工程10（2022）21免疫学研究综述巨噬细胞在同种异体移植物急性排斥反应谭亮a，b，#，郭一男b，c，#，常峰b，c，#，侯杨晓b，c，#，谢旭彪a，赵勇b，c，d，赵勇a中南大学湘雅二医院肾移植科，长沙410011b中国科学院动物研究所膜生物学国家重点实验室，北京100101c中国科学院大学存济医学院，北京100049d中国科学院干细胞与再生研究所，北京100101阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2020年2021年9月28日修订2021年10月25日接受2021年12月10日网上发售关键词：巨噬细胞移植耐受排斥调节巨噬细胞A B S T R A C T先天免疫细胞对于移植反应至关重要。巨噬细胞作为先天性免疫细胞的重要组成部分，是移植物中最主要的浸润细胞，巨噬细胞在移植物中的活化与器官移植的近期和远期结局呈负相关。宏观经济是功能异质性和塑性的。它们通过多种途径参与器官移植但某些巨噬细胞亚群，如调节性巨噬细胞，以其免疫调节特性，可保护同种异体移植物免受免疫排斥，促进移植免疫耐受。虽然研究者认识到巨噬细胞在同种异体移植物损伤中的潜在作用，但他们对巨噬细胞在同种异体移植物排斥反应中的不同作用重视不够。本文就巨噬细胞在急性移植免疫反应中的作用及免疫抑制剂对巨噬细胞的影响作一综述。巨噬细胞在同种异体移植排斥反应中的复杂和关键作用应引起更多的关注，应致力于开发特异性靶向巨噬细胞的免疫抑制药物，最终提高患者器官移植物的长期存活率。©2021 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。1. 介绍移植是治疗终末期器官疾病的最佳疗法，尽管移植排斥仍然是移植物长期存活的主要限制一般来说，同种异体移植物植入后，先天免疫细胞开始介导先天免疫应答和炎症;随后，宿主适应性应答被激活以排斥同种异体器官移植物[1]。通过主要（如果不是唯一的话）靶向适应性免疫细胞的当前免疫策略改善长期移植物存活的有限有效性促使研究人员更加关注在介导同种异体移植物排斥中的适应性免疫细胞以外的其他免疫细胞。事实上，先天性免疫细胞如树突状细胞（DC）、巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）可以通过免疫系统的免疫*通讯作者。电子邮件地址：xiexubiao@csu.edu.cn（X. Xie），zhaoy@ioz.ac.cn（Y. Zhao）.#这些作者对这项工作做出了同样的NK细胞除了具有炎症作用外，还与移植排斥密切相关[2此外，有令人信服的证据表明，先天免疫细胞在移植免疫中的作用远远超出了先天免疫细胞主要通过炎症及其抗原呈递能力参与器官移植排斥的传统概念[5-巨噬细胞是高度异质性和可塑性的细胞，其表型和功能受到其微环境的极大调节[1，9传统上，幼稚巨噬细胞（M0）在功能上极化为两个亚群：M1和M2巨噬细胞[12M1由干扰素（IFN）-c或脂多糖（LPS）+ IFN-c等诱导，其极化依赖于信号转导子和转录激活子1（STAT 1）。M1产生白细胞介素（IL）-1，IL-6，肿瘤坏死因子（TNF）-α和一氧化氮;然后它与辅助性T细胞1型（Th 1）免疫应答相关。M2由IL-4和IL-13诱导，其极化https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.10.0152095-8099/©2021 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可从ScienceDirect获取目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engL. 谭，Y。Guo，C.Feng等人工程10（2022）2122取决于STAT6。