结直肠癌共有生物标志物及途径的生物信息学分析揭示286个重叠的差异表达基因

医学信息学解锁20（2020）100376结直肠癌共有的新生物标志物和途径的确定通过全面的生物信息学分析，Foyzur Rahmana，*，Mahmud王子b，Rezaul Karim a，Tofazzal Hossainc，Farhadul Islam c， daKhwaja Yunus Ali大学生物医学学院生物化学和生物技术系，Sirajganj，6751，孟加拉国bKhwaja Yunus Ali大学科学工程学院计算机科学与工程系，Sirajganj，6751，孟加拉国cRajshahi大学理学院生物化学和分子生物学系，Rajshahi，6205，孟加拉国d澳大利亚昆士兰州黄金海岸格里菲斯大学黄金海岸校区糖组学研究所，邮编4222A R T I C L EI N FO关键词：生物信息学结直肠癌差异表达基因子宫内膜癌基因本体A B S T R A C T背景：子宫内膜癌（Endometrial cancer，EC）是女性常见的生殖道恶性肿瘤，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是其危险因素之一。然而，这两种疾病共有的共同基因和分子通路尚未确定。目的：在本研究中，我们的目的是揭示候选生物标志物和CRC和EC之间的分子相互作用，以了解共同的疾病机制。材料和方法：我们进行了差异分析CRC和EC微阵列数据采用limma揭示差异表达基因（DEG）。然后，我们使用这些疾病之间的相互DEG，通过富集分析获得重要的生物过程和途径。此外，为了揭示候选生物标志物和调控转录物，我们使用生物信息学工具分析了不同的网络结果：我们在CRC和EC转录组数据集之间确定了286个重叠的DEG。对这些异常表达基因的富集分析显示，它们在癌症信号传导途径中显著富集。基于PPI网络的拓扑分析，我们发现了11个中心蛋白，包括JUN，MYC，FOS，EGR1，LEF1，CDC42，CTGF，ADAM 10，CYR61，FOXA 1和UBE 2I。我们还鉴定了7种重要的转录因子（TF），即FOXC 1、GATA 2、YY 1、E2 F1、CREB 1、HINFP和FOXL 1，以及5种调节DEG表达的miRNA，包括hsa-miR-124- 3 p、hsa-miR-106 b-5 p、hsa-miR-501- 3 p、hsa-miR-29 b-3 p和hsa-miR-145- 5 p。结论：我们已经确定了新的生物标志物和分子途径，共同的CRC和EC，这将有助于了解潜在的共同分子机制，并开发潜在的治疗方法。1. 介绍子宫内膜癌（EC）发生在子宫内膜，是女性最致命的妇科癌症之一，特别是那些处于绝经后阶段的女性。近年来，食管癌的发病率和死亡率在世界范围内呈惊人的上升趋势。根据美国癌症协会（ACS）2019年发布的最新统计数据，美国估计有61，880例新病例和约12，160例死于EC，此外全球每年还有76，000例死亡。这些结果使该疾病在发达国家（排名第四）和发展中国家（排名第二）的致命癌症中脱颖而出[1肥胖、糖尿病、雌激素水平，增生等，在女性中起关键作用[9此外，Brooks等报道结直肠癌（CRC）在EC发病中起着至关重要的作用;因此，它可能被视为EC的关键风险因素之一[12]。结直肠癌影响人体的结肠和直肠，是世界研究表明，患有CRC的女性可能在其一生中发生EC，这表明CRC是EC的主要危险因素之一[12，15，16]。然而，据我们所知，潜在的分子机制，CRC如何影响女性EC的发生和发展，尚未研究。因此，迫切需要鉴定CRC之间相互的新生物标志物和共享途径。* 通讯作者。电子邮件地址：gmail.com，foyzur_bcbt@kyau.edu.bd（法文）。Rahman）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100376接收日期：2020年3月17日;接收日期：2020年6月8日;接受日期：2020年在线预订2020年2352-9148/©2020的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuF. Rahman等人医学信息学解锁20（2020）1003762Fig. 1. 