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医学信息学解锁19(2020)100309基于网络的衰老、生活方式和类型遗传因素识别2糖尿病对阿尔茨海默病进展的影响UtpalaNanda Chowdhury a,M. Besides Islam b,Shamim Ahmad a,Mohammad Ali Moni,PhD,研究员(莫尼)c,d,*a部。孟加拉国Rajshahi大学计算机科学与工程系b孟加拉国拉杰沙希大学电气和电子工程系孟加拉国帕布那科技大学d澳大利亚悉尼新南威尔士大学医学院公共卫生和社区医学学院世卫组织电子卫生合作中心A R T I C L EI N FO关键词:网络拓扑阿尔茨海默病2型糖尿病老龄化生活方式A B S T R A C T阿尔茨海默氏病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,其原因知之甚少,尽管已知AD的许多强风险因素。了解这些风险因素如何影响AD中改变的细胞通路,可以确定治疗药物可以靶向的重要因果通路。因此,我们提出了基于网络的定量框架来研究这些风险因素-AD关系。我们分析了受AD影响的组织的基因表达微阵列数据集,以及衰老,高酒精消费,II型糖尿病(T2D),高膳食脂肪,肥胖,高膳食红肉,久坐不动的生活方式和吸烟。这些数据集来源于比较受这些因素影响的组织与对照组织(未暴露于这些因素)的研究,以识别特定于风险因素的差异表达基因(DEG)。我们采用这些开发基因关联和疾病体网络的基础上,基于邻域的基准和多层网络拓扑结构。我们从AD脑组织中鉴定了484个DEGs,其中27个也见于吸烟DEGs基因组。AD数据还显示21个DEG与T2D相同,12个与久坐的生活方式数据集相同。AD与其他因素的DEG少于10个,但在AD、T2 D和高饮酒数据集中,3个(HLA-DRB 4、IGH和IGHA 2)通常上调。IGHD和IGHG1在AD、T2D、酒精和久坐生活方式数据集中上调。蛋白质-蛋白质相互作用网络确定了10个中心基因:CREBBP、PRKCB、ITGB 1、GAD 1、GNB 5、PPP3CA、CABP 1、SMARCA 4、SNAP 25和GRIA 1。本体和途径分析确定了重要的基因本体和分子途径,通过提出新的治疗方法来影响AD的发展,增强我们对AD进展机制的理解。我们用黄金基准基因-疾病关联数据库(包括人类在线孟德尔遗传(OMIM)和dbGaP)验证了来自本体论和途径分析的基因。这支持了我们对假定的AD靶基因的疾病关联的鉴定。这些结果提供了进一步的证据,表明基于网络的方法可以对AD进展产生新的见解。1. 介绍阿尔茨海默最初的迹象开始于保持近期记忆的能力下降,但随着进展,所有认知功能都不可避免地受到影响,导致对基本日常活动的完全依赖,并大大增加了过早死亡的风险。目前,AD占所有痴呆症的60%至80据估计,全球有2400多万人受到影响。在美国,2014年正式记录了93,541例AD导致的死亡,在美国所有死亡原因中排名第6X位,在65岁后的所有死亡原因中排名第五[2,3]。在截至2010年的五年内,AD患者的过早死亡率增加了89%,而与其他主要疾病(如心脏病、中风、乳腺癌和前列腺癌以及艾滋病)相关的死亡率在该时间范围内均有所下降[4AD的发病机制尚不清楚,但它是明确的。* 通讯作者。孟加拉国帕布那科技大学&电子邮件地址:m. unsw.edu.au(硕士)Moni)。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100309接收日期:2019年12月4日;接收日期:2020年2月10日;接受日期:2020年3月2日2020年3月5日网上发售2352-9148/©2020的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页:http://www.elsevier.com/locate/imu联合国乔杜里等人医学信息学解锁19(2020)1003092���Fig. 1. 应用分析方法框图。遗传和环境因素都可能是重要的原因。编码淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1(PSEN1)和早老素2(PSEN2)的基因与AD的发生密切相关[8]。年龄是AD最有影响力的风险因素,以及久坐的生活方式。通常AD在65岁以后发展,并且85岁以上的人中几乎有一半患有AD [9]。