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医学信息学解锁18(2020)100312病媒传播疾病的拓扑特性及网络通路模型Tasnimul Alam Taza,Md Kawsar a,Bikash Kumar Paul a,b,c,Kawsar Ahmedb,c,*,Touhid Bhuyianaa孟加拉国达卡Dhanmondi Sukrabad水仙国际大学软件工程系bMawlana Bhashani科技大学信息和通信技术系,Santosh,Tangail,1902年,孟加拉国cMawlana Bhashani科技大学生物摄影组,Santosh,Tangail,1902年,孟加拉国A R T I C L EI N FO保留字:PPIs网络拓扑性质通路分析共表达网络物理相互作用网络基因调控网络A B S T R A C T登革热、疟疾和基孔肯雅热都是病媒传播的疾病,是世界上最具破坏性的疾病之一。它们每年造成数百万人死亡。我们的研究,本文所述,试图通过分析蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,拓扑特性和途径分析,在设计药物的指定基因开发一个重要的解决方案。我们的范例的步骤包括从数据库中收集基因,过滤,并找到这些疾病的基因连锁。初始步骤通过减少基因的总数来辅助分析。用R语言实现了基因的预处理、筛选和连锁。经过这些分析,我们发现了四个共同的基因。对相关基因的拓扑性质进行了鉴定。在此基础上,得到了Co-E表达网络和物理相互作用网络。为了系统地理解分子机制,我们设计了三种类型的基因调控网络。根据我们的分析,针对靶基因设计药物1. 介绍生物信息学是生物学和信息系统之间的桥梁。在信息系统中,有大量 的 软 件 , 它 们 解 释 了 大 量 的 生 物 数 据 。 蛋 白 质 相 互 作 用 网络(Protein-Protein Interaction Network,PPI)是生物体内最重要的生物学过程。蛋白质之间的相互作用对许多生物功能非常重要。我们研究了几种疾病的这些相互作用。登革热由埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。疟疾是由蚊子传播的。这三种蚊子传播的疾病(登革热、疟疾、基孔肯雅热)通过不同的基因建立了相关性。寻找共同基因,然后完成PPI网络的分析过程(预处理,过滤,基因挖掘),以确定共同的途径。目前,生物信息学已经成为一个非常重要的课题。它有它是计算机科学和生物学的结合。生物信息学资源包含大量的基因和蛋白质数据.此外,生物信息学提供了许多工具,技术来澄清生物数字。每隔几分钟,就有一名儿童死于疟疾(世界卫生组织)。疟疾是一种寄生虫感染,如果感染了疟原虫寄生虫的雌性蚊子叮咬人,就会发生疟疾。疟疾有60种。疟疾的寄生虫可以有四种类型(恶性疟原虫、卵形疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫).在一些发展中国家,疟疾正在增加。事实上,疟疾是91个国家的常见病。近年来,疟疾病例主要发生在非洲大陆(2019年世界疟疾报告)。疟疾病例的增加可能是季节性的,因为它与特定地区的降雨量有关[1]。登革热被认为比任何其他蚊子传播的疾病都更致命。人们通过蚊子脚趾感染登革热.有四种类型的病毒是导致登革热的原因。它们是:DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4。可能感染登革热的人数很多。据世卫组织估计,这一数字约为39亿美元的增大率登革热取决于流行情况[2]。在本世纪的每一年,大约有5000万* 通讯作者。Mawlana Bhashani科技大学信息和通信技术系,Santosh,Tangail,1902年,孟加拉国。电子邮件地址:kawsar.ict@mbstu.ac.bd,k.ahmed. ieee.org,kawsarit08050@gmail.com(K.Ahmed)。