信息学在心肌细胞机械感觉过程中的应用

信息学在医学解锁6（2017）36心肌细胞机械感觉过程Serife Arifa，Kokulan Natkunama，Byambajav Buyandelger b，Choi Hong Lai a，Ralph Knöllb， ca格林威治大学数学科学系，地址：30 Park Row，London SE 10 9LS，UKbICMC（综合心脏代谢中心），Karolinska研究所，Karonlinska大学医院，Huddinge（M54），SE 141 86，瑞典c阿斯利康研发&部Mölndal，研发&部|创新药物&早期开发心血管&代谢疾病iMed，Pepparedsleden 1，SE 431 83 Mölndal，SwedenA R T I C L E I N F O关键词：机械感觉兴奋收缩振动模型反问题法A B S T R A C T机械感觉和机械传导是理解物理刺激和生物反应之间联系的基本过程，目前仍然没有很好地理解。 细胞中应激和应变检测所涉及的精确分子机制尚不清楚。肌节是心肌细胞的收缩机器，直接参与机械刺激的感觉和传递的两个主要肌节组分是肌联蛋白和纤维（薄和厚）。肌联蛋白是生物学中最大的蛋白质，质量高达4.2 MDa。它的可伸缩区域（I带区域）可以用作长度Z盘区可能参与张力和应力的感觉（σ=F/A）。纤维作为收缩机器，通过将生化信号转换成机械功，从而使细胞缩短或放松。基于这些考虑和定性理解的适应不良的贡献，心力衰竭的发展，逆问题的方法来评估收缩力的数学模型，描述在正常的心脏细胞的机械感觉。给出了描述收缩力的不同函数形式，并对每一种函数形式研究了两种数值方法的计算效率和精度。1. 介绍心血管疾病是全球范围内的主要全球性死亡原因，估计每年有1730万人死亡，23.6到2030年，每年有100万人[1]。已知心脏肥大的原因来自心肌细胞的机械过载（由例如，高血压或心肌梗塞）。至少有230种不同的突变被发现会导致10多种不同的人类疾病[2，3]。生长因子治疗用于心力衰竭患者，但未能成功避免心肌细胞损失。这可能表明缺乏对潜在分子事件的了解，从而阻碍了干扰[4]。然而，有研究表明基因突变与机械感觉和机械传导缺陷有关[5]。关于心力衰竭发病机制中的机械感觉和机械传导的全面综述可见Linke和Knoll（2010）、Knoll和Marston（2012）和Buyandelger等人（2014）[3心肌细胞损失和再生之间的功能联系以及机械力对这些事件的影响仍然知之甚少[6]。再生和损失是相关联的心脏肥大及其逆转的心脏萎缩，其中分别存在细胞大小的增加或减少。这对每个细胞都提出了巨大的挑战，因为它需要添加或去除新的肌节（三维生长）和增加或减少膜成分（二维生长），这也分别导致物理应力的增加或减少。这导致显著的重塑过程，包括血管生成和细胞外基质组成的变化[7]。考虑到这些变化，膜和细胞组分必须成比例地变化，以在可能的限度内找到新的平衡[8，9]。心力衰竭的发展可导致收缩性能的丧失（即细胞收缩和舒张的能力）。这导致正常和心力衰竭细胞之间的收缩力显著不同。能够在心脏细胞中产生真实收缩模式的细胞模型将非常有助于理解疾病引起的收缩特性的改变。这些模型有助于在单个心肌细胞水平上从生理和病理两个方面理解心肌细胞的收缩性，并可能为定量理解心力衰竭的机制奠定基础。*Correspondent author.电子邮件地址：s. greenwich.ac.uk（S. Arif）。http://dx.doi.org/10.1016/j.imu.2017.01.002接收日期：2016年10月1日;接收日期：2017年1月4日;接受日期：2017年1月5日2017年1月11日在线提供2352-9148/ © 2017由Elsevier Ltd.发布。这是CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http：//creativecommons.org/licenses/BY-NC-ND/4.0/）。