肥胖也会增加AD的风险[10]。II型糖尿病(T2 D)、高血压、吸烟和膳食脂肪也可显著增加发生AD的风险[4,11前瞻性研究的荟萃分析表明,晚年饮酒可降低痴呆症的风险,从而降低AD的风险[16]。作为一种复杂的多基因疾病,AD的许多相关致病因素尚未确定。由于这些原因,精确诊断存在许多问题,这些问题表征了可能对治疗反应不同的异质性患者群体,并使有关有效治疗的决策复杂化。由于对疾病的了解如此之少,发现更多的基因因素可能是开发改进的诊断谱的重要途径,并提供对疾病过程的更清晰的理解[17]。与复杂疾病易感性相关的关键遗传因素可能会被解开,全基因组关联研究。事实上,这种方法的有效性已被证实[18]。我们在这项研究中采用的方法使用了一种分析方法,利用基因表达数据来识别可以影响常见和复杂条件的基因,而背景是在大群体中观察到的随机变异[19,20]。这种类型的分子关联分析,包括差异基因表达测定、蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)、基因本体(GO)和代谢途径分析,可以归因于AD与各种风险之间基于基因活性的关系疾病的原因[21,22]。在比较对照个体与受疾病(或疾病风险因素)影响的个体的组织的研究中观察到的差异表达转录物具有鉴定推定的感兴趣的疾病相关基因的潜力;当与AD风险因素DEG共享时,在AD中鉴定的此类DEG与AD的关联性更强[23从蛋白质组学的角度来看,基因-疾病相关性也可以通过生物模块(如PPI、基因本体或分子途径)进行鉴定[26最近,研究人员使用基于网络的整合分析方法来确定生物分子在复杂疾病中的可能作用,这方面取得了许多进展[29已经对AD进行了许多转录组学和遗传学研究[33除此之外,几项研究通过在AD中进行基因表达谱分析报道了许多差异表达基因(DEG)[15,39然而,这些发现大多局限于转录水平,因为基因产物之间的功能相互作用和致病因素的影响通常没有被考虑。由于生物分子彼此相互作用以在细胞和组织中的生物过程中执行功能,因此网络医学背景下的综合分析对于理解疾病背后的分子机制和识别关键生物分子至关重要。因此,我们使用了基于网络的分析,以确定介导相关的风险因素和疾病的AD进展的影响,包括基因表达谱,PPI子网络,基因本体和分子通路的研究基因。一个广泛因此,有关系统发育和通路分析的研究被用来揭示AD的这种遗传关联。这些基因和途径在AD过程中的重要性也用黄金基准数据集进一步验证,包括在线人类孟德尔遗传(OMIM)和dbGaP基因-疾病关联数据库。图1显示了分析方法的框图。2. 材料和方法2.1. 数据我们分析了基因表达微阵列数据集,以确定基因表达的改变与AD。本研究中使用的所有数据集均收集自美国国家生物技术信息中心( NCBI ) 基 因 表 达 综 合 数 据 库 ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。本研究使用了10个不同的数据集,即登录号为GSE1297 、 GSE 23343 、 GSE 15524 、 GSE 25941 、 GSE 1786 、 GSE68231、GSE 25220、GSE 52553和GSE 4806的数据集[42AD数据集(GSE1297)通过来自9名对照受试者和22名疾病严重程度不同的AD患者的31个AffymetriXU133A微阵列上的海马组织的基因表达谱获得。T2D数据集(GSE 23343)包含使用AffymetriX U133A人类基因微阵列从10名T2D患者和7名非T2D患者的肝活检中获得的基因表达数据。使用皮下和网膜脂肪组织的Codelink Uniset 20K人基因阵列生成肥胖数据集(GSE 15524),通过表达谱分析肥胖和瘦个体的28个组织样品进行分析。高龄数据集(GSE 25941)由28名老年(78 1岁)和年轻(25 1岁)个体的骨骼肌转录组的AffymetriXHuman Genome U133 Plus2.0阵列分析获得的数据组成。久坐生活方式数据集(GSE 1786)通过AffymetriX人类基因组U133A阵列的表达谱分析获得,所述阵列使用针活检从久坐的67名2.5岁男性在3个月的有氧主动训练之前和之后采集股四头肌(股外侧肌)肌肉样品。高脂饮食(HFD)数据集(GSE68231)是来自AffymetriX Human Genome U133 Plus 2.0阵列分析的来自10个人在高脂饮食3天之前和之后的人骨骼肌的表达数据;这些人具有以下特征:以前被确定为对饮食高度敏感,通过肌细胞内脂质(IMCL)的快速积累。