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100312接收日期:2020年1月24日;接收日期:2020年2月26日;接受日期:2020年在线预订2020年2352-9148/©2020的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页:http://www.elsevier.com/locate/imuT.A. Taz等人医学信息学解锁18(2020)1003122表1图1.一、拟议方法流程图。疟疾或基孔肯雅热[5]。PRISMA指南被用于各种从NCBI基因数据库中收集的基因为智人当中的基因总数。病名总基因智人基因登革热271209疟疾6246211屈曲4125同时[2]。基孔肯雅热是一种由伊蚊传播给人类的病毒性疾病。基孔肯雅热于2006年在印度出现,约有125万人受到影响(世卫组织)。基孔肯雅热被认为是非洲人民面临的最大威胁,因为基孔肯雅热疫苗在非洲非常罕见[3]。2008年,孟加拉国发生基孔肯雅热疫情,有近32例确诊病例[4]。已经设计了临床特征和许多治疗算法用于患有登革热的患者的早期诊断,确定登革热、疟疾和基孔肯雅热的合并感染的研究[6]。目前的研究显示了一种通过减少基因数量来确定靶基因的方法,然后基于减少的基因数量来设计药物疗法。目前的研究目标是将这三种病媒传播疾病结合起来进行分析,以提高分析效率。生物信息学数据库包含登革热、疟疾和基孔肯雅热三种疾病的一些资源。关于这些资源,我们的分析试图设计一种用于登革热,疟疾和基孔肯雅病的通用药物。表2两种疾病和所有疾病之间的共同基因数病名总基因常见基因奇登&23413&马吉2365MAL DEN&42046CHI,DEN MAL&4454图二. 选择3种疾病的Venn图。该图描述了登革热-疟疾之间的46个共同基因,登革热-基孔肯雅之间的13个共同基因,以及疟疾-基孔肯雅之间的5个共同基因3种疾病之间存在4个共同基因T.A. Taz等人医学信息学解锁18(2020)1003123图三. 3个共同责任基因的PPI网络(子网1)。该网络由78个节点、90条边和3个种子节点(IL6、CCL5和IL1B)组成。节点是蛋白质,而边建立了蛋白质之间的关系见图4。MIF基因与其他基因没有直接联系(Subnetwork2)。该网络由40个节点、39条边和1个(MIF)种子节点组成。节点是蛋白质,而边建立了蛋白质之间的关系2. 拟议方法与本研究相关的活动,包括基因收集、预处理和发现基因连锁工作,一直到药物设计活动,如图1所示。药物设计是一项程序性活动。我们已经一个接一个地完成了分析中的顺序过程。2.1. 基因采集通过使用NCBI基因数据库进行基因的收集。NCBI存储有关基因及其记录的信息,并表示来自各种数据库的信息。NCBI提供的数据库一般集中在生物医学和生物技术方面,而数据库所产生的信息是生物信息学所必需 的。 还有 许多 其他 数据 库也 包括 在NCBI中, 包括 PubMed、GenBank和许多其他NCBI表基因组学数据库。通过谷歌搜索引擎,我们可以找到这些T.A. Taz等人医学信息学解锁18(2020)1003124图五. (a)使用Cytoscape的最短路径长度分布,(b)使用Cytoscape的共享邻居分布。在线数据库通过NCBI识别功能注释[7]。2.2. 预处理和过滤在基因收集步骤中,完成登革热、疟疾和基孔肯雅热的基因收集。然而,收集的基因基本上是所有物种的。我们目前的研究目标是设计用于人类治疗的药物基因收集是为了找到只对智人负责这部分研究被称为基因的预处理和过滤。预处理解决了基因发现的许多问题,例如管理缺失值和处理复制[8]。在这项研究中,通过下载三种疾病的三个基因文件来完成预处理:登革热,疟疾和基孔肯雅病,并将它们导入Microsoft EX cel程序。最后将文件导入R-studio进行基因连锁的识别T.A. Taz等人医学信息学解锁18(2020)1003125图六、(a)使 用 Cytoscape 的 紧密中心性,(b)使用Cytoscape的介数中心性,(c)使 用 Cytoscape 的 邻域连接分布。网络[10]。人类基因组相关工作已经评估了PPI,表3使用Cytoscape从PPI网络中获得的4个常见基因的拓扑特性。