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工程16(2022)56研究高端测量仪器-产品用于临床生物标志物分析的四极杆-线性离子阱串联质谱系统向芳a,刘翔,#,谢杰a,#,楚世英a,蒋友a,安玉婷a,b,常莉a,b,龚晓云a,翟瑞a,黄泽健a,邱春玲b,戴新华a,国家计量科学研究院先进测量科学研究中心国家市场监管质谱技术创新中心,北京100029b吉林大学仪器科学与电气工程学院,长春130026阿提奇莱因福奥文章历史记录:收到2020年2020年9月19日修订2020年10月19日接受在线预订2021年保留字:线性离子阱四极空间电荷效应碰撞诱导解离A B S T R A C T准确、高效地检测小分子疾病标志物对临床诊断具有重要意义。在本研究中,我们设计并建立了一台四极杆线性离子阱(Q-LIT)串联质谱仪。首先在四极杆中选择目标前体离子,然后在线性离子阱(LIT)中同时注入、捕获和碎裂,以减少空间电荷效应,富集目标产物离子,并提高灵敏度。目标分析物的测量与选择的反应监测使用正扫描模式与电喷雾电离(ESI)。离子的质荷比(m/z)范围从195至2022被证明。在1218 amu·s-1扫描条件下,m / z ~ 2000的单位分辨率和准确度均高于m/z 0.28。本研究中使用的无量纲Mathieu参数(q)值为0.40的碰撞诱导解离(CID),这是由共振激发激活。并且实现了64%的总体CID效率(激活时间,50ms)。胍基乙酸(GAA)和肌酸(CRE)用作小分子临床生物标志物的GAA和CRE的定量限分别为1.0和0.2nmol·L-1利用自行研制的电喷雾-Q-激光诱导串联质谱仪对77个实际样品进行了分析。所建立的方法可以减少基体干扰,最小化空间电荷效应,避免复杂样品的色谱分离,简化前处理过程。这种新型的Q-LIT系统有望成为临床诊断和治疗中生物标志物测定的良好候选者。©2022 The Bottoms.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是CC BY许可(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)中找到。1. 介绍大多数临床生物标志物和治疗药物都是小分子[1]。因此,监测它们在干血斑(DBS)[2]、血浆样品[3]、尿液[4]和其他体液中的浓度水平具有很大的生理价值。肌酸(CRE)Meta性疾病可能是由于缺乏CRE转运载体、精氨酸-甘氨酸脒基转移酶(AGAT)和重组胍基乙酸- N -甲基转移酶(GAMT)引起的CRE代谢性疾病的实验室诊断基于以下测定:*通讯作者。电子邮件地址:fangxiang@nim.ac.cn(X. Fang),daixh@nim.ac.cn(X.Dai)。#这些作者对这项工作做出了同样的血浆和尿液中的胍基乙酸(GAA)和CRE[6]。这种测定的一种策略是通过免疫测定,其在临床分析中起着重要作用,目前仍用于新生儿筛查(NBS)[7]。然而,谱带重叠和不可避免的背景干扰限制了对多种分析物的检测质谱法(MS)因其高分辨率和特异性而克服了多个检测限[8线性离子阱(LIT)是一种具有高离子捕获和离子存储效率的质量分析器[12]。与三维(3D)离子阱不同,在LIT或双LIT中,离子沿着极轴被捕获,而不是聚集在一个点上,这有效地避免了3D离子阱的固有缺点[13从而提高了捕获效率,减弱了空间电荷效应,大大提高了质谱分析的特异性和灵敏度https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.10.0212095-8099/©2022 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是CC BY许可下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)。