2020年Triazavirin治疗COVID-19的有效性和安全性研究

工程6（2020）1199研究冠状病毒疾病2019-方案Triazavirin治疗COVID-19的有效性和安全性：一项试验方案吴晓科a，b，f，#，于凯江c，#，王永晨d，#，徐万海e，#，马红丽b，侯艳a，李跃c，蔡本智d，朱丽英e，张敏f，胡晓丽f，高静姝b，王宇b，秦慧超b，赵明艳c，张勇a，李康a，杜志敏d，杨宝峰a，张伟a哈尔滨医科大学药理学院药理学教研室生物医药-制剂国家省重点实验室心血管药物研究教育部重点实验室b黑龙江中医药大学第一附属医院，中国哈尔滨150040c哈尔滨医科大学附属第一医院，中国哈尔滨150001d哈尔滨医科大学附属第二医院，中国哈尔滨150001e哈尔滨医科大学附属第四医院，中国哈尔滨150001f哈尔滨工业大学黑龙江省医院，哈尔滨150030，中国阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2020年2020年5月12日修订2020年6月12日接受2020年7月3日在线发布保留字：2019冠状病毒病肺炎SARS-CoV-2Triazavirin疗效和安全性A B S T R A C T2019冠状病毒病（COVID-19）是一种由新型冠状病毒引起的肺炎，于2019年12月报告。COVID-19具有高度传染性，并已迅速从区域性流行病发展为全球大流行病。到目前为止，还没有发现治疗这种病毒的有效药物。本研究是一项正在进行的多中心盲法随机对照试验（RCT），正在中国黑龙江省的10个研究中心进行，旨在研究三唑核苷（TZV）与安慰剂相比在COVID-19患者中的疗效和安全性计划共有240名COVID-19受试者入组本试验。将咽拭子病毒核酸检测阳性的参与者随机（1：1）分为两组：标准治疗加TZV或标准治疗加安慰剂，治疗7天，随访21天。主要结局是受试者临床改善的时间次要结局包括临床改善率、发热缓解时间、肺部炎症明显吸收的平均时间和比例、病毒核酸检测反复阴性的转换率、死亡率、转为重症和危重症患者的转换率。将在整个试验期间监测和记录不良事件、严重不良事件、肝功能、肾功能和伴随治疗。该试验的结果应为临床医生提供基于证据的COVID-19治疗建议。©2020 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍2019年12月，出现了一系列不明原因的肺炎病例，随后由于强烈的人际传播而迅速蔓延[1]。 根据临床表现，肺炎被确定为病毒感染;该病毒最初被命名为2019新型冠状病毒（2019- nCoV），然后正式命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）[2]。 世界卫生组织（世卫组织）于二零二零年一月三十日宣布COVID-19为国际关注的突发公共卫生事件[3]。死亡率为*通讯作者。电子邮件地址：yangbf@ems.hrbmu.edu.cn（B. Yang）。#这些作者对这项工作做出了同样的根据当时的数据，这是3.9%[4]。许多研究和报告确定了中位潜伏期为4d，并确定了前四大症状包括发热、咳嗽、呼吸急促和胸闷/疼痛[5最不幸的事实是，迄今为止还没有预防和治疗COVID-19的有效疗法。尽管已发现瑞德西韦和羟氯喹对抑制SARS-CoV-2有效，但迄今为止获得的数据主要来自体外研究[8]。干扰素、洛匹那韦/利托那韦、阿比朵尔、利巴韦林和血浆抗体的治疗应用也被推荐作为COVID-19患者治疗的替代方案;然而，这些药物的疗效和安全性仍有待于在患者中验证，其应用还有待于科学合理的随机临床试验（RCT）的验证[9，10]。http://dx.doi.org/10.1016/j.eng.2020.06.0112095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng1200X。 