M2产生IL-10、转化生长因子（TGF）-b和β-内酰胺酶。在功能上，M1具有促炎症和组织损伤能力，而M2具有抗炎、组织修复和促纤维化功能。此外，最近已证明IL-23可诱导主要产生IL-17A、IL-17 E和IL-22的巨噬细胞的独特亚群[17]，并且M0也可极化为血红蛋白/结合珠蛋白复合物诱导的巨噬细胞（HA-mac/M（Hb））和血红素诱导的巨噬细胞（Mhem）[18]。此外，一些巨噬细胞亚群，如调节性巨噬细胞（MPEG2），表现出免疫抑制功能（图1）。①的人。巨噬细胞是排斥反应期间同种异体移植物中主要的浸润细胞类型，移植物浸润的巨噬细胞与器官移植的短期和长期结果密切相关[19因此，巨噬细胞在同种免疫中的作用是非常重要的，特别是当宿主适应性反应受到抑制时。Einecke等人[24]描述了小鼠同种异体肾移植物中巨噬细胞的动态变化这些同种异体移植物在移植后一天表现出增加的巨噬细胞活化相关转录物（包括同种异体移植物炎性因子1（Aif 1）、一氧化氮合酶2（Nos 2）和TNF-α），并且从移植后两天开始增加的移植物内巨噬细胞，随后进行性增加。巨噬细胞可能通过不同的途径，如抗原加工和呈递、共刺激信号、细胞因子产生、与其他免疫细胞的串扰 重要的是我们最近证实巨噬细胞可直接介导移植器官或组织移植排斥[8]。此外，已发现MMPs参与同种异体移植物的免疫耐受在某些移植耐受诱导方案中[25在同种免疫中，巨噬细胞可能是器官移植后的治疗靶点[7]。事实上，在鼠心脏同种异体移植物移植中的研究已经表明，使用纳米技术方法选择性地抑制同种异体移植物浸润的巨噬细胞有效地促进了移植耐受性[28，29]。在本文中，我们将讨论器官移植中宏观调控的独特作用，包括机制，巨噬细胞在移植排斥反应中的保护作用，免疫抑制巨噬细胞在器官移植接受中的作用，以及免疫抑制药物在移植环境中对巨噬细胞的作用。2. 同种异体移植物中巨噬细胞的积聚由于缺血和再灌注损伤（IRI）、炎症、组织损伤或其他反应，先天免疫应答在移植后是不可避免的[30，31]。许多蛋白质在同种异体移植物中上调。在小鼠肾同种异体移植物中，发现IFN-c诱导型转录物（包括泛素D（Ubd）、已显示同种异体移植物产生的运输蛋白促进巨噬细胞的移植物浸润，包括单核细胞趋化肽（MCP）-1;细胞间粘附分子（ICAM）-1;血管细胞粘附分子（VCAM）-1;巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-1α;活化调节、正常T细胞表达和分泌的趋化因子（RANTES）;和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）[32IRI还显示可促进移植物内脂质运载蛋白-2（Lcn 2）的表达，从而增强巨噬细胞向鼠心脏移植物中的浸润[38]。细胞相互作用对巨噬细胞移植物浸润也很重要。已证实巨噬细胞移植物浸润-巨噬细胞移植物浸润需要分化4+（CD4+）T细胞簇的帮助[39]，并且甚至已经假设巨噬细胞移植物浸润是由T细胞活化引起的[40]。此外，已发现缺乏B细胞可抑制巨噬细胞浸润到大鼠同种异体肾移植物中[41]。与这种相互作用一致，在发生急性排斥反应的同种异体肾移植物中，巨噬细胞数量显著增加[42]。除移植物浸润外，巨噬细胞在同种异体移植物中也表现出活跃的增殖[21，43，44]。巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的表达，它可以促进巨噬细胞的增殖，是显着上调同种异体移植物和移植物浸润的巨噬细胞。在小鼠同种异体肾移植急性排斥反应条件下，M-CSF受体Fig. 1.巨噬细胞亚群在移植免疫中的作用。M0巨噬细胞可极化为M1和M2。M1巨噬细胞具有促炎症作用，而M2巨噬细胞主要具有抗炎作用并促进血管病变和纤维化。急性排斥反应中同种异体移植物浸润的巨噬细胞主要为M1，而慢性排斥反应中的巨噬细胞主要为M2。