类似地,红肉饮食干预数据集(GSE 25220)是Agilent-014850全人类基因组微阵列数据,其来自22名炎症性肠病患者在参与高红肉饮食干预之前和之后的人类结肠活检。酒精消耗数据集(GSE 52553)是来自21名酗酒者和21名对照受试者的淋巴母细胞样细胞的AffymetriX人类基因表达阵列数据。吸烟数据集( GSE 4806 ) 是 来 自 3 名 吸 烟 者 和 3 名 非 吸 烟 者 的 T 淋 巴 细 胞 的AffymetriXHuman Genome U133A 2.0阵列基因表达谱。2.2. 方法分析寡核苷酸芯片数据的基因表达是一种有效的方法,以确定新的人类疾病的分子决定因素。在这项研究中,我们使用了这种方法,联合国乔杜里等人医学信息学解锁19(2020)1003093图二. AD与II型糖尿病、衰老、久坐不动的生活方式、HFD、高饮食红肉、高酒精消费、肥胖和吸烟的疾病网络。AD形成了网络的中心,其他红色的八角形节点代表因素和/或疾病的类别。如果该基因表达的改变与特定疾病相关,则在疾病与A)上调基因(天蓝色)或b)下调基因(黄色)之间存在联系。(有关此图例中颜色的解释,请读者参考本文的Web版本转录组分析,以研究具有8个危险因素的AD的基因表达谱。为了缓解涉及使用不同平台和实验设置的信使RNA(mRNA)数据比较的问题,我们使用疾病和对照状态的Z分数(或零均值)转换来标准化每种疾病的每种基因表达数据[53]。使用平均值和标准偏差将基因表达矩阵的每个样品基因i在ng ij (2)第一次见面这里N(Gi)是与疾病Di相关的失调基因的数量。基于Jaccard系数方法获得公共邻居,其中基于节点对之间的相似性的节点对的边缘预测得分被测量为[30,55]:通过计算将由gij表示的样本j转换为ZijE i;jNGi\Gj(三)zij¼gij-平均值gij(1)SD卡N Gi[Gj其中G是节点的集合,E是所有边的集合我们使用R其中SD是标准偏差。通过这种转换,可以比较不同样品和疾病的基因表达值。使用log 2转换数据,并进行非配对Student t检验以找到用于通过使用阈值鉴定DEG的最佳候选基因(具有最大表达差异)。p值和绝对基数2对数倍数变化(logFC)值的阈值分别设定为至多0.05和至少1.0。我们使用Cytoscape(v3.5.1)[54,55]为上调和下调基因构建了两个疾病体关系网络,重点是AD。 网络的每个节点不是疾病就是关联因子。这些网络也可以被认为是二分图,其中疾病或因素在它们共享至少1个差异表达基因时被连接。我们采用了基于社区的基准和多层拓扑学方法来发现基因与疾病的关联。我们利用基因-疾病关联构建了基因-疾病网络(GDN),网络中的节点代表基因或疾病。这个网络也可以被认为是一个二分图。一种疾病要与GDN中的其他疾病相联系,其首要条件是它们应该共享至少一个或多个显著失调的基因。D是一组特定的疾病,G是一组失调基因;基因-疾病关联试图发现基因g2G是否与疾病d2D相关。如果Gi和Gj分别是与疾病Di和Dj相关的显著失调基因的集合,则与两种疾病相关的共享失调基因的数量(ng)Di和Dj如下[30]:软件包“comoR“[22]和“POGO”[20]来查找公共邻居节点。然后,我们通过使用我们的两个R软件包“comoR“和“POGO”来估计这些数据集的疾病合并症相关性这两个R包都包含Jaccard系数方法来计算每个节点对的相似性在此基础上,预测节点对之间的边,并构造基因-疾病关联的二分图。我们使用基于网络的可视化软件STRING [56]构建和分析蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,并通过Cytoscape进行进一步分析。PPI网络使用无向图表示,其中节点表示蛋白质,边表示蛋白质之间的相互作用。我们使用cyto-Hubba插件[57]进行拓扑分析,以识别高度连接的蛋白质(即,枢纽蛋白),并采用度度量[58,59]。为了进一步深入了解AD中改变的途径,我们将途径和基因本体论分析结合在AD和AD之间常见的所有DEG上。使用基于网络的基因集的其他风险因素数据集丰富了事件分析工具EnrichR [60]。在该分析中,选择基因本体(GO)生物过程(BP)和KEGG途径数据库作为注释源。对于统计学显著性,认为最高调整p值为0.05,以获得富集结果。此外,用两个验证的金基准交叉检查AD与危险因素数据集联合国乔杜里等人医学信息学解锁19(2020)1003094¼图三. AD与其他危险因素和疾病之间重叠DEG的蛋白质-蛋白质相互作用网络这些簇指示DEG失调的风险因素。