吴 et 其他/工程 6 （2020）1199三唑核苷（TZV）是一种新型抗病毒药物，自2015年以来已在俄罗斯上市。它是嘌呤核苷碱基的合成化合物类似物。TZV的主要作用模式是抑制病毒RNA的合成并阻止基因组片段的复制[11]。由于TZV的多靶点作用机制，TZV对含RNA病毒具有广谱抗病毒活性，包括甲型流感病毒（H5N1等），乙型流感病毒、蜱传脑炎和森林-春天脑炎，在体外和体内动物模型中[11根据说明书，TZV的推荐剂量为250 mg，每日3次，连续5-7 d。在一项关于TZV的II期随机对照试验中，患者口服TZV 250mg，每日3次，连续5 d，结果显示TZV可显著缩短流感主要临床症状的持续时间，降低流感相关并发症和因同时使用对症药物而引起的并发症的发生率。未报告明显不良事件（AE）[14，15]。然而，TZV治疗COVID-19的疗效和安全性仍不确定，直到从RCT中获得预期的积极结果。因此，我们建立了目前正在进行的多中心盲法随机对照试验，目的是测试TZV的有效性和安全性为COVID-19。2. 方法2.1. 研究设计本临床研究是一项正在进行的多中心盲法RCT，旨在证明TZV与安慰剂相比治疗COVID-19的有效性和安全性。SARS-CoV-2核酸检测阳性的患者按等比例（1：1）随机分为两组。试验组根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第7版）》和《诊断与治疗指南》，和中华人民共和国国家卫生健康委员会和国家中医药管理局起草的患者接受连续7天的治疗，然后在治疗结束后的第3、7、14和21天进行随访。表1概述了每次干预和随访期间将记录的具体项目。本试验已在中国临床试验注册中心注册，识别号为ChiCTR 20000300001。2.2. 研究环境入选本研究的10家医院均被官方评为三级A级医疗中心，具有公认的资质和证书（表2）。研究于2020年2月14日开始，计划完成研究的日期为2020年5月31日。2.3. 伦理本临床试验根据赫尔辛基宣言的原则开展，并遵循中华人民共和国国家卫生健康委员会的法律、法规在获得伦理委员会批准后开始试验（详细信息见表2）。受试者被告知研究的风险和获益，并允许在任何时间以任何理由自愿停止参与为了保护受试者的隐私，每个患者都被识别为一个唯一的随机数，患者表1标准方案项目和程序。项目筛选/基线干预随访访视1访视2访视3访视4访视5访视6访视7访视8访视9访视10访视11访视12天0123456710142128知情同意书p人口统计资料生命体征p入选/排除标准p药物和治疗史p伴随疾病p并发症p通过RT-PCR进行咽拭子检测p胸部CT扫描p p p p pp p指尖血氧饱和度p p p p ppp p p p p p心电图p p p p p p p p p p pp动脉血气，凝血监测尿常规pp p p p p p血常规pp p p肾功能pp pp pp肝功能pp p p pc反应蛋白降钙素原心肌酶检测pp p p p p p p同时治疗不良事件RT-PCR：逆转录聚合酶链反应; CT：计算机断层扫描。yhttp://www.chictr.org.cn/。https://www.wma.net/what-we-do/medical-ethics/declaration-of-helsinki/.yyhttp://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202004/1d5d7ea301f04adba4c4e47d2e92e-b96.shtml。ppppppppppppppppp·X. Wu等/ Engineering 6（2020）1199-12041201表2研究设置和每个伦理委员会的名称研究中心伦理委员会批准注册号研究的候选人。每个研究中心计划入组24名受试者，因此研究中共有240名受试者。