M0也可以极化为M17、HA-mac/M（Hb）和Mhem巨噬细胞，尽管关于它们在移植免疫中的作用的研究仍然有限。M0可以分化为M3，M3在移植免疫中表现出免疫抑制功能L. 谭，Y。Guo，C.Feng等人工程10（2022）2123c-FMS仅限于移植物浸润巨噬细胞，抗c-FMS抗体治疗显著降低了同种异体移植物中巨噬细胞的积累和局部增殖[43，44]。因此，移植物浸润和移植物内增殖是巨噬细胞在移植物中聚集的重要原因，靶向巨噬细胞的募集和增殖可能是抑制移植物排斥反应的有效策略。3. 巨噬细胞与同种异体移植排斥反应3.1. 巨噬细胞刺激信号对宿主适应性反应的影响巨噬细 胞作为抗原 提呈细胞， 可通过主要 组织相容性 复合物（MHC）-肽复合物、共刺激和细胞因子三种信号刺激宿主适应性反应。关于巨噬细胞在排斥反应中的作用，Jose等人[43]总结了潜在的机制：首先，巨噬细胞作为同种异体抗原呈递细胞;其次，它们产生促炎性细胞因子以促进炎症反应;第三，它们释放一氧化氮和活性氧（ROS）以参与抗体依赖性和细胞介导的细胞毒性;第四，它们释放促纤维化因子和基质金属蛋白酶以促进瘢痕形成。Benichou等人[30个]还得出结论，巨噬细胞产生多种细胞因子用于细胞毒性炎症，包括IFN-α/c、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、IL-15、ROS和粒细胞CSF（G-CSF）。最近，CD47在巨噬细胞中的作用引起了研究界的极大关注。二十年前，信号调节蛋白a（SIRPa）-CD47被几乎所有细胞广泛表达，并被称为已经鉴定了SIRPa-CD47相互作用在癌症、自身免疫、同种异体移植和异种移植中的作用在同种异体移植中，移植物表面CD47的表达在移植的不同阶段可能起着不同的作用。首先，供体细胞上的CD47表达可能有益于供体抗原诱导的耐受。供体特异性输血（DST）可诱导移植耐受，而供体细胞表面CD47的表达可能是DST诱导同种异体移植耐受的关键。在鼠皮肤移植中，供体细胞上缺乏CD47导致不能延长皮肤移植物存活，并抑制同种异体反应[47，48]。在肝细胞移植后的小鼠皮肤同种异体移植中也显示了这种作用[49]。Zhang等人[49]发现，与野生型同种异体肝细胞相比，CD47缺陷型同种异体肝细胞在宿主中诱导更强烈的同种异体反应与野生型同种肝细胞移植小鼠相比，CD47缺陷型同种肝细胞移植小鼠表现出更高的排斥皮肤移植物的能力在小鼠心脏同种异体移植中，心脏同种异体移植物上CD 47的消除诱导了MHC-I和/或MHC-II不匹配宿主小鼠中同种异体移植物的长期存活[50]。第二，移植物表面CD47的表达可改善IRI。在大鼠肾移植、大鼠脂肪变性肝移植和猪心脏同种异体移植中，移植前用于灌注移植物的CD47阻断剂已被证明可降低同种异体移植物的IRI并改善移植物功能和存活率[51第三，移植物表面CD47的表达对移植物的稳定功能和耐受性可能是至关重要的。在同种异体鼠胚中-用单克隆抗体阻断SIRPα或CD 47可破坏已建立的同种异体肾移植免疫耐受，作为指示通过肾移植功能障碍[54]否认。然而，巨噬细胞和CD47在移植免疫中的作用需要进一步确定。3.2. 巨噬细胞和急性排斥反应在急性排斥反应中，巨噬细胞可以作为适应性反应中的抗原呈递细胞（图11）。然而，巨噬细胞的直接排斥作用不容忽视。在大鼠急性排斥模型中，巨噬细胞的缺失显示出潜在地延长心脏同种异体移植物存活，并保留功能[55]。它图二.巨噬细胞能触发和增强对同种异体器官移植的适应性免疫反应。器官移植损伤和其他免疫细胞引起巨噬细胞浸润同种异体移植物。募集的巨噬细胞可以局部增殖以增加细胞数量。巨噬细胞可以通过抗原呈递、共刺激信号和细胞因子产生来触发和放大适应性免疫应答。L. 谭，Y。