d atlets(http://www.genome.jp/kegg/pathway. html)和基于网络的基因集富集分析工具EnrichR[60]。数 据 集 , OMIM ( https://www.omim.org/ ) 和 dbGaP ( https ://www.dbGaP)。ncbi.nlm.nih.gov/gap),以验证风险因素与AD的关联,以及我们基于网络的方法的原理的效率。3. 结果3.1. 差异表达基因(DEG)为了鉴定与AD相关的失调基因,使用NCBI GEO2R在线工具(www.example.com)分析AD患者海马CA1组织的基因表达模式,并与正常受试者进行比较https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/?acc GSE 1297)[42],其使用R Bioconductor包Limma [61]。发现484个基因(p值至多0.05,绝对log2倍数变化值至少1.0)与健康受试者相比差异表达,其中336个基因上调,148个基因下调。为了研究AD转录组与风险因素的关系,我们接下来对每个风险因素的mRNA微阵列数据进行了几步统计分析。因此,我们为每个风险因素和疾病选择了最重要的过度和调节不足的基因。我们的分析确定了大量的DEG,即958个基因在晚期衰老中,1405个基因在高酒精消耗中,739个基因在高脂肪饮食(HFD)中,381个基因在肥胖中,482个基因在高饮食红色肉类,800久坐不动的生活方式,400吸烟和1438 II型糖尿病数据集。通过交叉比较分析,也发现了AD与其他危险因素和疾病之间共同的过表达和低表达基因。每个危险因素的共同DEG被认为影响疾病进展。研究结果表明,AD分别与T2D、酗酒、久坐不动的生活方式、衰老、HFD、肥胖、吸烟和高饮食红肉数据集共有35、34、18、15、13、10、8和4个显著DEG。使用Cytoscape构建了两个以AD数据为中心的疾病关联网络,以确定这些风险因素与疾病之间的统计学显著关联。图2所示的网络解释了上调基因和下调基因之间的值得注意的是,3个显著基因HLA-DRB 4、IGH和IGHA 2在AD、T2 D和酒精中毒数据集中通常上调; 2个显著基因IGHD和IGHG 1在AD、T2 D、酒精中毒和久坐生活方式数据集中通常上调。值得注意的是,在AD和T2D数据集之间识别出相对较高数量的DEG,而AD和高膳食红肉仅共享4个DEG。因此,发现T2D和酗酒对AD的影响最大,因为它们与AD共享大多数DEG。然而,与其他三个因素相比,久坐不动的生活方式和衰老往往对AD有更大的联合国乔杜里等人医学信息学解锁19(2020)1003095见图4。描述枢纽基因的简化PPI网络。10个最重要的枢纽基因分别标记为红色、橙色和黄色。(For在这个图例中,颜色的参考解释,读者可以参考本文的Web版本表110个最重要的枢纽基因(Ag老年化、T2D、II型糖尿病、肥胖症、吸烟、高脂饮食、红肉、高酒精摄入、久坐不 动 的 生活方式)。蛋白质描述相关风险因素CREBBP CREB结合蛋白对于HFD上调PRKCB蛋白激酶C β型网络中的蛋白质对于拓扑分析,使用cyto-Hubba插件构建简化的PPI网络,以显示10个最重要的枢纽蛋白(图4),它们是:CREBBP,PRKCB,ITGB 1,GAD 1,GNB 5,PPP 3CA,CABP 1,SMARCA 4,SNAP 25和GRIA 1。表1总结了这些蛋白质的描述和相关风险因素。值得注意的是,这10个基因中有4个基因由于HFD而失调,3个基因由于衰老而失调。然而,久坐不动的生活方式被发现对枢纽基因没有贡献ITGB 1整合素β-1T2D,ACHFD下调3.3. DEG集GAD 1谷氨酸脱羧酶1下调为了确定与AD相关的分子途径,GNB5鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基HFD,Ag并预测与受影响的通路的联系,我们进行了通路下调为β-5分析AD和其他风险中常见的所有DEGPPP 3CA丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2B催化亚基α亚型RMOb下调使用KEGG途径的因素和疾病。在几个群体中有代表性。 