可从ScienceDirect获取目录列表工程杂志首页:www.elsevier.com/locate/engX. 芳,J.Xie,S.Chu等工程16(2022)5657≥≥[16]第10段。然而,当在复杂矩阵中分析目标时,空间电荷效应仍然存在,这可能影响质量测量[17因此,在不损失灵敏度的情况下有效测定临床样品中的多种分析物,同时保持灵活和自动化操作仍然是LIT MS分析中的挑战。四极杆质量分析器是动态质量过滤器,在MS研究中具有许多优势,如其流行所反映的四极杆可单独使用或串联使用,用于离子隔离。单四极质谱仪只能测量源内碎裂产生的离子碎片或前体离子。由于这一限制,单四极杆质谱仪提供的结构信息有限,并且比串联四极杆MS更受专属性的近年来,三重四极杆(QqQ)串联质谱已广泛应用于定量分析,并被称为同时,线性四极杆为离子分离提供了最有效的解决方案[13],并且耐用且使用简单类似于单四极杆的局限性,QqQ只能提供二级MS信息,并且当面对复杂矩阵中的异构体存在其他形式的串联MS仪器,例如串联离子阱,也称为混合线性离子阱三重四极杆(QTRAP)[21]。QTRAP是一种性能优越的理想仪器,但系统复杂。在这篇文章中,自制的四极杆-LIT(Q-LIT)串联质谱仪被设计和开发用于测量复杂样品中的小分子疾病标志物(图1)。①的人。通过使用四极屏蔽功能,目标前体离子被隔离并且背景干扰物被消除,从而减少进入LIT的离子的数量,最小化空间电荷效应,并且提高灵敏度。然后直接在LIT中进行前体离子的碎裂和目标产物离子的捕获,消除了对碰撞池的需要,从而简化了仪器系统结构。同时,在LIT中仍然可以实现多级裂解(MS n,n 3,其中n是质量裂解阶段)。此外,通过精确的离子控制实现高精度定量。总之,使用Q-LIT方法-既不依赖于色谱分离,也不需要复杂的预处理步骤-用于复杂生物样品的分析导致生产量和效率的显著增加。2. 材料和方法2.1. 化学品GAA、CRE、D2-GAA和D3-CRE标准品(纯度99% )购自Dr.Escherstorfer GmbH(Augsburg,Germany)。甲醇、乙腈和甲酸(MS级)由Thermo Fisher Scientific Inc.提供。(Pittsburgh,PA,USA ) 。 其 他 化 学 品 ( 分 析 试 剂 级 ) 购 自 Sino-pharm ChemicalReagent Co.,公司(中国北京)。新生儿DBS的GAA和CRE定量检测试剂盒(MS/MS法)由烟台爱迪亚公司提供。提取溶液为80:20甲醇/水(含0.05%甲酸)。通过将每种化合物的粉末混合物溶解到提取溶液中来制备GAA和CRE的储备内标溶液,并在4 °C下储存在琥珀色玻璃小瓶中。根据贮备液的1:110稀释度,用浸提液制备工作标准品溶液。在低于4 °C的温度下,在琥珀色小瓶中,贮备液可保持稳定至少30天,工作溶液可保持稳定最多24小时。2.2. 仪表所有MS/MS采集均通过自制Q-LIT V2串联质谱仪进行,该质谱仪由中国北京国家计量科学研究院先进测量科学中心质谱工程技术研究中心制造。图2(a)描述了Q-LIT外观、四极杆和本工作中使用的LIT的基本设计。整个仪器的长度、宽度和高度分别为65、55和54 cm。图2(b)显示了关键部件,包括四极杆和LIT。四极杆由四个圆形电极组成,这些电极由不锈钢加工而成,具有圆形杆轮廓,场半径(r)为6 mm。每个杆被分成三个轴向部分Fig. 1. 自制Q-LIT串联质谱仪原理图及其应用。LC:液相色谱法。X. 芳,J.Xie,S.Chu等工程16(2022)5658×··×××长度为20、130和20 mm。所有四极杆阵列的场半径为5.31 mm。本研究中采用的LIT的几何形状与之前描述的几何形状接近[22,23]。LIT的长度为100 mm,对于x和y对,射频(RF)电极之间的半距离为6.76 mm。宽度为0.28 mm,长度为70.0 mm位于每个X电极的中心。Q-LIT的基本原理如图所示。第3(a)段。