本研究的工作流程。从NCBI-GEO数据库检索子宫内膜癌和结直肠癌的高通量转录组数据集（分别为GSE 17025和GSE 9348）。使用R软件的Limma包通过差异基因表达分析从两个数据集中鉴定DEG。然后，CRC和EC之间的重叠DEG被揭示，此后，这些DEG进行富集分析，蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，和调节分子鉴定。PPI网络的拓扑分析揭示了枢纽蛋白，TF-DEG和miRNA-DEG网络分析分别揭示了显著的转录因子和miRNA表1数据集配置文件。这些候选基因可用作治疗癌症和其他复杂疾病的治疗靶点[21]。因此，在我们目前的研究中，我们采用微阵列技术和生物信息学工具，GEO加入PMID平台正常样品肿瘤样品参考鉴定新的生物标志物，即，基因、转录因子、微小RNA等，以及CRC和EC之间的相互作用途径，以阐明潜在的共享模式，GSE1702521619611GPL570-[HG-U133_Plus_2]AffymetriXHuman GenomeU133 Plus 2.0阵列GSE934820143136GPL 570-[HG-U133_Plus_2]AffymetriXHuman GenomeU133 Plus 2.0阵列12 91 [22]12 70 [23]疾病之间的学术机制，并开发治疗系统。2. 材料和方法2.1. 研究设计整个研究是通过实施定量系统方法来设计的，以实现我们目前的研究目标（图1）。我们通过不同的生物信息学工具使用综合的生物信息学方法来识别CRC和和EC的分子生物学特性，以了解CRC和EC发病的共同分子机制，为进一步的病理生理学研究奠定基础。对于癌症综合分析，如今，生物信息学通常用于生物医学研究，以使用高通量微阵列和RNA-seq数据鉴定候选预后和诊断生物标志物的途径和基因[17重要的是，有人指出，EC.2.2. 数据集获取为了正确研究CRC和EC共有的途径和特征分子，我们搜索了符合以下标准的数据集：（i）从人类（智人）组织收集的所有样本图二. 在Cytoscape中构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的通用工作流程。将网络文件导入Cytoscape后，可以通过NetworkAnalyzer构建PPI网络。F. Rahman等人医学信息学解锁20（2020）1003763¼¼¼¼�图三. 两个数据集的差异表达基因。A. DEG的维恩图。分别对来自EC和CRC数据集的上调和下调GSE 17025数据集包含3008个DEG（1258个上调和1750个下调），GSE 9348数 据 集 包 含 4062 个 DEG （ 2139 个 上 调 和1923个下调）。B. 总DEG的火山图（来自两个数据集）。棕色的点代表上调基因，蓝色的点代表下调基因。(For对本图中颜色图例的解释，读者可参考本文的网络版。）表2CRC和EC之间的共同DEG(ii)它们具有相同的平台，（iii）它们具有至少20个样本，分为肿瘤和正常样本，以及（iv）关于这些数据集的研究以英语公开可用。两个数据集（表1），EX压基因数基因符号EC的GSE 17025 [22]和CRC的GSE 9348 [23]符合所有标准，从基因表达综合库（GEO）中检索[24]，常见上调149CAPN13 HK2 IGK HAPLN1 EPHA4 FOXA 1 CTLA 4OAS 1 MALL MICAL2 CXCL13 PAX6 MARCKS CHST 6EZR FYB GDE 1 DNAJB 4 CYAT 1 MAL SPINK5 CA2ETS1 SSFA2 TMEM37 MICALL2 CCDC168 ADAMDEC1 SLAMF7 TFCP 2L1 SGPP2 DST HIST1H2BCMS4A4A CPT1A BCL2L11 GSTA 1 PTPRF TMPRSS2KCNJ2 GJB 2 HIST 1H3F VDR NEDD4 L CAMMMTMARVELD 3 CTSS CLDN7 CYBB HIST1H4H PTPN 22APLP2 STAM2 ME2 PRKCB TCP11L1 SCYL2 NHSL1PLOD2 PAPSS2 PCCB CD24 CD164 