使生物功能更容易理解, 可能的疾病的治疗药物[11]。在我们的研究中,PPI网络的设计是使用Cytoscape完成的Cytoscape是一个软件蛋白质名称度介数中心地位接近中心性聚类系数拓扑系数其包含大量用于实现聚类算法和其它生物分析的插件。PPI网络是电话:+86-510 - 8888888传真:+86-510 - 88888880.51796887 0.46107784 0.0 0.20967742CCL5 35 0.588267 0.48427673 0.0 0.18571429MIF 39 1.0 1.0 0.02.3. 基因连锁在本节中发现了疾病(基孔肯雅-登革热,疟疾-基孔肯雅和登革热-疟疾)之间的相关基因。 找到这三种疾病之间的联系将减少导致这三种病媒传播疾病的基因数量。它也将以这样一种方式有效地找到特定的共同基因,这将有助于仅针对特定基因而不是整个基因群体。2.4. 常见基因发现利用登革热-疟疾-基孔肯雅热三种疾病之间的交叉点来寻找它们之间的共同基因。 找到共同基因将使药物设计更容易,因为它将有助于只针对特定基因。2.5. 蛋白质相互作用(PPI)网络设计蛋白质功能包含大量的特征,蛋白质相互作用是其中最重要的[9]。任何生物系统中的蛋白质活性都取决于蛋白质在PPI中的位置旨在显示哪些基因有最多的相互作用。这将有助于我们的研究,以确定目标基因。2.6. 拓扑性质对PPI网络的分析可能会产生大量的数据,包括介数、度和聚类系数,这些都被认为是拓扑属性。本研究的拓扑性质是从PPI网络使用Cytoscape确定的。本分析中拓扑性质的重点是找到有助于理解PPI网络的蛋白质2.7. 共表达、物理相互作用和途径分析共表达网络包含许多节点和边,其中节点表示基因,边表示相互作用,并且仅当两个基因之间的关系的百分比可感知时才发生相互作用[12]。基因共表达网络用于分析高通量技术,如微阵列数据集[13]。共表达网络是通过计算共表达的值来创建的,共表达的归一化和相关等方法在共表达网络分析中也很重要[14]。在这项研究中实现的共表达网络分类到一个模块中的不同的基因集。一些特定基因的通路分析通过通路图表示,这有助于解释基因分析相关数据。基于生物信息学的软件,代表基因的途径分析,T.A. Taz等人医学信息学解锁18(2020)1003126见图7。 Co-E表达、4个相关基因(IL 1B、IL 6、CCL 5和MIF)之间的物理相互作用和通路分析网络。见图8。选择的CCL 5和IL 6的基因-miRNA相互作用。该网络包含64个节点和63条边。有2个种子节点(CCL5,IL6)[子网1]。来确定通路中的蛋白质。高通量技术产生差异表达基因(DEG)和途径分析,这最大限度地减少了DEG分析的复杂性[15]。在这项研究中实施通路分析以确定通路中对应的基因2.8. 基因调控网络通过基因调控网络(GRN)评估基因之间的相互作用和调控关系,GRN为许多生物学活动提供功能,展示分子机制,并揭示基因工作功能[16]。细胞发育和功能过程中转录状态的变化由以下因素控制:见图9。选择的MIF的基因-miRNA相互作用。该网络包含6个节点和5条边。有1个种子节点(MIF)[Substituok 2]。基 因 调 控 网 络 。 在 这 项 研 究 中 , 我 们 使 用 基 于 Web 的 应 用 程 序NetworkAnalyst设计了基因调控网络。基因规则性网络可分为三种类型:基因-miRNA相互作用、TF-基因相互作用、TF-miRNA共调控网络。在目前的研究中,基因调控网络(GRN)用于识别相互作用,反应和许多类型的生化过程。2.8.1. 基因-miRNA相互作用评估通路间调节原因可能有利于发现新的治疗靶点,并且非编码mi-RNAs活性在该调节原因中很重要,因为mi-RNAs负责通路激活[17]。为了设计基因-miRNA相互作用网络,使用基于网络的应用程序NetworkAnalystNetworkAna-lyst的设计是为了让生物学家而不是专业的生物信息学家能够访问。2.8.2. TF-基因互作转铁蛋白糖蛋白与铁紧密结合,但可逆。在肝脏中产生的人转铁蛋白由TF基因编码,并且作为76-T.A. Taz等人医学信息学解锁18(2020)1003127图10个。