使用两个电子倍增器,检测从LIT喷射的离子构建RF线圈以分别在X和y电极对中使用平衡的两相RF电压。自制的电子和离子阱控制语言(TinyTrap,中国计量科学研究院)程序用于控制Q-LIT系统。该仪器中使用的氦气缓冲气体通过聚碳酸酯支架上的孔直接引入LIT中,以实现LIT中的高压对于所有实验,LIT外部的压力为2.67 ×10-3 Pa。四极杆使用922 kHz的RF频率,而LIT使用1149 kHz的频率。选择四极RF/直流(DC)用于前体离子选择。将交流(AC)辅助波形耦合到LITRF并施加到x电极用于离子隔离、激发,然后共振喷射。对于碰撞诱导解离(CID),该实验中的无量纲Mathieu参数(q根据一项报告的研究[24],隔离和共振喷射均选择qQ-LIT串联质量系统所采用的扫描功能示意图如图所示。3(b)款。通过增加-施加四极杆的RF电压,先将前体离子分离,然后将其捕获在LIT中LIT中的单频AC最后,通过扫描LIT RF电压来分析产物离子在性能测试实验中,使用注射泵以10 L min-1的流速将校准溶液注射到Q-LIT中,以验证质量范围。选择10 L min-1的流速将利血平注入仪器。改变扫描速度可以反映质量分辨率的变化。通过共振激发CID,观察到利血平(m/z609.30)的MS2子离子(质荷比(m/z)448.05和397.19)谱,并用于优化。通过改变离子注入时间,观察到的利血平离子峰的质量偏移和峰宽变化表明Q-LIT对于减少空间电荷效应的有效性。2.3. 应用在单反应监测(SRM)模式下,使用正离子电喷雾电离(ESI+)对DBS中的GAA和CRE进行Q-LIT V2 MS/ MS分析界面条件如下:源 温 度 为 120 °C , 氮 气 ( N2 ) 吹 扫 气 体 ( 3.45 × 10 -3Pa ,305 °C), N2辅助气体(1.38 × 10 -3Pa);N2鞘气(6.89 × 10 -4Pa),和毛细管电压为4.9kV。GAA/D2-GAA和CRE/D3-CRE的离子注入/富集时间分别为1800和150 ms。优化了相应的四极射频图二、( a)Q-LIT串联质谱仪和(b)关键组件(四极杆,LIT)的示意图。x电极之间的半距离为6.76 mm,y电极之间的半距离为6.76 mm,z方向上的长度为100.00 mm,狭缝长度为70.00 mm,宽度为0.28 mm。RF:射频。X. 芳,J.Xie,S.Chu等工程16(2022)5659····图3.第三章。( a)Q-LIT的示意图:(i)加热毛细管,(ii)管透镜,(iii)撇渣器,(iv)方形四极离子导向器1,(v)方形四极离子导向器2,(vi)四极,(vii)LIT,(viii)电子倍增器,(ix)缓冲气体入口,(x)分流涡轮泵,(Xi)粗泵。(b)用于Q-LIT系统的扫描功能。CID:碰撞诱导解离; AC:交流电。以使检测灵敏度尽可能高前体离子、产物离子和优化SRM参数(包括QRF和ITRF)见附录A中的表S1。采用流动注射法,以甲醇/水(80:20,v/v,含0.05%甲酸)为流动相,不经色谱柱,直接测定GAA和CRE此外,如附录A中表S2所示,流速是变化的。注射体积为5.0 μ L,样品温度保持在4 ℃。遵循以下步骤进行样品预处理,浸提:对质量控制(QC)样品和DBS样品进行打孔,其中每个样品的直径约为3.2 mm(1/8 in)。然后将每个穿孔样品转移到干净的96孔板中。 随后,将每天制备的总共100 μL的工作溶液加入到每个孔中,并将样品在45 ℃的温度下孵育45分钟,同时以750转/分钟(rpm)的速率振荡。接下来,收集总共75μ L的提取溶液。最后,通过FIA-Q-LIT串联MS系统检测总共5.0μL收集的样品溶液用上述方法对77个实际样品和对照样品进行了分析。3. 结果和讨论3.1. 性能测试使用Q-LIT检测具有已知m/z的分子,并且基于所获得的质量范围验证所检测的质量范围。质谱校准溶液含有许多质量范围为m/z195-在射频扫描过程中,偶极辅助交流电位(405.9kHz)的幅值从0.21上升到8.20V,以促进离子的有效排出,m/z范围为48 - 2000。 