RNASE1 AP1ARRHBDL2 MESP1 MESP2 CCNYL1 GK TJP3 SLC27A2MPDU 1 FLII RIOK3 FOXN4 MGAT4A LACTB AK9CALML4 LGALS 8 CKMT 1A TLCD2 RNF187 OASLRAB 27A RAP1A SLC41A2 HIST1H3G QSOX 1 PSEN1IL18 NEURL1B RIMS 3 EGLN 1 GOT1 CFIGLAR LC1PRR5L CCNG2 UNC5B TC2N CORO2A CLN8 CD28SLC17A5 BPNT1 RBM47 PPP2R3A SYNPO CCDC88CCDCP1 PDE8A SNX13 SLC36A1 SLC22A23 SIPA1L2CALM3 STS IVNS1ABP FAM126B ATP6V0D1 PPIDGMFB SOCS6 HMOX1 CKAP2 KLF3 GSR FCRL 3CCNJL ABHD17C FOSL2 AK2 FAM162A CDC42 GNAQATL 3 ATP6V1D SCP 2 GAREM 1 CTNND 1 SLC2A5UPP1 WDR 1 FLNB GHITM公开可用的功能基因组学数据储存库，其支持符合MIAME的数据提交，NCBI（https://www.ncbi.nlm. nih.gov/geo/）。2.3. 数据集的综合分析CRC数据集包含年龄和种族匹配的患者（n 70）和健康对照（n 12）的全基因组表达谱 使用AffymetriX U133 Plus 2阵列。所有患者均为早期结直肠癌。EC数据集包含使用AffymetriX平台的I期EC患者（n 91）和对照（n 12）样品的基因表达谱。在获得数据集后，我们进行了Z分数归一化方法，这是一种广泛使用的技术，用于解决使用不同实验设置进行微阵列数据比较的问题，以转换疾病和对照状态的每个基因表达数据。为了标准化基因表达矩阵，我们使用平均值和标准差。假设m是每个基因的值，n是样本。 因此基因表达值可以用Xmn表示，并且可以是反式的。普通羽绒服-137ADAM10 BSGRPS21 AKT2 TGIF1 SMYD5 IRAK1BP1 ACD NAP1L1UBE2I RFXAP RBPMS LYRM4 FAM92A1 EXOSC 8通过计算形成X'mn：Xmn-A调节SPIN3 LOC730268 MAGED 2 LAMP2 ZAK ZNF 599JUN ARGLU 1 WDR91 LPCAT 2 LRRC14 SNX21 CPLX1 LSM 5 PDCD 5 CREBZF CEP290 SPICE 1 TTC 17PCGF 3XTPR MXRA7 UCKL1 ZMYM5 NR4A2 ZCCHC7CAMSAP2 OLA1 AGFG 1 SLC2A8 IRS2 NSUN5P2C12orf29 EIF3H NENF CLEC11A SNORD77 BICD 1KIZ CDCA 7 KIAA1217 PAGR 1 CEP83 COL5A1 MYCYTHDC1 GPALPP 1 C12orf66 AMOTL 2 HABP4CACNA 1D EGR 2 OBSCN ZNF783 EPDR 1 WISP1CTSK FSTL 3 COL27A1 GFBP 7 LINC00663 CDK 6EDNRA PABPC1L TSEN54 TMEM 120B GNB5DCUN1D5 EGR1 ZEB1 CCDC57 SHROOM4 JUNBSFXN3 BOK OGFOD1 LOC101927668 WNT2 PRRX 1LEF1 LOC101 927811 TMEM170B LOC 100272217ACKR3 FBN1 IRS1 RUSC2 PES 1 CAMTA 1 NUB1ITGBL 1 ETS2 CYR61 GRK3 NR4B1@1 C9orf72 NAT6TIMP3 ZNF703 KAT2A IL20RA EGR3 SCML1 NEBLFOXA2 STMN3 LSAMP WT1 SLC22A3 CDH11 SIK1LIMS4 SCARNA 2 DACH 1 AZGP 1 ETV5 CTGF KCNH8MSX2 DUSP2 TRO SFRP 4 FOS FOSB这里，A和σA分别表示平均值和标准差该方程用于比较样品的基因表达值在标准化之后，通过设定以下截止值来过滤基因：校正p值<0.01，|log 2 FC|1、统计学意义上的意义--倾斜DEG。