：

0060070

典

型

Wnt

信号通路

：

0032000

正调控

脂肪酸

β-

氧化

：

0002576

血小板

脱颗粒

：

0045893

正调控

转录的

DNA

模

板

NR4A2

，

SFRP 4

，

MYC

，

LEF 1

，

PSEN1

，

WNT 2

，

SCYL2 1.81E-05

IRS1

、

AKT2

、

IRS2 8.27E-05

WDR 1

、

APLP2

、

LAMP 2

、

HABP4

、

OLA 1

、

TIMP 3

、

MAGED 2

、

QSOX 1

、

SGPP2 9.71E-05

FOXA 1

，

MESP 1

，

LEF 1

，

PSEN 1

，

ETS1

，

ETS2

，

CYR61

，

FSTL 3

，

PAGR 1

，

MYC

，

CAMTA 1

，

JUNB

，

WNT

，

CEP 2907.45E-05 RIMS 3

，

WDR 1

，

APLP2

，

LAMP 2

，

HABP4

，

OLA 1

，

TIMP3

，

MAGED 2

，

QSOX 1

，

SGPP26.78E-05

：

0045055

调节胞吐

MESP 1; LEF 1; NEDD 4L; TFCP 2L 1; PSEN 1; ETS 1; ETS 2; CYR 61; FSTL 3; PAGR 1; MYC; ZMYM 5; TPR 5.49E-05

：

0006357

调控

RNA

聚合酶

启动

子转录

：

0010604

正调节

大分子代谢过程

：

0071542

多巴胺能

神经元

分化

细胞组分

：

0005788

内质

网腔

EGR1; VDR; PDCD5; LEF1; RAB 27A; PAX6; PTPN22; ETS1; SFRP 4; MYC; CD28; EZR; SCYL2 1.50E-05

FOXA 1; NR4A2; WNT 2; FOXA 2 1.83 E-04

PAX6; FOXN4; FOS; ETV5; FOSL2; NR4A2; NR4A1; KAT2A; WT1; RFXAP; FOXA2; RNF187 1.66E-04

COL27A1; APLP2; ADAM 10; SGPP2; CYR61; FSTL 3; STS; COL5A1; MGAT4A 1.47E-04

：

0042581

特异性颗粒

RAP 1A; CYBB; ADAM 10; RAB 27 A; QSOX 1; SLC 2A 5; SLC 27 A2; 5.06E-04

：

0042641

肌动球蛋白

WDR 1; NEBL; MICALL 2; SYNPO; SHROOM 45.98 E-04 GO

：

0031410

胞质囊泡

CDC 42; CD 164; RUSC 2; DST; MALL; MARVELD 3;

ADAM 10; AMOTL 2;BICD 1; 0.00110

：

0035579

特定颗粒

膜

：

0097517

收缩肌动蛋白

丝束

RAP1A; ADAM10; CYBB; SLC2A5; SLC27A2;ATP6V1D 0.00195

NEBL; MICALL2; SYNPO;SHROOM4 0.00249

：

0001725

应力纤维

NEBL; MICALL 2; SYNPO;SHROOM 4 0.00249

：

0005815

微管

组织中心

：

0010494

细胞质应激

颗粒

FLII; OLA 1; SPICE 1; CKAP 2; PSEN 1; BICD 1; CAMSAP 2;CDC 42 0.00273

RBPMS; OGFOD1; HABP4;C9ORF72 0.00273

：

0005813

中心体

OLA 1; SPICE 1; CKAP 2; PSEN 1; BICD 1; CAMSAP 2; CDC 42;KAT 2A; 0.00275

分子功能

：

0000982

转录因子

活性

：

0000978 RNA

聚合酶

核心启动子前区

序列特异性

DNA

结合

：

0000987

核心启动子

近端

序列特异性

DNA

结合

：

0000977 RNA

聚合酶

调控区

序列特异

性

DNA

结合

MESP2; FOXA 1; TGIF 1; MESP 1; EGR 2; JUN; FOS; ETS1; ETS2; FOSL 2; NR4A2; NR4A16.41E-07 MESP2; TGIF 1;

MESP 1; EGR 2; JUN; LEF 1; FOS; ETS1; ETS2; FOSL 2;1.27E-06

MESP2; TGIF1; MESP1; EGR2; JUN; LEF1; FOS; ETS1; ETS2; FOSL 2; 2.75E-06

MESP2; TGIF1; EGR1; MESP1; JUN; EGR2; VDR; LEF1; PAX6; FOS; 1.14E-05

：

0005178

整联蛋白结合

DST; COL 5A 1; ADAM 10; LGALS 8; CYR 61; WISP 1; CTGF; FBN 16.09 E-05 GO

：

0003677 DNA

结合

FOXA 1; CREBZF; LEF 1;

TFCP 2L 1; ETS 1; ETS 2; OASL; CAMTA 1; JUNB; EGR 1; JUN;2.13 E-04

：

0001077 RNA

聚合酶

核心启动子前

区

序列特异

性结

合

：

0001228

转录

激活因子活性

：

0044212

转录

调节区

DNA

结合

：

0035258

类固醇激素

受体结合

FOXA 1; NR4A2; MESP 2; NR4A1; MESP 1; EGR 2; WT1; MYC; CAMTA 1; ETS1 2.20E-04

MESP 2; FOXA 1; MESP 1; EGR 2; LEF 1; ETS 1; ETV 5; FOSL 2; WT1; MYC; CAMTA 1 2.41 E-04

FOXA 1; UN; EGR 2; MSX 2; VDR; LEF 1; FOS; ETV 5; ZEB 1; WT1; MYC; FOXA 2 3.42 E-04

PAGR 1; NR4A2; NR4A1; PRKCB; LEF 1; PPID 7.67E-04

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