目录可在ScienceDirect医学信息学杂志主页：www.elsevier.com/locate/imuS. Arif等人信息学在医学解锁6（2017）3637在本文中，一个目的是利用以前发表的模型，可用于测量在一个单一的细胞的收缩力，并提出了一个反问题的方法来评估的收缩力。这种方法可能成为一个有用的工具，在研究疾病引起的变化，在单个心肌细胞水平的收缩性能。该模型是基于物理定律和线性弹性理论与肌节动力学（第2和3节）。本文综述了肌节动力学的生物学背景，以及肌节动力学与细胞内Ca 2+动力学在触发收缩机制中的作用之间的联系（第2节），重点介绍了肌节动力学的三个重要过程和特征，它们对肌肉收缩中的主动力、被动力和粘性力都有贡献：钙诱导的钙释放（CICR）、滑动膜理论和巨分子肌联蛋白。另一个目的是提供模型的起源，并鼓励未来的发展。在第4节中，两个数值技术（即量子行为粒子群优化（QPSO）和高斯牛顿（GN））被用来识别收缩力和情况下，在不同的功能形式的收缩力被使用。第5节是比较（即比较计算精度和效率）的结果，获得每个案例研究使用QPSO或GN和适当的混合这两个。在第6节中讨论了每种情况下方法和函数的适用性以及一些可能的进一步改进。2. 正常心肌细胞单个肌细胞由肌节组成，每个肌节从一条Z线延伸到相邻的Z线，并包含许多平行的薄纤维和粗纤维，如图1所示。稀释因子由肌动蛋白、原肌球蛋白和C-、I-和T-肌钙蛋白组成[10]（其中两种见图1）。粗纤维主要由肌球蛋白和肌球蛋白结合蛋白组成[10]（图11）。 1）。心肌中的兴奋-收缩机制由窦房结中产生的自主电激活协调，并通过心脏壁传播[11，12]。肌膜经历去极化，导致肌膜上的电压门控通道打开，将Ca2+注入细胞，触发Ca2+从肌浆网（SR）释放到周围的肌浆中[13]。这种现象被称为CICR。从SR释放的Ca2+与TnC位点结合，引起原肌球蛋白构象变化并释放抑制性亚基TnI。肌钙蛋白/原肌球蛋白复合物移动到肌动蛋白单体之间的沟的中心，允许肌动蛋白-肌球蛋白相互作用[14肌球蛋白头形成横桥，I波段肌节长度A带H区主动力，被动力，粘性力，图2. 肌节的力学模型，在缩短过程中具有主动力FA、被动力FP和粘性力Fv的肌动蛋白通过附着到这些活性部位，并通过将肌动蛋白纤维拉向肌节中心来执行动力冲程[17]。一系列的动力冲程导致这些细丝彼此滑动（产生滑动细丝理论），从而缩短肌肉[17]。这是已知的导致肌肉收缩的机制。然而，不确定性仍然与CICR机制释放的终止有关，这对心脏的舒张再充盈很重要[18，19]。从SR释放的Ca2+以Ca2+火花的形式出现，并以波的形式在心肌细胞中传播。最近已经在实验上和理论上研究了全宽心肌细胞中的这种效应[20]。在这里，钙浓度的随机模型已被用来模拟钙从通道释放的随机行为，并与实验结果进行了比较。已知这会引起细胞机械响应的扰动，这还有待研究。细线从Z线延伸到I带（在那里它与粗线重叠），并在H区的两侧终止（图2）。粗纤维通过蛋白肌联蛋白连接到Z线，并锚定在位于肌节中心的M线上（图2和3）。1和2）[11]。滑动薄膜理论最初是由两篇连续发表的论文提出的：第一篇是赫胥黎和Niedergerke（1954），另一篇是赫胥黎和汉森（1954）。他们认为，在收缩过程中观察到的肌肉横纹的变化意味着肌动蛋白和肌球蛋白纤维在A带中平行排列，而在没有A带的情况下，在肌肉收缩过程中，它们之间会形成交叉桥。在收缩和拉伸时，A带区的长度保持相对恒定，直到肌节达到A带的长度，超过这一点，进一步缩短将折叠肌球蛋白的末端，而I带则在收缩和拉伸时，CA2+CA2+泵CA2+Fig. 1. 心肌细胞中钙离子的输入和输出以及CICR过程的示意图。从肌浆网（SR）释放的Ca 2+与TnC结合（导致收缩），然后Ca 2+从TnC解结合并被泵回SR（在松弛期间）。M线周围的更高放大率改编自[10]。S. Arif等人信息学在医学解锁6（2017）3638Cdt肌节的H区减少或增加。伸展过程会被肌动蛋白和肌球蛋白纤维之间的横桥所抑制，作者提到了在没有这些连接的情况下肌肉容易伸展的证据[21，22]。巨大的蛋白质肌联蛋白通过维持肌节结构的完整性在细丝的滑动中起着重要作用。在拉伸和收缩过程中，肌联蛋白对于厚纤维保持在肌节的中心非常重要，这确保了肌节两半之间平衡力的发展[23]。它具有依赖于弹性的复杂结构，这有助于心肌的应力-应变关系。