我们还用Limma软件包对获得的DEG进行了[25]在R/Bioconductor软件（http://www.bioconductor.org）中进行确认。2.4. DEG的富集分析我们使用用于注释、可视化和集成发现的数据库（DAVID v6.8，www.example.com）对CRC和EC之间的相互DEG进行功能和途径富集分析http://david.abcc。 ncifcrf.gov/）[26]。通过执行这些基因的过度表达分析，功能概述DEG及其相关途径进行了阐述。我们在DAVID中进行了基因本体（GO）分析，一F. Rahman等人医学信息学解锁20（2020）1003764表3CRC和EC中DEG丰富的重要GO术语（前十名）类别GO ID描述匹配蛋白质p值生物过程GO：0042127调节细胞IRS1、PDCD5、LEF1、CDCA7、ETS1、AKT2、MYC、IGFBP7、WNT2、BOK、CD164、JUN2.46E-05增殖GO：0010628正调控GO：0060070典型Wnt信号通路GO：0032000正调控脂肪酸β-氧化GO：0002576血小板脱颗粒GO：0045893正调控转录的DNA模板NR4A2，SFRP 4，MYC，LEF 1，PSEN1，WNT 2，SCYL2 1.81E-05IRS1、AKT2、IRS2 8.27E-05WDR 1、APLP2、LAMP 2、HABP4、OLA 1、TIMP 3、MAGED 2、QSOX 1、SGPP2 9.71E-05FOXA 1，MESP 1，LEF 1，PSEN 1，ETS1，ETS2，CYR61，FSTL 3，PAGR 1，MYC，CAMTA 1，JUNB，WNT2，CEP 2907.45E-05 RIMS 3，WDR 1，APLP2，LAMP 2，HABP4，OLA 1，TIMP3，MAGED 2，QSOX 1，SGPP26.78E-05GO：0045055调节胞吐MESP 1; LEF 1; NEDD 4L; TFCP 2L 1; PSEN 1; ETS 1; ETS 2; CYR 61; FSTL 3; PAGR 1; MYC; ZMYM 5; TPR 5.49E-05GO：0006357调控RNA聚合酶II启动子转录GO：0010604正调节大分子代谢过程GO：0071542多巴胺能神经元分化细胞组分GO：0005788内质网腔EGR1; VDR; PDCD5; LEF1; RAB 27A; PAX6; PTPN22; ETS1; SFRP 4; MYC; CD28; EZR; SCYL2 1.50E-05FOXA 1; NR4A2; WNT 2; FOXA 2 1.83 E-04PAX6; FOXN4; FOS; ETV5; FOSL2; NR4A2; NR4A1; KAT2A; WT1; RFXAP; FOXA2; RNF187 1.66E-04COL27A1; APLP2; ADAM 10; SGPP2; CYR61; FSTL 3; STS; COL5A1; MGAT4A 1.47E-04GO：0042581特异性颗粒RAP 1A; CYBB; ADAM 10; RAB 27 A; QSOX 1; SLC 2A 5; SLC 27 A2; 5.06E-04GO：0042641肌动球蛋白WDR 1; NEBL; MICALL 2; SYNPO; SHROOM 45.98 E-04 GO：0031410胞质囊泡CDC 42; CD 164; RUSC 2; DST; MALL; MARVELD 3;ADAM 10; AMOTL 2;BICD 1; 0.00110GO：0035579特定颗粒膜GO：0097517收缩肌动蛋白丝束RAP1A; ADAM10; CYBB; SLC2A5; SLC27A2;ATP6V1D 0.00195NEBL; MICALL2; SYNPO;SHROOM4 0.00249GO：0001725应力纤维NEBL; MICALL 2; SYNPO;SHROOM 4 0.00249GO：0005815微管组织中心GO：0010494细胞质应激颗粒FLII; OLA 