IL6、MIF、IL 1B和CCL 5的TF-基因相互作用。该网络包含70个节点和74条边。有4个种子节点(IL6、MIF、IL1B和CCL5)。见图11。 IL 6、MIF、IL 1B和CCL 5的TF-miRNA共调控网络。该网络包含649个节点和684条边。有4个种子节点(IL6、MIF、IL1BCCL5)。kDa糖蛋白。脊椎动物血清由许多与铁结合的蛋白质组成,转铁蛋白被认为是最重要的[18]。2.8.3. TF-miRNA共调控网络调节因子(如转录因子(TF))是基因表达的主要调节因子,对血细胞发育也至关重要[19]。MicroRNA的大小很小,它们是非编码的RNA分子。2.9. 药物设计药物为生物提供营养和维生素等方面的支持,对健康有益。基于药物的研究是通过药物-靶标相互作用产生的数据开发的[20]。药物设计是该研究的重要内容。药物的设计必须经过充分考虑,以便在受影响的区域和其他生物活性中不会发生副作用。 身体应该保持不变。随着生物信息学工具的发展,基于软件的药物设计对趋势研究分析变得重要[21]。药物设计可以分为三种不同的类型T.A. Taz等人医学信息学解锁18(2020)1003128图12个。IL 1B的蛋白质-药物相互作用。它包含14个节点和13条边。的方式它们是:蛋白质-药物相互作用,蛋白质-化学相互作用和基因-疾病关联。本节的主要目的是设计一种药物,可以作为三种媒介传播疾病疟疾,登革热和基孔肯雅病的基本治疗。2.9.1. 蛋白质-药物相互作用多年的研究已经很容易从人群的角度理解遗传变异与不同疾病之间的关系[22]。药物的有效性取决于许多因素,其中最突出的是药物开发阶段的副作用较少[23]。对于蛋白质-药物相互作用的研究,基于性能关系分离创建了重要工具[24]。在过去的几年里,科学家们不得不依靠筛选从自然资源中收集的化合物的遗产集合[25]。高通量筛选和组合化学的进步已经消除了过去十年的障碍,并消除了时间复杂性[25]。在我们的研究中,我们使用NetworkAnalyst工具来预测蛋白质-药物相互作用。NetworkA-nalyst提供基于可视化分析的框架上的结果[26]。这将有助于现代生物学家识别复杂的数据集,并最终提高药物的有效性[26]。2.9.2. 蛋白质-化学相互作用蛋白质-化学相互作用信息对于创建优质药物和药物设计至关重要,并且蛋白质-化学相互作用是从生物医学文献中提取的[27]。生物体中生物 过 程 的 一 个 组 成 部 分 是 蛋 白 质 和 小 分 子 之 间 的 相 互 作 用 。 在NetworkAnalyst中设计蛋白质化学相互作用网络。蛋白质-化学相互作用网络关注的是化学分子与目标蛋白质的相互作用。2.9.3. 基因-疾病关联登革热、疟疾和基孔肯雅热相关的共同基因图十三. IL 6、IL 1B、CCL 5和MIF的蛋白质-化学相互作用。 它包含1047个节点和1517条边。有4个种子节点(IL6、IL1B、CCL5和MIF)。T.A. Taz等人医学信息学解锁18(2020)1003129图14. IL 6、IL 1B、CCL 5和MIF的基因-疾病关联网络。该网络包含174个节点,248条边。它有4个种子节点(IL6,IL1B,CCL5和MIF)。图十五岁利用STRING数据库连接4个基因(IL 1B、IL 6、CCL5和MIF)。从NCBI基因数据库确定。在本研究中,基因-疾病关联是通过使用基于网络的工具NetworkAnalyst设计的。基因-疾病关联关注通过靶基因可能发生的疾病。3. 结果和讨论3.1. 基因采集首先,基因的收集没有经过预处理和过滤,这意味着收集不仅针对智人,而且针对所有其他物种。我们收集了登革热271个基因,疟疾6246个基因,基孔肯雅41个基因用于进一步分析。3.2. 预处理和过滤通过预处理和过滤阶段收集了登革热209个基因、疟疾211个基因和基孔肯雅热26个基因。基因示于表1中。3.3. 基因连锁在这一步中,我们已经认识到疾病之间的相关基因。确定了每对选定疾病(疟疾-登革热、登革热-基孔肯雅和基孔肯雅-疟疾)图11显示了交联基因。 二、3.4. 