图图4(a)示出了在12 180amu s - 1的扫描速率下记录的光谱,其在以下半峰(FWHM)值处获得全宽峰0.8 AMU在2000的可用m/z范围内。提高Q-LIT系统质量分辨率的一种常用方法是降低扫描速度。考虑到增量的数量基于固定质量范围内的RF电压而增加,解析具有连续m/z值的离子所需的时间(其在其稳定性阈值处被喷射)可能增加。研究了扫描速度对分辨率的影响。在400 ~ 12000 amu s-1范围内以不同的扫描速率收集利血平(m/z609.30)的光谱,并将峰宽作为扫描速率的函数作图,如图4(b)所示。随着扫描速率降低到400 amu s-1,质量分辨率增加。基于目前的LIT版本,在1218 amu s-1然后,我们研究了我们的Q-LIT MS系统的能力。利用利血平产生的离子,研究了离子分离效率和CID效率。在该实验中,使用四极杆选择前体离子。优化了q值为0.25、0.30、0.35、0.40、0.45和0.50,在q=0.30时获得最高解离效率。因此,CID通过在q= 0.30处的共振激发而被激活,从而在碎片离子的低质量截止和径向X. 芳,J.Xie,S.Chu等工程16(2022)5660·图四、( a)Q-LIT记录的校准混合物溶液的质谱,显示全扫描范围达到m/z 2000。(b)利血平峰(m/z609.30)的FWHM(c)质子化利血平产物离子的MS/MS光谱(m/z609.30),通过Q-LIT仪器检测,CID效率为64%。FWHM:半峰全宽峰。赝势阱深度如图4(c)所示,在MS2产物离子谱中,m/z609.30.使用50 ms的激活时间,获得64%的总体CID效率。3.2. 空间电荷与具有相同横截面积的3D离子阱相比,二维(2D)阱的z方向伸长使得捕获的离子体积大得多[8]。当离子从2D阱(如LIT)中射出时,离子云沿z轴扩散[22,25],并且离子不会像在3D阱中那样聚集成 直 径 约 为 1 mm 的 球 体 [26] 。 在 本 研 究 中 , 使 用 利 血 平(m/z609.30)测试了Q-LIT降低空间电荷效应的有效性。如图5所示,分离/碎裂之前的离子云(红线,没有分离)可能会受到空间电荷的极大影响空间电荷问题通常通过简单地隔离单个前体离子来克服为了表征空间电荷在在自制的Q-LIT质量分析仪上,对两种方法(在四极质量过滤器中分离或在LIT中分离)进行了比较,以分析分离的前体离子。使用浓度为1.0l g mL-1的利血平标准溶液,根据捕获的离子数测量质量分辨率、质量偏移和强度。如图5(a)所示,离子注入的时间可以从0.1秒增加到0.8秒(LIT中的隔离),并且从0.1秒增加到0.8秒(LIT中的隔离)。0.1至0.4 s(四极杆中的隔离),而不会损失质量分辨能力。对于四极分离,当离子注入时间为0.6 s时,分辨率首先下降约100,然后保持不变。对于LIT分离,离子注入时间可从1.0 s增加到8.0 s,而分辨率则不断下降(~200)。此外,质量转移(图)。 5(b))可以通过隔离有效地改善。例如,对于离子注入时间范围为0.1至8.0秒的两种分离方法,质量偏移此外图图5(c)定量描述了空间电荷效应引起的质量强度变化。随着离子注入时间从0.1增加到0.5,LIT隔离的质量强度逐渐增加。X. 芳,J.Xie,S.Chu等工程16(2022)5661···图五. 使用Q-LIT质谱仪记录利血平峰(正离子m/z609.30)的空间电荷。(a)由于空间电荷效应,利血平标准品溶液的质量分辨率发生变化。(b)利血平标准品溶液因空间电荷引起的质量偏移。(c)利血平标准溶液的质量强度随离子注入时间的增加而变化。(d)在离子注入过程中,DBS提取物中掺入的利血平的质量强度变化;以10ng·mL-1。0.8 s,当离子注入时间大于0.8s时,离子注入速率急剧下降。对于四极隔离,质量强度在小于7 s的离子注入时间逐渐增加。