1; SPICE 1; CKAP 2; PSEN 1; BICD 1; CAMSAP 2;CDC 42 0.00273RBPMS; OGFOD1; HABP4;C9ORF72 0.00273GO：0005813中心体OLA 1; SPICE 1; CKAP 2; PSEN 1; BICD 1; CAMSAP 2; CDC 42;KAT 2A; 0.00275分子功能GO：0000982转录因子活性GO：0000978 RNA聚合酶II核心启动子前区序列特异性DNA结合GO：0000987核心启动子近端序列特异性DNA结合GO：0000977RNA聚合酶II调控区序列特异性DNA结合MESP2; FOXA 1; TGIF 1; MESP 1; EGR 2; JUN; FOS; ETS1; ETS2; FOSL 2; NR4A2; NR4A16.41E-07 MESP2; TGIF 1;MESP 1; EGR 2; JUN; LEF 1; FOS; ETS1; ETS2; FOSL 2;1.27E-06MESP2; TGIF1; MESP1; EGR2; JUN; LEF1; FOS; ETS1; ETS2; FOSL 2; 2.75E-06MESP2; TGIF1; EGR1; MESP1; JUN; EGR2; VDR; LEF1; PAX6; FOS; 1.14E-05GO：0005178整联蛋白结合DST; COL 5A 1; ADAM 10; LGALS 8; CYR 61; WISP 1; CTGF; FBN 16.09 E-05 GO：0003677 DNA结合FOXA 1; CREBZF; LEF 1;TFCP 2L 1; ETS 1; ETS 2; OASL; CAMTA 1; JUNB; EGR 1; JUN;2.13 E-04GO：0001077 RNA聚合酶II核心启动子前X区序列特异性结合GO：0001228转录激活因子活性GO：0044212转录调节区DNA结合GO：0035258类固醇激素受体结合FOXA 1; NR4A2; MESP 2; NR4A1; MESP 1; EGR 2; WT1; MYC; CAMTA 1; ETS1 2.20E-04MESP 2; FOXA 1; MESP 1; EGR 2; LEF 1; ETS 1; ETV 5; FOSL 2; WT1; MYC; CAMTA 1 2.41 E-04FOXA 1; UN; EGR 2; MSX 2; VDR; LEF 1; FOS; ETV 5; ZEB 1; WT1; MYC; FOXA 2 3.42 E-04PAGR 1; NR4A2; NR4A1; PRKCB; LEF 1; PPID 7.67E-04F. Rahman等人医学信息学解锁20（2020）1003765¼ ¼ ¼¼�Þ表4十大重要的KEGG途径。MICALL2、NEDD4L挖掘中心蛋白，我们质疑它们是否有效。MCODE [30]是Cytoscape的一个插件，用于从基于拓扑的PPI网络中获得DEG的最重要模块逻辑分析和特定的选择标准（MCODE评分>4，格力 2、节点评分 0.2，最大深度 100分，k分2）的情况。这些 簇包含枢纽基因（上调和下调）及其hsa05323莱茵河关节炎hsa05031苯丙胺成瘾ATP6V0D1、ATP6V1D、CD28、CTLA 4、CTSK、FOS、IL 18、JUNCACNA 1D、CALML4、FOS、FOSB、JUN、PRKCB4.83E-05 0.0055.23E-05 0.0187共表达的基因通过边缘连接。2.7. 中心基因重叠枢纽基因的差异表达，hsa05200癌症中的通路AKT2，BCL2L11，CALML 4、CDC 42、FOS、JUN、LEF 1、MYC、8.37E-05 0.0114将正常和转移的UALCAN [31]是一个全面的，用户友好的，交互式的网络资源，用于分析癌症基因组图谱（TCGA）数据。