常见基因发现通过基因片段连锁中的基因交叉,鉴定了基孔肯雅-登革热、疟疾-基孔肯雅和疟疾-登革热的共同基因。从基孔肯雅-登革热-疟疾的交叉中,确定了最终的共同基因。表2表示两种疾病之间的共同基因,最后描述了登革热、疟疾和基孔肯雅热的共同基因。3.5. PPI网络设计PPI网络显示了枢纽蛋白和基因的相互作用,它们直接或间接地相互联系。使用NetworkAnalyst工具创建简单交互格式(SIF)文件。然后在Cytoscape中合并SIF文件子网络,Cytoscape是一个开源的生物信息学工具,用于大规模地对集成的分子相互作用网络信息进行编程需求。本研究的PPI网络如图3(子网1)和图4(子网2)所示。3.6. 拓扑性质为了分析PPI网络,预定义了许多属性[28]。通过使用Cytoscape工具中的SIF文档,利用Cytoscape中的网络分析器应用程序 图图5和图6表示PPI网络的拓扑图。表3表示4种常见基因(IL6、IL1B、CCL5和MIF)的拓扑性质。3.7. 共表达、物理相互作用和途径分析通过使用GeneMANIA创建共表达、物理相互作用和途径分析网络。GeneMANIA提供关于假设基因功能和基因列表的信息。随着基因组学和蛋白质组学的知识,GeneMANIA发现基因的功能。GeneMANIA的另一个用途是基因功能预测。共表达、物理相互作用和途径分析网络在图1B中给出。7.第一次会议。3.8. 基因调控网络基因调控网络可以分为三种类型。所有类型的基因调控网络都使用NetworkAnalyst设计。基因-miRNA相互作用子网络1和子网络2示于图1A和1B中。分别为8和9。 图图10表示TF-基因相互作用网络。图图11代表TF-miRNA共调控网络(参见图11)。 12)。3.8.1. 基因-miRNA相互作用3.8.2. TF-基因互作TF-基因相互作用网络使用NetworkAnalyst设计NetworkAnalyst用于生物模块分析,还提供网络拓扑常见的功能[29]。3.8.3. TF-miRNA共调控网络使用NetworkAnalyst设计TF-miRNA共调控网络网络分析试图了解不同类型细胞和不同疾病状态的遗传表达[29]。基因发现,T.A. Taz等人医学信息学解锁18(2020)10031210网络构建和网络可视化是NetworkAnalyst组合来表示结果的三个步骤[29]。3.8.4. 蛋白质-药物相互作用在蛋白质-药物相互作用网络中,圆形节点表示蛋白质,矩形节点表示来自DrugBank数据库的建议药物。边缘代表蛋白质和药物之间的关系。3.8.5. 蛋白质-化学相互作用在蛋白质-化学相互作用网络中,圆形节点表示蛋白质,矩形节点表示来自比较基因组学数据库的化学品。边缘代表蛋白质和化学物质之间的关系3.8.6. 基因-疾病关联数据从DisGeNET数据库收集(见图13)。网络中突出显示了四个常见基因,它们的相互作用描述了疾病与基因的关联4. 讨论收集的登革热、疟疾和基孔肯雅热的基因很大(见图14)。本研究不仅试图识别相关基因,而且还试图识别直接和间接相关的基因。从NCBI基因数据库中收集基因后,进行预处理、筛选,通过寻找基因间的连锁关系进行基因挖掘,确定共有基因。最后,只有四个基因被指定,这有助于研究只针对共同基因。基因优化是一个重要的过程,有助于进一步分析本研究。构建了PPI网络,对4个共有基因进行了拓扑分析。拓扑分析确定哪个基因在PPI网络中最具交互性。通过对基因的度分析,得到了互作基因。通过拓扑分析,得到了聚类系数结果,表明所选的4个共有基因不存在聚类。在此之后,我们设计了共表达,通路和物理相互作用网络。 通过基因优化获得了我们的四个共同基因之间的直接关系。四个共同基因之间的直接关系如图15所示。该图是通过使用STRING获得的,STRING是一种基于网络的工具,代表基因相互作用。以前的研究并没有将这三种疾病放在一起分析。目前的研究确保减少三种媒介传播使PPI的分析和拓扑分析更加清晰。PPI和蛋白质-化学相互作用网络可以有效地识别特定的蛋白质和化学物质。5. 结论本研究通过基因的预处理、筛选和连锁分析,寻找登革热、疟疾和基孔肯雅热三种疾病的共同基因。这项研究将这些共同基因整合到蛋白质-蛋白质相互作用的途径分析中。