九条重要的道路--CABP1钙结合蛋白1下调与神经系统相关的方法被发现是长的-SMARCA 4转录激活因子BRG 1 SNAP 25突触体相关蛋白25HFD,ACT2D上调Ag下调时程增强(hsa 04720)、突触囊泡周期(hsa 04721)、逆行内源性大麻素信号传导(hsa 04723)、谷氨酸能突触(hsa 04724)、胆碱能突触(hsa 04725)、5-羟色胺能突触(hsa 04726)、GABA能突触(hsa04727)、多巴胺能突触GRIA1谷氨酸受体1下调AG3.2. 蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)分析,以识别常见的子网络PPI网络是使用所有不同的108个(总共144个)DEG构建的,这些DEG被识别为AD和其他风险因素和疾病数据集之间的共同点(图3)。网络中的每个节点代表一个蛋白质,边表示两个蛋白质之间的相互作用。该网络还被分为9个代表风险因素和疾病的聚类,以描述蛋白质链接。值得注意的是,KCNJ5蛋白属于最高数量(3)的簇,表明它是在AD、酒精中毒、HFD和久坐生活方式数据集中最常见的基因,并且与来自不同簇的其他蛋白质相互作用。此外,PLK4、E2F5、GAD 1、VSNL1和CABP 1的蛋白产物各自属于两个簇,并且与其它簇相互作用。(hsa04728)和长期抑郁症(hsa04730)。这些途径以及其他一些常见途径见表2。我们通过使用EnrichR对AD和AD危险因素之间的常见失调基因进行基因生物过程本体富集分析,确定了过度代表的本体组。总共观察到215个显著的基因本体组;这些包括外周神经系统神经元发育(GO:0048935),神经递质转运(GO:0006836),神经肌肉突触传递(GO:0007274),周围神经系统发育(GO:0007422),神经系统过程的负调节(GO:0031645),调节神经递质分泌(GO:0046928),神经元突触可塑性的调节(GO:0048168),自主神经系统发育(GO:0048483),交感神经系统发育(GO:0048485),神经肌肉过程控制平衡(GO:0050885),神经元凋亡过程(GO:0051402)、神经递质转运调节(GO:0051588)和神经上皮细胞分化(GO:0060563)(see表3)。联合国乔杜里等人医学信息学解锁19(2020)1003096表2一些重要的KEGG通路与神经系统有关,在AD和其他危险因素和疾病中很常见。(Ag衰老、T2D II型糖尿病、Ob肥胖、Sm吸烟、HFD高脂肪饮食、RM红肉、AC酒精消费、SL久坐不动的生活方式。)表3与神经系统相关的重要GO本体,以及AD与其他危险因素和疾病之间的共同点。(Ag衰老、T2D II型糖尿病、Ob肥胖、Sm吸烟、HFD高脂肪饮食、RM红肉、AC酒精消费、SL久坐不动的生活方式。)KEGG ID途径途径中的基因风险因素/dis.调整P值GO ID途径途径中的基因风险因素/调整P值hsa04720长时程增强GRIA1,PRKCB,GRIN 1、CREBBP、PPP3CAAg、Ob、T2D、HFD5.94E-03GO:0045110中间丝束组件NEFL、NEFM、NEFHdis.银,AC,3.95E-05hsa05014肌萎缩侧索硬化硬化症GRIA1,NEFL,NEFM,NEFH、PPP3CAAg、AC、Ob、SL2.80E-04GO:0002455;体液免疫IGHG3,Ob,SLAC,5.13E-IGHV 4 -31,4. 讨论在这项研究中,我们试图确定新的分子机制,GO:0007422外周神经系统发育NFASC Sm 9.16E-03可能影响AD,并且可以通过这些基因表达与已知AD危险因素的相关性来证明。为此,我们对AD患者的基因表达、分子关键通路、基因本体和PPI进行了分析。这些采用基于网络的方法的分析可以揭示AD与其他易感性/风险因素之间的新关系。本文所述的研究结果尚未被任何先前的研究所证实。我们确定了几个重要的基因,可以在进一步的工作中进行有用的研究,和枢纽基因可能会确定在AD的治疗干预的目标。此外,我们的分析还确定并表征了与这些基因相关的许多生物学功能,这些基因阐明了导致AD的过程。我们的基因表达分析表明,AD和T2D(35个基因)共有基因表达模式,共有34个基因在两者中失调。AD和酒精消费;这些可能表明这两种疾病之间相互作用的途径。来自久坐不动的生活方式(18个基因)和衰老(15个基因)的数据集同样显示了通过基因失调与AD联系的我们构建和分析PPI网络,以更好地理解可能对导致或恶化AD很重要的机制。我们围绕DEG构建了一个PPI网络,将统计分析的结果与蛋白质相互作用组网络相结合。