2017年埃及数学学会期刊：一个HBV感染细胞治愈的分数阶模型

Journal of the Egyptian Mathematical Society 25（2017）445原创文章一个HBV感染细胞治愈的分数阶模型Salman S.M.a、约瑟夫·A·M·Ba埃及亚历山大，亚历山大大学教育学院b埃及基纳南谷大学理学院Ar ticlei n f o ab st ract文章历史记录：2017年4月15日收到2017年5月29日修订2017年6月28日接受2017年7月11日在线提供MSC：39B0537N3037N20关键词：分数阶微积分病毒动力学乙型肝炎病毒平衡点局部稳定性在这项工作中，分数阶模型的HBV感染与治愈的感染细胞被认为是。讨论了平衡点的局部渐近稳定性。数值模拟使用PECE方法来说明理论分析。我们注意到，当在模型中引入分数阶导数时，感染的峰值降低了，但是疾病需要更长的时间才能被根除。© 2017埃及数学学会. Elsevier B. V.制作和托管这是CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章。（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）的网站上进行了介绍。1. 介绍近年来，模拟宿主细胞中病毒流行动力学的数学模型引起了人们的极大兴趣[1，2]。这些模型提高了我们对HIV-1和不同病毒（如HBV和HCV）的理解[3，4]。数学分析是这些模型的重要组成部分，以获得对体内病毒动力学的真实看法。特别地，不动点的全局稳定性可以增强由下式给出DXdt=λ−μx−βxz+δy，dydt=βxz−（ν+δ）y，DZdt=σy−γz，（一、一）我们对病毒动力学的了解建立了许多模型来描述HBV感染的动力学[5，6]。这些模型在[7，8]中进行了修改。最近，在HBV模型中，感染的肝细胞可以通过从其细胞核中丢失所有cccDNA而恢复为未感染的[7]。Cruz Vargas-De-León [9]介绍了将被治愈的感染细胞的肝细胞的HBV感染模型∗通讯作者。电子邮件地址：samastars9@gmail.com（S. S.M.），sci.svu.edu.eg（Y. 上午）。其中x、y和z分别是指未感染的肝细胞、感染的肝细胞和无病的病毒体的密度。易感肝细胞的产生速率为λ，死亡速率为μx，感染速率为βxz，其中β为感染速率。受感染肝细胞的死亡率为νy，σy为受感染肝细胞游离病毒粒子的产生率，γz为病毒粒子的清除率。δy出现在式（1.1）的第一个方程中，对应于未感染肝细胞的治愈率。2. 分数阶微积分事实上，分数阶微积分将经典的整数阶微分和积分推广到任意阶[10大量的研究人员已经在分数阶微积分的帮助下建立了许多真实过程的模型[13由于适用范围不同，http://dx.doi.org/10.1016/j.joems.2017.06.0031110- 256 X/© 2017埃及数学学会。Elsevier B. V.制作和托管这是CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章。（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）的网站上进行了介绍。可在ScienceDirect上获得目录列表埃及数学学会期刊首页：www.elsevier.com/locate/joems0∫−一一a a一一一一一• limβ→0Iβf（x）=f（x）弱。f 3（x 1，x 2，x 3）=σ x 2− γ x 3。DX1DX2DX3DX1DX2DX3DX1DX2DX3我111231β01南446号S.M.，Y. 上午/Journal of the Egyptian Mathematical Society 25（2017）445分数阶基本方程在科学和工程中的应用，吸引了许多应用研究者的注意，这类方程已经得到了解析和数值的实现。事实上，分数阶微积分具有分数阶积分和微分的能力。分数阶微分方程解的存在性可在[12，16]中找到。（1.1）如下：Dαx=λ −μx −βxz+δy，Dαy=βxz −（ν +δ）y，Dαz=σy −γz，（2.1）关于分数阶泛函微分方程解的存在性定理的发展，文献[11，17，18]已有许多贡献在分数阶微积分中，我们可以找到分数阶导数的许多定义，然而，我们将考虑著名的Ca- puto导数，因为它在初值问题上的优势可以总结为使用经典初始条件的灵活性，而不会在可解性期间遇到任何问题定义1. 函数f（t）的分数阶积分，t>0可以定义为其中α∈（0，1）. 考虑分数的主要原因-本文中的阶模型是分数阶微分方程与具有记忆的系统有关系，类似于免疫系统的系统，其产生记忆T细胞和B细胞。