每个肌联蛋白分子跨越肌节的A带和I带区域（图2）[24，25]。I带区域的Titin已被确定为函数-一个类似双向分子弹簧的弹性区域（1998），其中开发了一个数学模型来描述细胞膜的动作电位[32]，Tracqui和Ohayon（2009）开发的模型中的27 µm，其中细胞内钙模型与机械模型耦合[33]。Anand等人（1997）的实验程序采用了直径约为16 µm至23 µm的大鼠左心室心肌细胞[34]。在本文中，考虑直径为20µm的细胞由方程式根据牛顿第二运动定律，作用在单位肌节上的总合力FTotal与肌节的加速度成比例，即F总计=ma其中和a分别是肌节的质量和加速度。当量（1）改写为当被拉伸或压缩时负责产生被动力。该区域由串联排列的蛋白质结构域组成，当拉伸或压缩时展开，FTotal=FA（l，t）+Fp（l，t）+Fvdl，t=m200升（吨）第二章张力被消除。肌联蛋白的近Z盘区域是肌联蛋白的不可延伸区域，在缩短期间可以承受压缩力的区域。[24].在无外力作用的情况下，心肌细胞处于一个假设心肌细胞具有恒定的弹性模量E和横截面积A，则被动力（即，产生的通过肌联蛋白分子的变形）可以用EA_（2u（x，t）平衡肌节长度（松弛长度）约为1.9 m。Titin高度使用弹性理论[35]，其中u（x，t）X2是一个晶胞的位移易弯曲，使得热驱动弯曲运动缩短节段作为位置和时间的函数，并且阻尼力可以是到接近零的端到端长度，使其看起来是折叠的。拉伸肌节增加了端到端的长度，减少了弯曲描述拉乌阿勒特 其中，是粘度阻尼系数。所以可延伸区域的运动。这就产生了一种相反的力量，心肌细胞中的兴奋-收缩机制可以通过使用下面给出的纵向振动模型肌张力也被称为被动力，将Z盘拉向彼此[24].在肌节缩短到松弛长度以下的情况下，肌联蛋白的可伸展区域在与当肌联蛋白的可伸展区域在松弛长度以下时相反的方向上伸展。ρA<$2u（x，t）第二章+cu=阿勒特FA（x，t）+EAx（x，t）中文（简体）拉长，厚的细丝移动到非常接近Titin的Z盘附近区域。这会产生恢复力，将Z盘朝向肌节松弛长度彼此推开[24]。肌节缩短过程中产生的这些力如图2所示。在本文中，不考虑细胞内钙浓度，因此该模型被限制为如下所述的振动过程图2是表示肌节缩短中的促成力的示意图。肌节的压缩或伸展受到被动力Fp和粘性阻尼力Fv的对抗（图2）。如前所述，被动力Fp由肌联蛋白弹性模量产生，FA是由来自横桥结构的肌动蛋白-肌球蛋白相互作用产生的时间依赖性主动力。Fv是粘性阻尼力其中A是已知参数，细胞密度可以从公开文献中找到，u（x，t）可以通过具有实时视频输出的高分辨率显微镜获得。该模型描述了单个细胞在收缩期间的位移，并且先前由Yin等人（2005）提出。本文采用Yin等人[27]基于移动磁珠获得的收缩力。基于这种测量技术，通过将磁场施加在位于细胞末端的磁珠上来产生外力，并且基于细胞收缩的最大位移和磁加载力来推导收缩力。两个力以相反的方向成对地施加在心肌细胞的两端。当量（2）可以改写为其与缩短速度dl/dt成比例，其中L是肌节长度因此，在收缩期间作用在肌节上的总力F总可以被描述为：ρA<$2u（x，t）第二章+cu阿勒特=EA x（x，t）X2+fin（x，t）+fe（x，t）（三）F总计=FA+Fp+Fv（1）肌节动力学类似于阻尼弹簧-质量系统[26，27]，因此，心脏细胞收缩行为可以通过方程中的简单振动模型（1）[27，28]。Ford，HuxleyandSimmons（1976）表明Stokes（1851，p. 20）关于刚性板在其自身平面内振荡的公式可以应用于平行于其轴线振荡的肌肉纤维[29，30]。在本文中，一个类似的公式与常数和数值的细胞弹性模量和粘性阻尼因子。这样做的目的是有一个数学模型，描述来自肌节动力学的心肌细胞的纵向振动，以证明两个数值技术在这些问题中的应用，以鼓励进一步的发展。纵向振动模型在第3中描述。3. 单个心肌细胞振动模型的推导健康的人体心肌由相互连接形成空间网络的肌细胞组成。这些细胞通常呈圆柱形[31]，长度为50至120 µm，直径为5至25 µm。在本文中，考虑了长度为100 µm的心肌细胞。在一些模型和实验中考虑的细胞直径为：Courtemanche等人开发的模型中为16 µm。