Guo，C.Feng等人工程10（2022）2124据报道，巨噬细胞占人同种异体移植物中移植物浸润的人白细胞抗原（HLA）-DR+细胞的80%[21]。这一发现意味着同种异体移植物浸润的巨噬细胞保留了强的抗原呈递能力。此外，已发现同种异体移植物浸润的巨噬细胞的数量与T细胞介导的排斥反应的严重程度相关[21，56]。来自人经皮肾活检的数据显示，巨噬细胞占轻度排斥反应同种异体移植物中浸润细胞的52%，占重度排斥反应同种异体移植物中浸润细胞的60%[56]。此外，在急性排斥反应中，同种异体移植物浸润的巨噬细胞偏向于M1极化[54，57，58]。巨噬细胞的血管内活化与急性血管排斥反应相关，这些活化的巨噬细胞可能通过影响小血管中的血流而导致肌细胞坏死，如心脏移植患者的活检标本所证明的[59]。3.3. 巨噬细胞和慢性排斥反应慢性排斥反应是同种异体移植物长期存活的最重要障碍;不幸的是，慢性排斥反应的治疗选择仍然有限[60，61]。血管病变和间质纤维化是慢性排斥反应的主要病理标志，巨噬细胞在这些病理变化的发展中起重要作用。巨噬细胞耗竭已显示可显著减少小鼠心脏移植物血管病变[62]。还证明巨噬细胞浸润与肾小管损伤和纤维化进展相关[20]。巨噬细胞可通过两种机制促进纤维化：通过促进成纤维细胞的积累、增殖和活化;或通过转变成肌成纤维细胞[63]。M2巨噬细胞可以产生TGF-β，其是驱动纤维化的主要因素[64]。在持续性损伤的同种异体移植物中，已经观察到巨噬细胞人在患有慢性损伤的肾同种异体移植物中，M2巨噬细胞与α-平滑肌肌动蛋白（SMA） +肌成纤维细胞共定位在活性间质纤维化区域中[65];MMT也是明显的，其特征在于大量的CD 68+α-SMA+ MMT细胞，主要是M2极化[66]。M2极化在遭受慢性排斥的同种异体移植物中的移植物浸润的巨噬细胞中占主导地位[20，39，60，65，67]。移植后一年进行的人肾移植物活检显示，92%的移植物浸润巨噬细胞具有M2极化[20]。在慢性排斥反应条件下的小鼠心脏同种异体移植物中，M1巨噬细胞标志物（IL-1b、IL-6、IL-15、IL-18、TNF-α和Nos 2）在2周时增加，但在6周时减少，而M2巨噬细胞标志物（几丁质酶家族（Ym 1）的一 个 成 员 ， 发 现 于 炎 症 区 1 （ Fizz 1 ） 、 血 管 内 皮 生 长 因 子（VEGF）、TGF-β和CD 206）在6周时增加[39]。关于巨噬细胞在移植物血管病变和间质纤维化中的作用，已经确定了一些调节途径。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）在M1和M2极化中起关键作用[6]。mTOR缺陷可损害M2极化，进而抑制小鼠心脏移植物的慢性排斥反应，而TRAF6缺陷可损害M1极化，进而导致小鼠心脏移植物在慢性排斥反应条件下发生严重的血管病变。此外，mTOR信号在程序性死亡配体-1（PD-L1）中起重要作用。已经发现mTOR缺乏上调小鼠心脏同种异体移植物中巨噬细胞的PD-L1表达，并且PD-L1阻断恢复了巨噬细胞中由mTOR缺乏引起的受抑制的慢性排斥反应[6]。Ras同源基因家族成员A（RhoA）缺乏通过下调C-X3-C趋化因子受体1（CX 3CR 1）抑制巨噬细胞浸润小鼠心脏同种异体移植物在小鼠心脏移植慢性排斥反应中，移植物浸润的M2巨噬细胞表达嘌呤能P2X7受体（P2X7R）。已发现P2X7R拮抗剂治疗可抑制M2诱导和巨噬细胞的移植物浸润，然后显著缓解同种异体移植物血管病变并延长同种异体移植物存活[60]。此外，在小鼠肾同种异体移植物中，MMT可通过小母体调节，对抗十肢瘫痪家族成员3（Smad3）依赖性机制[66]。总的来说，巨噬细胞促进同种异体骨的慢性变性移植主要通过M2极化。似乎消除同种异体移植物中巨噬细胞的作用可以有效地减少同种异体移植物血管病变和间质纤维化;然而，需要更多的研究来确定调节巨噬细胞的机制和慢性排斥反应的治疗靶点。3.4. 