这些细胞从他们对抗任何威胁的经验中学习。因此，他们可以利用自己的专业知识来检测和打击相同的威胁。 相反，整数阶模型没有任何关于肝细胞和游离病毒体记忆的信息（见[29总之，使用整数阶常微分方程的数学模型但Iβf（t）=t（t s）β−1n（β） f（s）ds，大多数生物系统的行为都有记忆或后遗症。用分数阶微分方程对这些系统进行建模，比传统的整数阶数学模型有更多的优点其中β∈R+，并且f（t）的分数阶导数，t>0可以被定义为数学建模，其中这些影响被忽略。因此，分数阶微积分的主题变得重要起来Dαf（t）=In−αDnDf（t），D=dt，由于其在科学和工程的许多不同和广泛的领域中的应用。关于分数阶导数的应用，可以参见[33其中α∈（n−1，n）。此外，还要考虑以下基本属性。让β，γ∈R+，α∈（0，1），• Iβ：L1→L1，若f（x）∈L1，则IγIβf（x）=Iγ+βf（x）.• limβ→nIf（x）= Inf（x）在[a，b]上一致，n = 1，2，3，. . . 、3. 一致稳定、正解和最终有界解设x1（t）=x（t），x2（t）=y（t），x3（t）=z（t）.f1（x 1，x 2，x 3）=λ−μx 1−βx 1x 3+δx 2，其中，I1f（x）=| x f（s）ds。一f2（x1，x2，x3）=βx1x3−（v+δ）x2，• 如果f（x）在[a，b]上绝对连续，则limα→1Dαf（x）=.设D ={x，x，x ∈ R：|x（吨）|0，且x（0）=x，数值方法。实际上，预报-校正方法已被用于模拟许多具有Caputo分数阶导数的分数阶微分方程，如分数阶Chua系统、分数阶Chen系统、分数阶Lorenz系统等。[26]第10段。最近，事实证明，将分数微积分而不是整数微积分应用于数学流行病学，为描述记忆特征提供了一个很好的工具，许多生物系统的标志[27]。在此类模型中，过程的属性不考虑所涉及的过程历史，但它对过程的未来也有很大影响[28]。实际上，具有整数阶的微分算子是局部算子，而分数阶微分算子是非局部的，因为它考虑到未来状态不要只依赖于现在的国家，也要依赖于它以前国家的所有历史。现在将分数阶导数引入HBV感染模型，其中细胞在感染后将被治愈Dαx2（t）=f2（x1，x2，x3），t>0，且x2（0）=x02，Dα x3（t）= f3（x1，x2，x3），t> 0，且x3（0）= x0 3。注意，通过分数阶的解，HBV模型（2.1）我们表示列向量（x1，x2，x3）r，x1，x2，x3∈C[0，T]，T<∞，其中C[0，T]表示定义的连续函数类在[0，T]上，并且定理1. 分数阶模型（2.1）有唯一的一致李雅普诺夫稳定解。证据 将公式（2.1）改写为矩阵形式：DαX（t）=F（X（t）），t>0，X（ 0）=X0，其中X（t）=（x1，x2，x3）r，F（X（t））=（f1（x1（t），x2（t），x3（t）），f2（x1（t），x2（t），x3（t）），f3（x1（t），x2（t），x3（t））r.现在应用定理2.1[38]，我们推导出分数阶HBV模型（2.1）有唯一解.此外，根据Theo- rem 3.2[38]，该解是一致李雅普诺夫稳定的.Q对于分数阶导数的基本特征，S. S.M.，Y. 上午 /Journal of the Egyptian Mathematical Society 25（2017）445-451447图1.一、 方程（2.1）的 解 ，α = 0。85.图二、 方程（2.1）的 解 ，α = 0。80.+αk=0<$（kα+1）南448号S.M.，Y. 上午/Journal of the Egyptian Mathematical Society 25（2017）445图3.第三章。 方程（2.1）的 解 ，α = 0。75.图四、 系统（2.1）具有不同δ的时间序列，其中α = 0。85.由于我们处理的是一个生物模型，因此没有负解的意义。下面的定理证明了状态变量x（t）、y（t）和z（t）都是正的。定理2.假设参数λ、μ、β、δ、ν、σ和γ为都是正实数，记R3 ={X ∈ R3 |X ≥ 0}且令X（t）=设m1=mint∈[0，t∈]z（t），c1=μ+βm1.式（2.1）的第一个等式给出：Dαx（t）>c1x（t），t∈[0，t∈]，因此（x（t），y（t），z（t））r+.则对于任意X（0）> 0，（2.1）的解X（t）在x（t）>x（0）Eα（−c1tα），t∈[0，t∈]，t≥0将保持在R3中。当reE（t）=.∞tk是MittagLe Bauer函数。以来存在t≥0，在该点上，解的一个元素将为零，直到所有的元素都是正的。