其中fin（x，t）是表示由于横桥形成而产生的主动力的内力（即收缩力），并且fe（x，t）是表示磁力的外部加载力。在这项研究中，在Eq.（3）是使用反问题方法识别和不同的功能形式被引入到研究两个数值技术的性能。本节重点介绍可用于测量单个心肌细胞收缩特性细胞生物力学响应的被动分量是使用线弹性理论推导出来的，而主动分量作为未知项留在后面使用逆问题方法来确定虽然这个模型是由Yin et al.（2005），在这里，我们推导出这些术语中的每一个，以澄清它们与生物物理现象的联系，并为任何实施建立对该模型的理解。4. 确定内力的反问题方法对于逆问题方法，单个心肌细胞中的位移和内力数据来自Yin等人[27]。他们提出了一种测量技术，该技术涉及使用移动磁珠来获得单个心脏细胞的收缩力和机械特性。这是通过测量不同水平的磁力负载下的收缩力来完成的。测量系统S. Arif等人信息学在医学解锁6（2017）36392NtF （L，t）=在……⎧⎪埃厄茨⎨阿克⎪主要基于一个具有视频输出和边缘检测功能的高倍倒置显微镜和一个基于移动磁珠的磁力加载模块。最初，在收缩期间记录单个心肌细胞的最大位移，然后将磁珠附着在收缩期间移动的心肌细胞的右端。同样，通过调节磁场，在不同的磁力载荷下记录收缩过程。内力计算公式是根据在不同外力作用下测得的心肌细胞右端的位移导出的。作者表明，峰值位移值和力载荷的大小是线性相关的。通过与实验结果的比较，他们还表明，他们提出的方法可以用来测量单个心肌细胞的收缩力。这种方法被证明比其他测量技术，如Tarr等（1983），Kent等（1989），Kawai等（1993），Lin等（2000），Tan等（1999），（2002），Laslett etal.（2012）[1，36(1) 无需直接连接到电池即可测量力;以及(2) 被测力具有高灵敏度和大动态范围（pN至µN）。由于这些优点，在反问题方法中采用[27]中的测量方法来评估内力，并将结果用于验证和优化过程。两种数值技术，QPSO和GN，用于识别方程中的内力（表1情况5）。（3）和不同的功能形式（表1情况1-4和6），以研究这些技术的性能。QPSO是一种基于随机的方法，它是一种基于鸟类和鱼类群体智能特性的自然启发算法。关于QPSO及其实现的更多细节可以在[41]中找到。在这项研究中的GN是一个迭代正则化最小二乘法与常数阻尼参数。这是一种基于梯度的方法，因此对初始条件非常敏感足够接近的初始近似可以减少这种方法的不稳定性，加快算法的收敛速度。为了克服这种敏感性，QPSO是用来获得一个良好的初始近似GN。在这里，计算细节是在应用逆问题方法之前给出细胞中心是固定在底部，如图所示。3.第三章。这u（x，0）0u（x，0）特u（0，t）阿克u（L，t）阿克图三. 表示具有初始和边界条件以及在每一端施加的力载荷的心脏细胞。(Note：这只是演示如何在单元两端施加力，并不代表计算域。）单元的位移为零（即，单元中最初没有位移（或移动））。如图3所示，从时间t = 0.12 s开始，在电池两端以相反方向施加加载力fe（x，t）+fin（x，t），持续约0.65 s。从数值上讲，这适用于单元格中的任何地方，除了它被固定的中心。这对数值格式的收敛性是必要的。所施加的外力为：2008. 4×10−7N xxcf（t）=0 x = x− 8.4 × 10−7Nx > x c其中x c是固定的单元格的中心。任何反问题方法都涉及目标函数的评估，在这种情况下，目标函数可以定义为模型输出和测量值（在单元的右端点）之间逐点差异的最小二乘（或残差平方和）。J（f in）= u（f in; t）− u meas（t）2其中，u（fin;t）是具有内力fin的时变位移模型输出，umeas（t）是时变测量位移。 该优化问题的目的是确定使泛函J（f in）最小化的内力f in。位移模型输出通过求解方程中的偏微分方程（PDE）获得。（3）采用有限差分法（FDM，这里采用全隐格式作为PDE求解器）。该隐式格式是无条件稳定的，收敛时间为O（Δ x2，Δ t）.对于FDM模拟，将计算网格划分为N个网格。