巨噬细胞的排斥和记忆能力传统上，巨噬细胞主要被认为在同种异体移植排斥反应期间繁殖和扩增T和B细胞介导的适应性免疫然而，越来越多的证据表明，巨噬细胞可以直接介导同种异体移植物排斥反应（图1）。 3）。Chu等[8]已经证明巨噬细胞可以在某些条件下支配急性排斥反应。在没有T细胞和B细胞的免疫缺陷小鼠中，过继转移的同种异体抗原引发的巨噬细胞（但不是未引发的巨噬细胞）能够排斥皮肤同种异体移植物。我们还发现穿孔蛋白通路参与了启动巨噬细胞介导的排斥反应。其他研究人员也一致发现，引发的巨噬细胞可以通过吞噬作用而不是直接杀死来介导排斥[69]。事实上，移植物浸润的巨噬细胞具有高吞噬能力和蛋白酶活性[70]，同种异体移植物诱导的巨噬细胞以Ca2+依赖性方式对同种异体移植物[71]或同种异体肿瘤移植物[72]具有细胞毒性活性。图三.致敏的巨噬细胞直接介导同种异体器官移植排斥反应。在CD4+ T细胞存在下活化的巨噬细胞将获得作为效应细胞直接排斥同种异体移植物的能力。经致敏的巨噬细胞可通过穿孔素途径、吞噬作用或钙依赖性途径排斥同种异体移植物.CD40L：CD40配体。L. 谭，Y。Guo，C.Feng等人工程10（2022）2125Chu等[8]已经表明巨噬细胞在同种异体移植排斥反应中表现出抗原特异性-即免疫记忆。与我们的结果一致，最近的一项研究还发现，宿主单核细胞/巨噬细胞在遇到同种异体抗原后获得特定记忆[73]。这项研究还有趣地发现，成对的免疫球蛋白样受体（PIR）-A参与了这种抗原特异性的发展。此外，细胞辅助对于抗原特异性巨噬细胞的产生是有用的。Chu等人[8]和Liu等人[69]发现巨噬细胞在启动期间需要CD 4+ T细胞的帮助，并且CD 40/CD 40配体（CD 40 L）途径可能参与提供这种帮助。因此，巨噬细胞可直接介导排斥反应，并维持免疫记忆能力，其功能已超出先天免疫的范畴。破译巨噬细胞激活和功能性途径排斥同种异体移植物将有助于研究界开发新的治疗范例，以防止同种异体移植物排斥。4. 巨噬细胞的调节作用与移植移植耐受是器官移植的最终目标。巨噬细胞可能通过其免疫抑制亚群在耐受诱导中发挥保护作用（图4）。 由于缺乏特异性的生物标志物和缺乏统一的标准，研究人员对免疫抑制性巨噬细胞亚群的定义尚未达成一致。抑制性巨噬细胞是由骨髓源性单核细胞与M-CSF，但没有激活/成熟刺激。这些抑制性巨噬细胞表达典型的巨噬细胞表型，包括F4/80、CD 169、CD 64和低/中等水平的MHC-II，但不表达Ly 6C和Ly 6 G。据信，这些表型巨噬细胞可能是MMPs的前体[74]。骨髓源性单核细胞可通过M-CSF诱导产生，用IFN-γ诱导。它们是巨噬细胞并表达典型的标志物，包括CD 11 a、CD 11b、CD 68、F4/80、CD 14、podoplanin、CD 127、CD 301、CD 16/32、CD 64、唾液酸粘附素（CD 169 ）、巨噬细胞清道夫受体（CD 204 ）、dectin-1 、MHC-II 和CD 80 。然而，它们表达低水平或不表达CD86 、 CD40 、 Toll 样 受 体 2 （ TLR2 ） 、 TLR4 、 Ly6C 和Ly6G[75]。Hutchinson等人[76]使用CD 14-/低-HLA-DR + CD 80-/低-CD 8 6 + CD 1 6 - TLR 2 -CD 16 3 -/低分离诱导的MCLs。已经等人报道，脱氢酶/还原酶9（DHRS 9）是人MclO的稳定标记物，并且可用于区分MclO与多种人单核细胞来源的致耐受性抗原呈递细胞[77]。值得注意的是，由于缺乏特异性生物标志物，以及缺乏MMPs和CD 11b+ Ly 6C+ Ly 6 G-M-MDSC因此，迫切需要这些细胞亚群的澄清和精确定义，以及明确的标准和特定的生物标志物免疫抑制性巨噬细胞能够抑制同种异体反应性免疫细胞，并在移植反应中诱导调节性T细胞（TcR）或其他调节性免疫细胞（图4）。