拓扑特性的共同基因也被确定,以帮助找到共同表达和物理相互作用网络。针对常见基因设计了三种类型的基因调控网络(基因-miRNA相互作用、TF-基因相互作用和TF-miRNA共调控网络)。这可以有助于确定基因组控制程序的主要结构和功能特性。本研究的重要分析是针对四个常见基因的药物设计。我们的研究有助于确定只负责登革热,疟疾和基孔肯雅的特定基因。基因的减少使得药物设计更加有效,因为用于分析的基因数量的增加增加了治疗药物鉴定的复杂性。PPI网络显示蛋白质的相互作用,度编译有助于确定靶蛋白质。因此,特定蛋白质是这使得蛋白质-药物相互作用分析变得高效。本研究的生物学功能是指PPI网络分析、共表达分析、通路分析和基因调控网络分析。拓扑分析的结果是使用Cytoscape工具从PPI网络生成的。拓扑结果然后提供了共表达的有效分析和通向研究的最终目标的途径分析,这是有效的药物设计。资金这项工作没有经费伦理声明本研究使用的数据来自NCBI,作者没有违反伦理声明。竞合利益提交人声明,他们没有利益冲突。致谢作者感谢所有参与我们研究工作的人。附录A. 补充数据本文的补充数据可在https://doi网站上找到。org/10.1016/j.imu.2020.100312。引用[1] Aschale Y,Mengist A,Bitew A,Kassie B,Patie A.埃塞俄比亚西北部西Armachiho区无症状移民劳工中疟疾患病率及相关危险因素 Res Rep Trop Med2018;9:95.[2] Gubler DuaneJGubler DJ流行性登革热/登革出血热作为一种21世纪的公共卫生、社会和经济问题。微生物学趋势2002;10(2):100-3.[3] Chretien JP,Anyamba A,Bedno SA,Breiman RF,Sang R,Sergon K,PowersAM,Onyango CO,SmallJ,Tucker CJ,Linthicum KJ.东非沿海出现干旱相关基孔肯雅热。美国热带医学卫生杂志2007;76(3):405-7。[4] Khatun S,Chakraborty A,Rahman M,Banu NN,Rahman MM,Hasan SM,Luby SP,Gurley ES. 2011年,孟加拉国农村爆发基孔肯雅热。PLoS被忽视的Trop Dis 2015;9(7).[5] Wattal C,Goel N.回国旅客的传染病紧急情况:特别提到疟疾、登革热和基孔肯雅热。Med. 临床2012;96(6):1225[6] Salam N,Mustafa S,Hafiz A,Chaudhary AA,Deeba F,Parveen S.疟疾、登革热和基孔肯雅热合并感染的全球患病率和分布:一项系统性综述。BMC PublHealth2018;18(1):710.[7] [10]张文辉,张文辉,张文辉.使用NCBI对NCIT基因组角色进行自动比较审计。J Biomed Inf 2008;41(6):904-13.[8] HerreroJ,Díaz-Uriarte R,Dopazo J.基因表达数据预处理。生物信息学2003;19(5):655[9] 王新,任新,李波,岳军,梁亮。PPI网络模块化分析的应用to sequenced测序organisms生物.毒力2012;3(5):459-63。[10] Caufield JH,Wimble C,Shary S,Wuchty S,Uetz P.细菌蛋白质Meta相互作用组预测跨物种相互作用和蛋白质功能。BMC Bioinf2017;18(1):171.[11] 雷新,吴福昌,田军,赵军。ABC和IFC:PPI网络的模块检测方法。BioMed Res Int2014;2014.[12] StuartJM,Segal E,Koller D,Kim SK.一个基因共表达网络发现保守的遗传模块。Science2003;302(5643):249-55.[13] 韦劳赫山用于DNA微阵列数据分析的基因共表达网络。Appl. 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