在10 ng mL-1利血平中加入1001 g mL- 1蛋氨酸-精氨酸-苯丙氨酸-丙氨酸(MRFA)(m/ z 524.56),因此,对于在离子阱的动态范围内的相对纯的溶液分析,离子阱的存储波形傅里叶逆变换(SWIFT)隔离在分辨率和强度方面优于四极隔离,并且质量偏移与四极隔离的质量偏移相当。然而,在复杂的基质分析中(将20 ng利血平加入到2 mL DBS中),提取解决方案,利血平在一浓度10 ng mL-1),LIT隔离直接受到基质干扰的影响,这导致空间电荷效应。因此,四极隔离的响应继续增加(图5(d))。上述结果表明,对于复杂的样品基质,来自实际样品的过量基质干扰很容易在单个LIT中引起空间电荷效应。此外,目标化合物的样品浓度未知,需要宽的动态范围。因此,Q-LIT的设计是有利的,因为四极杆可以从复杂基质样品中选择性地分离前体离子,减少基质干扰和空间电荷效应,以及消除复杂样品的色谱分离,以简化预处理过程。3.3. 应用作为金标准分析方法,MS在NBS和其他领域中是必不可少的[7]。对于Q-LIT V2串联质谱分析,首先在四极杆中选择目标前体离子,然后在LIT中同时注入、捕获和碎裂以获得和富集目标产物离子。多级碎片离子直接富集。对于每种分析物,选择一个跃迁进行鉴别,GAA、D2-GAA、CRE和D3-GAA的主要产物离子为m/z101.12、103.12、90.11和93.10CRE,分别。的形成产品离子m/z假设GAA的m / z 101.12(m / z 118.11处的前体离子)和D2-GAA的m/ z 103.12(m / z 120.09处的前体离子)涉及氨分子(NH 3)的损失[27],如图11和12所示。6和图7 CRE和D3- CRE光谱也表明了这一现象,但信号响应不足,明显小于CRE的m/z90.11离子和D3- CRE的m/z90.11离子。93.10离子D3-CRE(图附录A中的S1和S2)。这些子离子的形成过程被认为含有缺失的氰胺分子(CN2 H2)。此外,如图6所示,直接传输到LIT中而没有被四极选择的前体离子在离子阱中引起空间电荷效应和饱和问题然而,由四极选择的前体离子导致空间电荷效应大大降低(图10)。7)。最后,相应的管X. 芳,J.Xie,S.Chu等工程16(2022)5662图六、 直接注入LIT而不被四极杆选择的离子的质谱。(a)GAA标准溶液中的所有离子;(b)GAA的碎片离子;(c)D2-GAA标准溶液中的所有离子;(d)D2-GAA的碎片离子[M +H]+:母离子。图7.第一次会议。四 极杆选择后注入LIT的离子的质谱。(a)GAA的前体离子;(b)GAA的碎片离子;(c)D2-GAA的前体离子;(d)D2-GAA的碎片离子X. 芳,J.Xie,S.Chu等工程16(2022)5663······透镜、离子导向器直流偏置电压(Q0)、前四极直流偏置电压(PreQ)和杆直流偏置电压(ROD)进行了优化,以获得最大检测灵敏度,如附录A所示。The FIA–ESI-MS/MS method is widely used for determiningmany biomarkers in different kinds of biological matrices 该方法对于多种疾病的高通量筛查具有巨大潜力,因为FIA- MS/MS所需的分析时间通常仅为每份样品1.0-2.5分钟(附录A中的表S3)。因此,FIA-ESI-MS/MS已用于分析和检测临床样本中的氨基酸、酰基肉毒碱、CRE、GAA和其他生物标志物[27,29,30]。为了提高灵敏度,一些目标分析物通常被衍生为其丁酯,例如氨基酸、GAA、CRE和25-羟基维生素D[27,31,32]。Carducci等人首先建立了用于估计DBS提取物中GAA和CRE的[27]第10段。然而,该方法使用丁基酯的衍生化,这通常使得预处理步骤繁琐且耗时。液相色谱-串联MS(LC-MS/MS)也广泛用于检测GAA和CRE,但可能很耗时(5-10分钟)[5,33]。开发的FIA-ESI-Q-LIT方法的总采集时间与液相色谱法(LC)相比,所需时间减少了三倍以上。