MMP3可以通过诱导型NOS（iNOS）途径以同种异体抗原特异性或细胞接触方式抑制T细胞增殖[75]。人子宫内膜炎可通过吲哚胺2，3-双加氧酶、TGF-β、视黄酸、Notch和孕激素相关子宫内膜蛋白途径诱导同种异体产生IL-10的T细胞免疫球蛋白和基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序结构域（TIGIT）+Foxp 3+（Foxp 3：叉头框P3）Tclase[80]。还应注意的是，同种异体供体CD 4+ CD 25+ T细胞可促进受体小鼠中产生IL-10的M2巨噬细胞的分化[81]。因此，Mc和T细胞可以形成调节环以下调受体中的免疫应答。据报道，DC特异性ICAM-抓取非整合素（DC-SIGN）+免疫抑制性巨噬细胞是小鼠心脏同种异体移植中免疫耐受的关键介质，抗CD 40 L诱导免疫耐受[82]。鉴定的DC-SIGN+抑制性巨噬细胞可抑制CD 8+ T细胞增殖和向移植物的浸润，并促进TcB的扩增和移植物浸润[82]。岩藻糖基化配体和TLR 4信号传导的同时DC-SIGN接合是产生IL-10所必需的，并且与共刺激阻断的耐受性诱导方案密切相关[82]。此外，应该认识到巨噬细胞在混合同种异体嵌合体中的作用，因为已经显示嵌合小鼠中成熟的供体巨噬细胞获得诱导受体效应CD4+ T细胞分化为Foxp3+ T细胞的此外，这些巨噬细胞具有刺激第三方T细胞增殖和免疫应答的能力[83]。因此，具有调节功能的巨噬细胞可能通过多种途径广泛参与移植免疫应答。见图4。免疫抑制性巨噬细胞在同种异体移植中的作用。抑制性巨噬细胞可以由M-CSF从单核细胞诱导，调节性巨噬细胞可以由M-CSF和IFN-c从单核细胞诱导。这些免疫抑制性巨噬细胞通过抑制效应免疫细胞和诱导调节性T细胞（TcB）来抑制同种异体移植物排斥L. 谭，Y。Guo，C.Feng等人工程10（2022）2126免疫调节细胞的过继转移作为临床移植中建立移植耐受的一种手段，表1移植中免疫抑制剂对巨噬细胞的影响目前在世界范围内引起了极大的关注和兴趣的mreg可能是避免同种异体移植排斥的有希望的候选细胞类型免疫抑制药物对巨噬细胞的影响特别是一旦建立了有效和标准化的生产实践[75，84]。供体MIBR的过继转移显示出延长小鼠心脏同种异体移植物存活，与短期雷帕霉素具有协同作用[75]。研究还表明，转移的巨噬细胞在小鼠体内存活不到4周，并且在移植前一天输注300万而不是100万免疫抑制性巨噬细胞延长了小鼠皮肤移植物的存活[74]。人DHRS 9+ Mreg是从用高浓度人血清培养的M-CSF（CSF 1）刺激的CD 14+外周血单核细胞中产生的[75，82，84-86]，目前正在ONEmreg 12试验中进行研究，这是一项Mreg治疗的I/II期研究，作为一种安全地最大限度减少肾移植受者维持免疫抑制的caltrials.gov对两名活体肾移植受者的初步临床研究表明，雷帕霉素抑制M2极化并促进抑制性巨噬细胞生成环孢素A促进巨噬细胞浸润和移植物纤维化他克莫司促进M2样表型并保留巨噬细胞的抗感染能力麦考酚酸增加M2表面M1巨噬细胞上的标志物，并保留巨噬细胞的抗感染能力类固醇促进M2极化和促纤维化细胞因子产生咪唑立宾在体内抑制肾小球巨噬细胞聚集并选择性减少M2巨噬细胞，在体外抑制M2极化[6，87 -89][90-96][90，97][98个国家][21，65，99][九十九]过继性转移的甲磺酸钠联合低剂量他克莫司治疗在24周内诱导了良好的临床结局[76]。在7年的随访中，过继性转移MIBI被证明对一名肾脏接受者有益[80]。很明显，将来应该探索更多的Megs亚组和通过Megs过继转移诱导耐受性的最佳方案。5. 免疫抑制剂对巨噬细胞的影响虽然有越来越多的证据表明巨噬细胞在下面的章节中，我们将简要讨论临床免疫抑制药物对巨噬细胞功能的影响（表1[6，21，65，875.1. mTOR抑制剂在移植中对巨噬细胞的影响与其他免疫抑制药物相比，mTOR抑制剂如雷帕霉素对巨噬细胞的作用更好地确定。