为了找到中心蛋白质(即,hubs),采用拓扑分析策略这些鉴定的Hub蛋白可以指示AD的候选生物标志物,尽管这些将几乎没有临床价值(因为来自脑的组织样品仅在死后可用),但是它们可以帮助将AD分类分离成可能有用的亚型。或者,如果阻断这些基因产生的蛋白质可能可行地干扰致病过程,则这些可能构成潜在的药物靶点。DEG分析显示,3个上调基因(HLA-DRB4、IGH和IGHA 2)和2个下调基因(IGHD和IGHG 1)在T2 D、酒精中毒和AD中是共同的。在全基因组关联研究和荟萃分析中,HLA-DRB 4(主要组织相容性复合物,II类,DR β 4)基因已被确定与AD进展相关[62]。IGH(免疫球蛋白重链基因座)是一种氧化修饰的蛋白质,这表明该蛋白质的羰基化水平与其氧化修饰有关。hsa04728多巴胺能突触KCNJ5,COMT,AC、T2D、 1.39E-GO:0006909;介导的反应IGHM,2型糖尿病,11加纳国家银行、科索沃人民银行、GNB5RM02GO:0006911;GO:0006958;循环免疫球蛋白;IGHG 1,SLhsa05031苯丙胺添加剂GRIA1、PRKCB、Ag,T2D, 6.12E-GO:0050851;吞噬作用;IGHD,tionGRIN 1、PPP3CAOb03GO:0050853;吞噬作用,IGHA1,hsa04662 B细胞受体PRKCB,CD22,T2D,Ob7.23E-GO:0050864;吞没;IGHA2信号通路PPP3CA 03GO:0050871;片段激活,hsa 04940 I型T2 D糖尿病GAD 1,PTPRN 2 Ag,HFD,2.76E-GO:0051251经典途径;SL 02抗原受体-hsa 05100 ITGB 1,MET HFD,Sm 2.69E-的细菌侵袭介导的信号传导上皮细胞02通路; B细胞hsa 05140利什曼病HLA-DRB 4,T2 D,2.70E-受体信号传导PRKCB,ITGB1 HFD 04通路;调节hsa 05146阿米巴病GNAL,PRKCB,T2 D,Ob 1.32E-B细胞活化;LAMB1,02正调控hsa 00250丙氨酸、天冬氨酸和FOLH 1、GAD 1 Ag、HFD 3.00E-B细胞活化;谷氨酸代谢04正调控hsa 04014 Ras信号通路PRKCB,RASAL 2,T2 D,RM 7.22E-淋巴细胞活化GRIN 1,GNB 5 03GO:0006836神经递质SNAP25银,6.78E-hsa 04310 Wnt信号通路PRKCB,PPP 3CA,Ob 2.17 E-运输SM03WIF1 03GO:0050890认知CHRNA4,SL,1.63E-hsa 04360 AX在ITGB 1指南上,MET Sm 4.96E-HRH3SM0202GO:0050885;神经肌肉USH1CAG8.22E-hsa 04370 VEGF信号通路-PRKCB,PPP 3CA Ob 3.01E-GO:0060563过程控制03路02平衡;hsa 04512 ECM-受体相互作用-ITGB 1,LAMB 1 Ob 4.02E-神经上皮细胞联系我们分化hsa 04514细胞粘附HLA-DRB 4,SELE,T2 D 1.94E-GO:0046928;调控MCTP 1T2d1.56E-分子](CAM)CD22,ITGB 103GO:0048168;神经递质02hsa 04721突触囊泡周期SNAP 25,SNAP 25 Ag,Sm 2.49E-GO:0048935;分泌;调节02GO:0051588神经元突触hsa 04723逆行内镜-PRKCB,GNB 5 RM 2.01E-塑性;外周大麻素信号传导02神经系统hsa 04727 GABA能突触PRKCB,GNB 5 RM 1.74E-神经元发育;02调控hsa 04730长期抑制GRIA 1,PRKCB Ag 2.08E-神经递质联合国乔杜里等人医学信息学解锁19(2020)1003097表4使用OMIM和dbGaP数据库分析7种危险因素与II型糖尿病合并AD的DEG的基因-疾病关联这种疾病的炎症。GAD 1编码谷氨酸脱羧酶,但脑组织中该基因的甲基化[74]随着寿命和AD而变化。风险因素/疾病基因调节P-ValGNB 5是一种鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基,参与鸟嘌呤激活蛋白信号传导,包括多巴胺反应老化PLAG1、HMGA2、DNAH11、CR1、VSNL1、DCHS2、F13A1、DISC1、SLC28A14.34E-02在神经元中,该基因的突变与影响认知的神经精神疾病有关[75]。