此外,与报道的用于检测GAA和CRE的FIA-ESI-MS/MS方法[27]相比,我们建立的方法不需要衍生化,用于MS分析的样品制备仅需要一个固液萃取步骤。总之,FIA-ESI- Q-LIT方法被证明适用于GAMT和AGAT的高通量NBS。在最佳实验条件下(表S1和S2),附录A)中,根据以下方法对Q-LIT V2方法进行了验证:线性范围、灵敏度、准确度和平方回归系数。结果见附录A中的表S4。 GAA在1.20-在122.05-基于加标两种浓度(GAA为3和8l molL-1,CRE为150和300l mol L-1)分析物的全血样品,GAA和CRE的平均回收率在112.4%-119.9%范围内此外,对低水平QC(QC-LL)和高水平QC(QC-HL)样品进行了10次分析,以评价方法的重复性(日内精密度)。GAA和CRE的变异系数分别为6.38%和8.19%,而QC-HL的变异系数为6.88%8.40%关于GAA和CRE,分别当信号-信噪比为3,检出限为0.35,0.07 nmol L-1的GAA和CRE,而定量限当信噪比率为10是1.0和0.2 nmol L~(-1)。此外,使用TSQ Altis(Thermo Fisher ScientificInc., USA)方法(附录A中的表S5)列于表S4中,表明Q-LIT和TSQ Altis的灵敏度、线性、QC和回收率相当。虽然Q-LIT的重复性符合临床要求,但Q-LIT的稳定性应在今后的研究中要深入研究方法验证后,对77个实际样品进行了分析。这些实际样本是干人血片使用Q-LIT V2和TSQ Altis测量样本。Q-LIT V2的结果与TSQAltis的结果一致,所有结果均在TSQ Altis的平均值±标准差范围内详细结果见附录A中的表S6。此外,图1给出了萃取离子质谱图和流动注射色谱图。8.第八条。几个实际临床样品的测量图8.第八条。通过FIA-ESI-Q-LIT获得的实际DBS样品中(a)GAA、(b)CRE、(c)D3-CRE和(d)D2-GAA的质谱和色谱图。X. 芳,J.Xie,S.Chu等工程16(2022)5664证明了Q-LIT V2良好的定性和定量能力4. 结论自制Q-LIT串联质谱仪用于临床生物标志物分析。评价质量范围、扫描速度和解离效率。实验验证了使用该仪器的空间电荷效应的减少。实验结果表明,该方法可以减少进入LIT的离子数量,有效地削弱空间电荷的影响。此外,该方法还解决了液相色谱法样品分析过程复杂、耗时的缺点本文开发和验证的致谢本研究得到了国家重点研发计划(2018YFF 0212503、2019YFF0216303和2016YFF 0200502)、国家自然科学基金(21927812)和国家计量学院研究项目(AKY 1934)的资助。我们衷心感谢曾伟杰和易可可对实验的帮助遵守道德操守准则Xiang Fang、Jie Xie、Shiying Chu、YouJiang、Yuting An、Chang Li、Xiaoyun Gong 、Rui Zhai、Zejian Huang、ChunlingQiu和Xinhua Dai声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。附录A.补充数据本文的补充数据可在https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.10.021上找到。引用[1] Madhukar NS,Khade PK,Huang L,Gayvert K,Galletti G,Stogniew M等人 , 使 用 不 同 数 据 类 型 进 行 药 物 靶 标 识 别 的 贝 叶 斯 机 器 学 习 方 法 。 NatCommun2019;10():5221.[2] FreemanJD , Rosman 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