根据Yin等人（2005）的研究，其中肌细胞的中心固定在底部，以防止细胞内格网大小为x=xi+1−xiXL和Nx变形和保留肌细胞的形态，时间步数与步长t=tk+1 −tk =T，细胞结构的变化[27]。使用Yin等人[27]的初始和边界条件。假设边界处的单元格像素消失，因此边界条件u= 0，x= 0和x= L（其中L是单元格的长度）应用于单元格的两端[27]。这些边界条件k=0，1,...，N t，（其中是总模拟时间）。Eq.中的空间和时间项。（3）使用从泰勒级数导出的二阶和一阶（前向欧拉）中心差分进行离散。使用标准有限差分表示法，空间位置（i +1）和时间位置（k +1）处的位移离散化如下：允许细胞在末端移动使用的初始条件是u（x，0）102uui+1，k +1−2 ui，k +1+ ui−1，k +1=0和u（x，0）阿勒特（图3）。 这些条件意味着，100x2=X2表1反问题方法中使用的内力剖面的函数形式，102u第二章= ui，k +1−2 ui，k +ui，k −1第二章每种情况下使用的算法。（L，t）算法中的f情形拉乌=ui，阿勒特k+1−ui，k−12吨1：fin（L，t）= 21，0.12 ≤t ≤ 0.825阶2：5阶多项式，0.12 ≤t ≤ 0.2在8阶多项式中，0.2t ≤ 0.8253：5，0.12 ≤t ≤ 0.2F （L，t）=8阶多项式，0.2t ≤ 0.7656阶多项式，0.765t≤ 0.8254：fin（L，t）= 22项傅立叶级数，0 ≤t ≤ 1（从− π，π到 0，1）5：fin（L，t）=随机初始数据，0 ≤t ≤ 16：fin（L，t）=K（t）u（L，t），其中7，0.12 ≤t ≤ 0.2阶多项式QPSO和GNQPSO和GNQPSO和GNGNQPSO图中给出的计算网格。图4展示了如上所述使用中央差分的FDM。虚线中的网格点用作虚点，以近似两个边界处的位移。初始和边界条件的计算细节，以及施加的力都给出了，现在我们可以将逆问题方法应用于方程。（3）识别内力。在表1案例5中，初始数据在指定的时间间隔内随机生成，并经过优化以获得数据点形式的内力。情形1- 4和6涉及内力的不同函数形式。在第1K（t）=22阶多项式，0.2t≤ 0.7615阶多项式，0.76t≤ 0.83下面的：21阶的多项式（情况1），分成两个时间间隔的分段多项式，其中一个时间间隔为5阶，0.12 ≤ t ≤ 0.2，另一个8阶在0.2 3.0.CO;2-8.[29] 福特LE，赫胥黎AF，西蒙斯RM。在松弛长度附近的刺激青蛙肌纤维中对突然长度变化的张力反应。 J Physiol 1976;269：441-515.[30] 斯托克斯GG。论流体的内摩擦力对流体运动的影响。Trans Camb PhilosSoc1850;3：1880-905.[31] Schulte RF，Sachse FB，Werner CD，Dössel O.基于规则的心肌片方向分配。Biomed Tech（Berl）2000;45：97-102.[32] CourtemancheM，Ramirez RJ，Nattel S. 人类心房动作电位特性背后的离子机制：来自数学模型的见解。美国生理学杂志心脏循环生理学1998;275：H301-H321。[33] Tracqui P，Ohayon J.驱动心肌细胞时空收缩的各向异性力-钙关系的综合公式。Philos Trans A Math Phys Eng Sci 2009;367：4887-905.http://dx.doi.org/10.1098/rsta.2009.0149。[34] Anand IS，Liu D，Chugh SS，Prahash AJC，Gupta S，John R，Popescu F，Jasminrashekhar Y.心肌梗死后重构大鼠心脏收缩功能障碍时，心肌细胞的收缩功能正常。循环1997;96：3974-84。http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.96.11.3974。[35] [10]李文忠，李文忠.弹性理论与热应力：解释、问题与解答。Dordrecht：SpringerSci and Business Media; 2013。[36