的hsa04971胃酸分泌hsa04728多巴胺能突触hsa04973糖类消化和Wnt2CA2、CALML4、EZR、GNAQ、KCNJ2、PRKCBAKT2、CACNA1D、CALML4、FOS、GNAQ、GNB5、PPP2R3A、PRKCBAKT2、CACNA1D、HK2、PRKCB、SLC2A59.83E-05 0.01871.14E-04 0.01873.97E-04 0.0187CRC TCGA样本根据淋巴结转移状态分为四组（正常、N0、N1和N2），而EC TCGA样本根据绝经状态分为四组（正常、绝经前、围绝经期和绝经后）。利用BOX图来可视化CRC和EC的正常组织和肿瘤组织之间的关系，并且p值0.05被认为是显著的。hsa05211hsa05166hsa05206肾细胞癌人类T细胞白血病病毒1型感染AKT2、CDC42、EGLN 1、ETS1、JUN、RAP1AAKT2、ANAPC1、EGR 1、EGR 2、ETS1、ETS2、FOS、JUN、MYC、WNT 2 BCL2L11、CDK6、EZR、HMOX1、IRS1、IRS2、MYC、PRKCB4.57E-04 0.01870.001264 0.01570.001310 0.00062.8. 构建基因调控网络（GRNs）我们使用NetworkAnalyst v3.0 [32]，一种用于综合基因表达谱分析和荟萃分析的可视化分析平台，用于识别和可视化调控生物分子（即，转录因子（TF）和miRNA）及其相应的网络。收集了经过全面实验验证的TF-靶基因网络和microRNA-靶基因相互作用数据DEG的生物学作用，并突出与DEG相关Go术语分为三类：生物过程（BP）、细胞组分（CC）和分子功能（MF）。我们还执行了京都基因百科全书和基因组（KEGG）途径分析的基础上，大卫，以阐明分别来自JASPAR [33]，一个策展的非冗余TF结合配置文件的开放访问数据库和miRTarBase（7.0版）[34]。 使用算法对数据进行管理，以获得z评分和相应的p值[35]。然后，我们使用Benjami-ni-Hochberg程序校正值，并通过以下方法获得报告生物分子：DEG通过通路发挥作用。认为调整后的p值对于所有富集分析均具有显著性。2.5. 蛋白质相互作用网络<0.05被调整p值0.05。3. 结果3.1. 确定CRC和EC首先，我们使用检索相互作用基因的搜索工具（STRING）[27]，一个已知和预测的蛋白质-蛋白质相互作用的数据库，围绕CRC和EC之间重叠DEG编码的蛋白质构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。串相互作用包括物理和功能关联，这些关联源于计算预测、生物体之间的知识转移以及从其他（初级）数据库聚集的相互作用。因此，在我们的研究中，我们询问STRING，通过选择最高置信度在成绩单中建立PPI网络（0： 9 作为门槛。 然后，我们使用Cytoscape（v3.7.2）（http：//www.cytoscape.org/）[28]，一个开源生物信息学平台，用于可视化分子相互作用网络，并与高通量基因表达谱和其他状态数据集成，以可视化和分析PPI网络。在将某些网络文件导入Cytoscape后，我们发现PPI网络正在执行以下操作（图1）。（2）：在PPI网络的图形表示中，节点表示蛋白质，边表示蛋白质之间的连接。2.6. 枢纽基因和模块选择我们使用Cytoscape的java插件cytoHubba [29]来确定高度连接的蛋白质，即，hub蛋白质，通过拓扑分析。我们根据以下标准选择枢纽蛋白：i）连接度>15，和ii）介数中心性。后KEGG ID描述通路中的基因p值FDRhsa04530紧密连接AMOTL2、CACNA1D、CDC 42、EZR、JUN、6.38E-060.005F. Rahman等人医学信息学解锁20（2020）1003766CRC数据集（GSE9348）包含4062个差异表达基因，其中上调基因2139个，下调基因1923个。 EC数据集（GSE17025）包含3008个差异表达基因，其中上调基因1258个，下调基因1750个。我们使用jvenn[36]，一个交互式维恩图查看器，从两个图谱数据集获得相互DEG，这揭示了286个重叠DEG的总和，包括149个上调基因和137个下调基因（图3和表2）。我们将这286个差异基因用于进一步的研究。3.2. 分子途径和功能富集分析为了理解所识别的共同DEG的生物学作用，我们执行基因本体分析，以更好地了解由共同DEG富集的生物学过程、细胞组分和分子功能。