PPP3CA是一种催化剂,饮酒GNAQ、GNAS、ARNT、APBB2、ADCY2、ADCY1、IGF1R、MS4A6A、RTN1、ATXN1、PIEZO 2、ST3GAL 14.72E-01涉及的钙调神经磷酸酶单位(丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2B)在NFATc1和钙信号细胞通路中,是阻断II型糖尿病AKAP 13、HNF 4A、HMGA 2、BUB 1、IGF 1R、CR 1、4.66E-抑制免疫系统的药物PPP3CA的剪接变体是HFDDIAPH 3、TENM 4、CADPS、NEDD 9、NPAS 3、AKAP 13、CREBBP、HNF 4A、HMGA 2、DNAH 11、COL22 A1、PIEZO 2、RORA、GFRA 2、CD 33015.17E-01与AD发病相关[76],蛋白质在痴呆中具有更广泛的功能和关联[77]。Hub基因CABP 1是一种钙结合蛋白,肥胖RYR 2,RBFOX 1,VSNL 1,NR 2F 1,HMGA 2 1.94E-蛋白质与AD没有已知的联系,但注意到它的钙结合红肉HFE,HMGA2,ADCY2,F13A1014.41E-01功能可能与上述钙调磷酸酶途径交叉。SMARCA4 是 一 布罗莫域 蛋白 转录 活化剂久坐的生活方式TFAP 2A、HSP 90 AA 1、CREB 1、THRA、HFE、APOE、TSHR、RYR2、DIAPH 3、DCHS2、DBT、CLU1.01E-01参与调节表观基因组和端口翻译修饰[78],但不知道在脑生理学中的作用,除了在吸烟A2 M,OPRD 1,SMAD 1,ACE,BUB 1,CNTNAP 2 8.45E-02[63]这是一个与AD相关的基因。PPI网络分析表明,CREBBP、PRKCB、ITGB1、GAD 1、GNB 5、PPP3CA、CABP 1、SMARCA 4、SNAP 25和GRIA1等10个hub基因参与AD的发生。这些基因可能由于风险因素的作用而失调,如果它们存在的话(表1),因为我们已经证明了这些因素与AD的关联,但它们可能只是AD的致病途径如果这些确实是危险因素影响的管道,这将表明它们是AD的重要途径值得注意的是,最显著鉴定的中枢蛋白CREBBP(CREB结合蛋白)在中枢神经系统的进化过程中起着重要作用,CREBBP活性的改变已经明确涉及AD进展[64]。它的识别在这里暗示了我们的方法的效用。我们还分析了我们感兴趣的AD风险因素基因,使用EnrichR的OMIM和dbGaP数据库通过检查其参与基因-疾病关联的其他证据来验证它们[65,66]。表4显示了根据目前的知识水平这些基因的证据。这些结果表明,8个AD风险因子基因的利益有已知的致病性参与。我们已经确定的中枢基因大多与大脑生理学和各种形式的痴呆症有关。CREB结合蛋白(CREBBP)在多种细胞中广泛表达并参与cAMP信号传导该基因中的点突变涉及影响身高、癌症发病率和相关学习困难的Rubinstein-Taybi综合征[67]。CREBBP在遗传学研究中与AD相关[68]。我们之前也将其鉴定为AD中的枢纽基因[7],尽管该研究没有使用本研究中使用的任何数据集。为什么这样一个共同的信号通路分子在这种疾病中是重要的还不清楚,这是一个围绕我们发现的其他几个枢纽蛋白的问题然而,CREBBP结合伴侣CREB已显示与神经问题相关,并影响淀粉样蛋白β的产生[69],这可能是AD的致病因素。类似地,编码蛋白激酶C β的PRKCB在表达中广泛分布然而,该基因的突变与AD没有已知的关联,尽管在一项研究中,该基因在AD患者的血细胞中高度表达,因此它可能是一种疾病标志物[70]。该基因与癌症发病率的相关性通常高于神经病变,尽管密切相关的基因和信号蛋白PRKCA参与AD的发生[71]。Hub基因ITGB 1是一种整合素细胞粘附蛋白亚基,整合素试用版1.它广泛表达,特别是在白细胞和神经元中,在那里它介导细胞-基质相互作用,并以与(AD相关)淀粉样蛋白类似的方式结合脑组织中的层粘连蛋白[72],表明淀粉样蛋白可能干扰ITGB 1在神经元引导中的重要作用。ITGB 1在AD患者的海马和血细胞中也高度表达[73],因此它可能与神经胶质瘤[79]。SNAP 25是一种突触体相关蛋白[80],涉及许多类型的神经病理学,包括AD。事实上,这种蛋白质(以及在神经元突触中与其形成蛋白质复合物的其他蛋白质)的水平可以预测AD患者的认知能力下降[81]。