设α∈（0，1），有三种可能性：(i) 若x（t≠ 0）=0成立，则当t∈[0，t≠0）时，y（t）>0，z（t）>0，x（t）>0 on [0，t].x（0）> 0，则x（t）> 0，这是一个矛盾。(ii) 如果y（t≠）=0成立，则当t ∈ [0，t ≠]时x（t）> 0，z（t）>0，当t∈ [0，t ≠]时y（t）> 0.从系统（2.1）的第二个方程，我们有Dαy（t）>−（ν+δ）y（t），t∈[0，t<$]，证据 我们将用反证法证明这个定理.假设⎞−μδ−2μ、μ，− ++ − ++ − + −μγ-μ⎛⎠+生物μS. S.M.，Y. 上午 /Journal of the Egyptian Mathematical Society 25（2017）445-451449图五、 系统（2.1）具有不同δ的时间序列，其中α = 0。75.这意味着，接下来，我们讨论的两个平衡的局部稳定性分析，y（t）> y（0）Eα（−（ν + δ）t α），t ∈ [0，t <$].因为y（0）>0，所以y（t）>0是矛盾的。(iii) 若z（t∈）=0成立，则当t∈[0，t∈]时x（t）>0，y（t）>0，（2.1节）。提案1. 当R0> 1时，E0是<<不稳定的.当t∈[0，t≠0]时，z（t）>0式（2.1）的第三个等式给出：Dαz（t）>−γz（t），t∈[0，t<$]，这意味证据计算在E0处评估的（2.1）的雅可比矩阵，以获得：βλμz（t）>z（0）Eα（−γ t α），t ∈[0，t <$].J=00−（ν + δ）βλ。0σ−γ因为z（0）>0，所以z（t）>0是矛盾的。因此，系统（2.1）的解将保留在R3中.将公式2.1中的前两个方程相加，为了证明这一点，我们假设μ≤ν。Dα{x（t）+y（t）}=λ−μx−νy≤λ−μ（x+y），（3.1）这意味着特征方程如下：P（Λ）=Λ3+（μ+ν+δ+γ）Λ+。μ（ν+δ+γ）+γ（δ+ν）σβΣλx（t）+y（t）≤ [x（0）+y（0）] Eα（−μt）+ μ [1 − Eα（−μt）]。（ 第3.2节）因此，我们有limt→∞sup [x（t）+y（t）] ≤λ。最后一个等式它有三个特征值：Λ1= −μ，−（γ +ν+δ）μ+μ2（γ+ν+δ）2−4μ（γ δμ+γ μν−βλσ）（2.1）然后导致Dαz（t）≤σλ−γz，（3.3）Λ2=Λ3=、2μ（γ ν δ）μ μ2（γ ν δ）24μ（γ δμ γ μνβλσ）.2μ这又意味着limt→∞sup z（t）≤σλQ如果μ（γ+δ+ν）24（γ δμ+γ μν−βλσ），则Λ2和Λ3是<4. 平衡点及其渐近稳定性对于任何传染病，最重要的问题是它侵入人群的能力。许多流行病学模型都有一个无病平衡（DFE），其中疾病不存在于人口中。这些模型通常有一个参数，即基本再生数R0.若R0> 1，则DFE局部渐近稳定，疾病不会传播;但若R0>1，则DFE不稳定，疾病会在整个人群中传播。<系统（2.1）的基本再生数由下式给出：βλσR0 = γ μ（ν + δ）。两个复杂的共轭。如果满足以下充分条件，则可以保证E0的渐近稳定性[39]：π|>α 2 ， i = 1 ， 2 ， 3.|>α2,i=1,2,3.（ 4.2）若R为1，则上述三个特征根的实部为负.<<因此，E0是局部渐近稳定的。如果R0>1，则至少有一个特征值是正实根.因此，E0是不稳定的，地方病平衡点E1出现。在生物学上，DFE的局部渐近稳定性表明乙型肝炎病毒的感染永远不会持续。Q事实上，分数阶模型的稳定区域大于整数阶模型的稳定区域。特征方程（4.1）可以改写为：系统（2.1）有两个均衡，即：μP（Λ）=Λ3+aΛ2+aΛ+a=0，的无病平衡（DFE）E0=（λ，0，0），如果R0>1，存在地方病平衡点（EE）E_∞=（γ（ν+δ），λ-其中：1 2 3Λ+γ μ（δ+ν）−σβλ=0，（4.1）σβννγβνγμ（ν+δ），λσ− μ（ν+δ））。σβνα1=μ+ν+δ+γ，2 3 3233+（a a）− 4 a（a）− 4（a）− 27（a）。12即D（G）=18b1b2b3+（b1b2）2− 4b3b3− 4b3− 27b2。νγν.σβγ（ δ）.123b1>0，b3> 0，b1b2>b3，南纬450度S.M.，Y. 上午/Journal of the Egyptian Mathematical Society 25（2017）445图六、感 染 的肝细胞对于不同的 α和δ = 0。502.σβa2=μ（ν+δ+γ）+γ（δ+ν）−，G（s）的判别式由下式给出：μa3 = γ μ（δ + ν）− σβλ。P（Λ）的判别式由下式给出：D（P）=18a aa122331D（G）=−.31b1 b2b30..