对所确定的过程列表进行了策划，以揭示已知参与CRC和EC疾病的重要因素。表3中总结了每个工艺和匹配蛋白质的前10个显著GO术语。此外，我们使用DEG分析途径以获得富集的分子途径。值得注意的是，发现113种途径被过度代表，其中前十种重要途径和相关基因示于表4中。3.3. PPI网络及最显著模块分析我们利用蛋白质相互作用组数据库-基于STRING的数据，F. Rahman等人医学信息学解锁20（2020）1003767¼ ¼¼见图4。蛋白质相互作用网络分析。A. 大肠癌和大肠癌共同DEG的蛋白质相互作用网络; 聚类1，MCODE评分9.17; 第2组，MCODE评分4.5; D. 聚类3，MCODE评分4.16; 11个中心蛋白之间的相互作用。浅蓝色节，上调基因;光红色的节点，下调的基因。（有关此图例中颜色的解释，请读者参考本文的Web版本F. Rahman等人医学信息学解锁20（2020）1003768表5所鉴定的枢纽蛋白的特征。毂程度属性中介中心性贴近系数聚类系数MCODE集群MCODE评分君44下来0.216980160.448931120.16384778第1组8.0Myc40下来0.198129620.436489610.16410256非群集2.30FOS34下来0.093104090.414473680.21033868第1组8.0EGR123下来0.04912020.388090350.31225296第1组8.0Cdc4220起来0.14517190.404710920.15263158第3组5.0CTGF18起来0.047729770.388090350.31372549第3组4.17Adam1018起来0.047199790.344890510.25490196第1组7.0LEF117下来0.056157510.372047240.33088235第3组5.57Cyr6116起来0.036937580.372047240.40第1组7.0UBE2I16下来0.068032690.356603770.18333333第3组7.0Foxa116起来0.074764210.364161850.30非群集3.63表6枢纽蛋白在CRC和EC中的作用3.4. 差异基因CRC或结肠腺癌（COAD）的TCGA数据库枢纽蛋白描述蛋白质的作用参考324例标本，其中正常标本41例，无区域淋巴结转移（N 0）标本166例，1-3腋窝淋巴结转移标本70例JUN jun原癌基因导致潜在生物学[37个]淋巴结（N1）样本，4-9腋窝淋巴结中有47个转移灶节点（N2）样本。另一方面，EC或子宫体内膜-MYC v-myc禽骨髓细胞瘤病病毒癌基因同源物FOS FBJ鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物早期生长反应1EC调节子宫内膜癌细胞增殖诱导EC细胞增殖和侵袭;参与与CRC进展和细胞增殖相关的早发性CRC中的转录调节、细胞生长和炎症反应的生物学过程[38个][39、40][41]试验癌（UCEC）包含35个正常、35个绝经前、17个围绝经期和447个绝经后样本。研究了不同组中枢纽蛋白的表达，结果表明大多数蛋白，与正常样品相比，CRC和EC样品中的JUN、MYC、CDC42、CTGF、LEF1、CYR61、FOXA 1分别在转移性肿瘤样品和绝经期样品中显著表达，这表明我们鉴定的枢纽蛋白是有效的（图1B）。图6. 7）。3.5. 调控生物分子我们已经鉴定了重要的调节生物分子（即， TFs和CDC42细胞分裂周期42诱导增殖和结直肠侵犯[四十二]miRNAs），这调节基因在转录和 后-转录水平，通过拓扑分析的相互DEG结缔组织生长癌细胞[43、44]TFs-靶基因和miRNA-靶基因的相互作用。 在-参与早期阶段因素CRC肿瘤发展表7和表8中分别总结了相互作用之间ADAM10 A去整合素和金属蛋白结构域的蛋白调节EC[45个]在所鉴定的转录因子中，发现7个因子（FOXC 1、GATA 2、YY 1、E2F1、CREB 1、HINFP和FOXL 1）高度显著（degree> 65）（Fig. 8）。我们还检测到显著性（p值0.05）

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