最后,GRIA1基因编码一种重要的谷氨酸受体(部分中枢神经系统中的多巴胺能神经递质通路)与偏头痛和精神分裂症有关[82],其水平在AD的脑组织中改变[83]。因此,总之,我们在这项工作中鉴定的通路中心蛋白大多已被证明在脑生理学和痴呆症中发挥重要作用;有几个正在作为药物靶点进行研究。这支持了我们的网络方法来识别在我们感兴趣的疾病5. 结论在这项研究中,转录组数据被认为是确定各种疾病体与AD的关系的遗传关联。我们的研究结果表明,这些网络方法可以表明候选的相互作用,介导的风险因素对AD的影响。我们的基因表达分析已经确定了10个枢纽基因,其中大多数在AD或脑生理学中具有明确的作用。我们还确定了一些途径,可能是未来研究的基础,以了解和治疗AD。这种方法使我们能够利用这些疾病的复杂性来确定它们的相互作用如何突出新的因素,这些因素可能会使我们更好地理解AD过程的机制,并提出可能导致AD治疗策略的致病性新途径。竞合利益作者声明没有竞争利益。确认感谢Julian M. W。Quinn和Fazlul Huq进行了宝贵的讨论和反馈。引用[1] 杜塞湾背景文件6.11:阿尔茨海默病和其他痴呆。 公共卫生创新方法2013:1-74。[2] Association A,et al. alcohol's disease facts and figures. Alzheimer's Dementia2017;13(4):325-73. 2017年。[3] Rahman MR,Islam T,Al-Mamun MA,Zaman T,Karim MR,Moni MA.抑郁症对卵巢癌的影响:发现识别新生物标志物和治疗靶点的分子途径。Inf.Med.Unlocked 2019;16:100207.[4] Rahman MH,Peng S,Chen C,Lio P,Moni MA. 2型糖尿病对神经系统疾病进展的遗传效应。bioRX iv; 2018.p. 四八零四百。联合国乔杜里等人医学信息学解锁19(2020)1003098[5] Islam T,Rahman MR,Karim MR,Huq F,Quinn JM,Moni MA.使用血液和脑细胞转录谱检测多发性硬化症:综合生物信息学方法的见解。Inf.Med.Unlocked2019:100201.[6] Rahman M,Islam T,Shahjaman M,Zaman T,Faruquee HM,Jamal MAHM,Huq F,Quinn JM,Moni MA,et al. Discovering biomarkers and pathways sharedbyalcohol's disease and ischemic stroke to identify novel therapeutic targets. 医学2019;55(5):191。[7] RahmanMR,Islam T,Turanli B,Zaman T,Faruquee HM,Rahman MM,Mollah MNH,Nanda RK,Arga KY,Gov E等,基于网络的方法来识别阿尔茨海默病中的分子特征和治疗剂。Comput BiolChem 2019;78:431-9.[8] Waring SC,Rosenberg RN.阿尔茨海默病的全基因组关联研究《神经病学文献》2008;65(3):329[9] LindsayJ,Laurin D,VerreaultR,HéebertR,HelliwellB,HillGB,McDowellI. 风险阿尔茨海默病的因素:来自加拿大健康与老龄化研究的前瞻性分析。美国流行病学杂志2002;156(5):445-53。[10] Kivipelto M,Ngandu T,Fratiglioni L,Viitanen M,Kåreholt I,Winblad B,HelkalaE-L,TuomilehtoJ,Soininen H,Nissinen A.中年肥胖和血管危险因素以及痴呆和阿尔茨海默病的风险。《神经病学文献》2005;62(10):1556-60。[11] Mayeu X R,Stern Y.《冷泉港医学展望》(Cold Spring HarborPerspectivesin Medicine)2012年。p. a006239。[12] JansonJ,Laedtke T,Parisi JE,糖尿病患者患2型糖尿病的
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