若P（Λ）D（P）的判别式为正，则条件[40，41]是（4.3）的必要和充分条件，即，当D（P）>0时，a1>0，a3>0，a1a2>a3其次，我们讨论了当R0>1时E_∞在E处的雅可比矩阵由下式给出：现在考虑[43]中的稳定性条件，可以提出建议。3号提案(i) 若R0> 1，则E∞是局部渐近稳定的.(ii) 若D（G）>0，且满足Routh-Hurwitz条件，<$−βλσ+μδδ−γ（ν+δ）<$νγμβνσβ因此，J=<$β（λσ−（ν+δ））−（ν+δ）v+。0σ−γ则在E∞处的（2.1）的线性化系统的特征方程为：则E∞是局部渐近稳定的。(iii)若D（G）0，b1>0，b2> 0，b1b2=b3，α∈（0，1），则E∈（0- 1），<渐近稳定（iv）若D（G）<0，b1≥0，b2≥0，b3>0，α∈（0. 5，2），则E是局部的渐近稳定G（s）=s3+b1s2+b2s+b3，（v）若D（G）0，则b1<<0，b2 <0，α> 2，则E_∞是不稳定的。哪里βλσ δμb1=ν−ν+ν+δ+γ，δβσλ δβσλ γβσλ μδγb2=βλσ− ++ −，5. 数值方法和结果在本节中，给出了系统（2.1）验证第三节理论分析的正确性。应用PECE方法[44]。我们使用了相同的b3=γ μδ−γνδβλσν+ν ν νμδ2γν.[9]中提到的参数，即λ=5 × 10 5 个细胞。（mL. d）−1，μ=0。003d−1，β=4 × 10 −10ml。（副本。d） −1，σ=6。24 d−1，γ=0。65d−1，ν = 0。1 d−1，x（0）= 1。7× 10 8个细胞。（ml）−1，y（0）=0，z（0）=四百份。（ml）−1。为了说明分数的影响根据[39]和[42]中的稳定性条件，我们有以下命题。2号提案若J（E）的所有特征值满足：π|>α2，i=1，2，3.|> α 2, i = 1, 2, 3.（4.3）01B1B2B332b1B200032b1B200032b1B2μ序参数α对感染的影响，我们考虑了不同的值其中，α∈[0.75，0.85]。无病平衡点E0=（λ，0，0）=（1.6667×10 8，0，0）是不稳定的，当R0> 1，如图所示。1 -3不同δ和渐近稳定时，R0<1，如图所示。 4和5. 从图6中可以清楚地看出，在分数阶情况下，感染的峰值降低，然而，疾病需要更长的时间才能根除。S. S.M.，Y. 上午 /Journal of the Egyptian Mathematical Society 25（2017）445-4514516. 结论和今后的工作在这项工作中，HBV感染的分数阶导数模型作为一个推广的整数阶模型。证明了该解的正性。讨论了不动点的局部渐近稳定性。应用PECE方法进行了数值模拟以证实分析。由于分数阶模型具有记忆性，FODE为我们提供了一种更现实的方式来模拟病毒动力学。事实上，FODE的全局渐近行为仍然是开放的，因为链式法则在那里是无效的，这将是我们未来的工作。确认作者要感谢匿名审稿人的宝贵意见，这些意见改进了手稿。引用[1] M.A.诺瓦克，C.R.M. Bangham，对持久性病毒免疫反应的群体动力学，科学。272（1996）74-79。[2] K. Wang，W.王，HBV空间依赖性传播，Math.Biosci. 210（2007）78-95。[3] S. Bonhoeffr，J.M. M.A. Nowak，人类免疫缺陷病毒药物治疗和病毒载量，J.Virol. 71（1997）3275[4] 我的Li，H. Shu，具有细胞内延迟的宿主内病毒模型的全局动力学，Bull。数学Biol. 72（2010）1492[5] S.A. Gourley，Y.邝俊德吴文，陈文，等，乙型肝炎病毒感染的时滞微分方程动力学模型。Biol. 动力学2（2008）140[6] K. Wang，W. Wang，S. Song ，具有扩散和时滞的HBV模型的动力学，J。Theor. Biol. 253（2008）36[7] S.M. Ciampa，R.M. Ribeiro，P.W. Nelson，A.S.李文，李文生，李文生，等.急性乙 型 肝炎病毒感染机 制 的研究进展. Theor. Biol. 247（2007）23[8] Y.吉湖，加-地最小值Y一类病毒感染模型的全局分析及其应用与HBV感染的关系，J. Biol. 系统18（2010）325[9] C. Vargas-De-León，HBV感染模型的稳定性分析与感染细胞的治愈和细胞内延迟，应用。数学Comput. 219（2012）389[10] A.A.基尔巴斯Srivastava，J.J. 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