我们之前的结果还表明，mTOR缺失不会改变巨噬细胞的发育，而仅通过STAT 5-干扰素调节因子8（IRF 8）-依赖性CD 115-表达途径在早期阶段调节单核细胞/巨噬细胞发育[87]。雷帕霉素处理不抑制M1巨噬细胞的极化，但影响人巨噬细胞的膜表型 和 细 胞 因 子 分 泌 。 它 显 著 降 低 了 CD25 、 TLR2 、 CD127 、CD64、CD14、CD163、CD36、CD206和CD209的表达，增加M1中C-C趋化因子受体7（CCR 7）、CD 86和CD 32的表达，降低M2中CD 86、CD 32、CD 36、CD 206、C-X-C趋化因子受体4（CXCR 4）和CD 209的表达。与mTOR缺陷损害M2极化的发现一致[6]，我们发现雷帕霉素处理对M2巨噬细胞的存活产生负面影响[88]。尽管巨噬细胞中的条件性mTOR缺乏不影响急性排斥反应的动力学[6]，但Braza et al.[89]开发了一种雷帕霉素和高密度脂蛋白纳米免疫疗法，专门针对骨髓细胞。该试剂通过增强Mreg扩增诱导小鼠同种异体心脏移植物存活时间延长在抗体介导的小鼠心脏同种异体移植 排 斥 反 应 中 ， mTOR 抑 制 剂 通 过 减 少 MHC-I 中 的ezrin/radixin/moesin（ERM）磷酸化和ICAM-1聚集，显著减少了巨噬细胞浸润到心脏同种异体移植物中。抗体激活的内皮[99]。 除了主机宏-此外，移植前过继转移供体MIBI延长了小鼠心脏同种异体移植物的存活;雷帕霉素治疗增强了这种治疗[75]。考虑到mTOR在不同情况和模型中在巨噬细胞中的作用的增加，需要进一步研究mTOR-包括mTOR复合物1（mTORC 1）和mTORC 2在动物模型和临床样品中的作用。5.2. 钙调神经磷酸酶抑制剂对巨噬细胞临床回顾性研究表明，他克莫司在抑制巨噬细胞在慢性排斥反应中的作用方面优于环孢素A（CsA）。临床研究不断发现，CsA促进移植肾间质纤维化的作用优于他克莫司[90]。CsA可增强巨噬细胞在慢性同种异体移植物损伤中的作用[91]。首先，CsA增强了巨噬细胞的同种异体移植物浸润据报道，CsA处理促进大鼠同种异体肾移植中CCR5+和CXCR3+巨噬细胞移植物浸润[92]。在CsA肾毒性大鼠的肾脏中，还观察到显著的巨噬细胞浸润[93]。其次，CsA可增强巨噬细胞中分子的产生;这些分子参与慢性同种异体移植物损伤，如血小板衍生生长因子（PDGF）[94]。已经不一致地发现CsA通过抑制核因子（NF）-κ B抑制LPS诱导的巨噬细胞中的组织因子jB通路并抑制与冠状动脉相关的组织因子病变和纤维蛋白沉积[95]。有趣的是，他克莫司可能不会改变先天性免疫细胞活性;然而，已显示其在小鼠皮肤同种异体移植中保留巨噬细胞的抗感染能力[96]。也已证明他克莫司不会干扰体外人单核细胞对细菌的吞噬作用;只有高浓度的他克莫司（而非治疗浓度）影响巨噬细胞的成熟和极化，在他克莫司存在下，巨噬细胞极化转变为M2样表型[97]。因此，钙调神经磷酸酶在移植中对巨噬细胞的功能具有多重影响.5.3. 类固醇致巨噬细胞类固醇也广泛用于临床器官移植。在遭受抗体介导或T细胞介导的排斥的人同种异体移植物中，发现巨噬细胞移植物浸润的强度与类固醇的作用呈负相关L. 谭，Y。Guo，C.Feng等人工程10（2022）2127[21]第20段。在体外，地塞米松处理的人单核细胞衍生的巨噬细胞表达更高的M2标志物和促纤维化细胞因子，包括TGF-β1、成纤维细胞生长因子（FGF）-2和连接组织生长因子（CTGF），但不表达M1型细胞因子TNF-α[65]。还观察到地塞米松在体外促进大鼠巨噬细胞的M2极化[98]。在患有诱导性系膜增生性肾小球肾炎的大鼠中，泼尼松龙治疗增加了肾小球M2巨噬细胞，但对M1巨噬细胞没有影响[98]。因此，在移植环境中，类固醇可能主要增强M2极化。5.4. 移植中其他免疫抑制剂对巨噬细胞的影响为了抑制巨噬细胞对排斥反应的影响，已经在动物和人类研究中探索了其他药剂。研究人员已经证明，霉酚酸（MPA）在体外不会干扰人单核细胞对细菌的吞噬作用，但会增加M1巨噬细胞上M2表面标志物的表达[98]。咪唑立宾治疗抑制肾小球巨噬细胞蓄积，选择性减少体内M2巨噬细胞，并抑制体外M2极化[99]。促红细胞生成素（EPO）类似物ARA 290通过靶向NF-κB途径和减少巨噬细胞浸润来预防早期大鼠肾同种异体移植损伤[34]。在CsA治疗的大鼠同种异体肾移植中，辛伐他汀治疗仅在供体和受体预处理加每日受体治疗的情况下抑制巨噬细胞移植物浸润并预防同种异体移植物损伤[100]。除了诱导小鼠心脏同种异体移植物的长期存活外，抗CD 40 L还抑制移植物蓄积和促炎症巨噬细胞的IFN-c产生[82]。一项随访超过15年的单中心临床研究表明，巨噬细胞抑制剂伊班膦酸盐治疗对人肾移植功能和存活率有益[101]。这些免疫抑制剂经进一步研究后可能在临床移植中有潜在的应用价值需要进一步的研究来确定目前的免疫抑制剂，主要针对适应性免疫细胞，对巨噬细胞的影响。研究结果将有助于开发最佳的免疫抑制剂和药物应用策略。6. 结论和展望巨噬细胞是同种异体移植物中主要的免疫细胞成分，可用于预测移植物的预后.巨噬细胞不仅能触发和增强对供体抗原的适应性免疫反应，而且还能作为效应细胞直接介导同种异体移植物损伤巨噬细胞具有广泛的功能和可塑性，有许多不同的亚群，包括M1、M2、IL-23诱导的巨噬细胞（M（IL-23））和巨噬细胞。巨噬细胞的不同亚群在器官移植排斥反应中起着不同的作用靶向不同巨噬细胞亚群的方法，包括抑制促炎性巨噬细胞和促进免疫抑制性巨噬细胞，将提供新的治疗方法，以避免移植排斥和诱导临床移植免疫耐受。今后，需要进一步研究巨噬细胞不同亚群在介导同种异体移植排斥反应或保护中的作用及其分子机制。致谢我们要感谢Ling Li女士出色的实验室管理。这项工作得到了国家重点研发计划（2017YFA0105002和2017YFA0104402，赵勇），国家自然科学基金面上和重点项目（C31930041和C81530049，赵勇）、中国科学院知识创新计划（XDA 04020202 -19，赵勇）、中国 载 人 航 天 工 程 （ TZ-1 ， 赵 勇 ） 、 国 家 自 然 科 学 基 金（82070774）、长沙市自然科学基金（kq 2007068）、湖南省自然科学基金（2021 JJ 30965和2021 JJ 40866）。遵守道德操守准则Liang Tan、Yinan Guo、Chang Feng、Yangxiao Hou、XubiaoXie和Yong Zhao声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] Ochando J，Fayad ZA，Madsen JC，Netea MG，Mulder WJM.器官移植中的免疫训练。美国移植杂志2020;20（1）：10-8。[2] 作者：Lukkis FG，Li XC.单核细胞的先天性同种异体识别及其在移植排斥反应中的作用。美国移植杂志2018;18（2）：289-92。[3] [10]Schloss T，Schloss B，SchlossB，Schloss C，et al. 移植前CD16+单核细胞数量作为预测肾移植后急性排斥反应的新生物标志物：一项初步研究美国移植杂志2017;17（10）：2659-67。[4] Oberbarnscheidt MH，Zeng Q，Li Q，Dai H，Williams AL，Shlomchik WD，et 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