纳入标准为：①成人以上提供知情同意书的18岁;②实验室-哈尔滨医科大学黑龙江省传染大庆市牡丹江市康安医院哈尔滨医科大学黑龙江省传染病医院伦理委员会大庆市第二医院伦理委员会牡丹江康安医院伦理委员会202001202001202001202001通过实时RT-PCR证实SARS-CoV-2感染;③胸部计算机断层扫描（CT）成像证实的肺损伤，包括肺内多发性小斑块和间质改变，在肺外明显，或双肺多发性磨玻璃影和浸润影，尽管这些改变在轻度患者中可能不存在;④有发热（腋温≥37.0°C）或呼吸道症状的住院患者;④症状发作和随机化之间的间隔≤12 d;④未参加本研究的其他临床研究。哈尔滨市胸科医院医学伦理委员会胸科医院2020.01过去三个月;并且没有参与其他抗病毒研究-在整个28 d的研究期内，哈尔滨市传染病医院齐齐哈尔市齐齐哈尔市绥化市双鸭山市人民2.4. 资格标准哈尔滨市传染病医院伦理委员会齐齐哈尔市第一医院伦理委员会齐齐哈尔市第七医院伦理委员会绥化市肿瘤医院伦理委员会双鸭山市人民医院伦理委员会2020NO.092020-药品-0012020-012020-002KJK-20200306-0009排除标准如下：①经主要研究者（PI）判断不适合或不能安全参加研究的患者;②根据Child-Pugh评分C级的严重肝病患者; ③根据Child-Pugh评分C级的严重肝病患者。肾减值（估计肾小球滤过率≤30mL·min-1·1.73 m-2）或连续性肾脏替代治疗、血液透析或腹膜透析;重度贫血患者（血红蛋白（Hgb）60 g L-1）;有TZV或其代谢成分过敏史的患者; 未提供知情同意书的患者;有可能在随机化后72小时内转移至另一家医院的患者;以及患 者 来 自 10 个 研 究 中 心 的 急 诊 科 、 隔 离 病 房 和 重 症 监 护 室（ICU）。研究流程图见图1。简而言之符合所有入选标准且无排除标准（将在下文中详细说明）的患者，在其他COVID-19临床试验中，筛选前30天内患者可随时退出、中止或退出直至退出时记录的数据将纳入试验分析中。退出/脱落标准如下：①自愿退出;②干预依从性差，如患者接受治疗少于3天;③因病情恶化无法服药。Fig. 1. 研究流程图≤1202X. 吴 et 其他/工程 6 （2020）1199病情、发生严重不良事件（SAE）、并发症、致命性生理变化甚至死亡，以及研究者判断退出试验的可能性很入选后难以进行临床数据收集和统计分析的患者;以及正在服用与当前研究药物有明确相互作用的药物的患者。中止试验的标准如下：①严重偏离或违背研究方案，难以评价药物的有效性和安全性;②研究过程中发现严重的安全性问题;③研究过程中未观察到临床效应，以免延误患者治疗和造成不必要的经济负担;如果申办者为保护受试者的权益和安全而提出终止研究的建议;或根据处理中期分析的数据和安全性监查委员会（DSMB）的决定终止研究。2.5. 干预和研究访视2.5.1. 研究程序治疗期为7 d，随访期为21 d，整个研究期为28 d。计划的具体访视和测量总结见表1。2.5.2. 干预措施试验组在常规治疗的基础上加用TZV（轻度或一般病例，每次250mg，每日3次，连用7 d;重度或极重度病例，每日4次，连用7 d）。安慰剂组接受相同的标准治疗加TZV安慰剂（每次250 mg，轻度或普通病例每天3次，持续7 d，重度或极重度病例每天4次，持续7 d）。随机化后立即给予研究药物的首次剂量。TZV由Medsintez（俄罗斯）制造。TZV和安慰剂已经由天晴干细胞有限公司以相同的方式公司（中国），遵循适用的药品生产质量管理规范。TZV安慰剂胶囊仅含药用辅料，外观和气味与TZV相同。如果患者的临床症状轻微，胸部CT成像未发现肺炎表现，则认为患者如果出现发烧和呼吸道症状，并且在成像上可以看到肺炎的迹象，则认为患者呼吸频率≥ 30次/min，静息状态下脉搏氧饱和度（SpO 2）≤ 93%，动脉血氧分压（PaO 2）/吸入氧分数（FiO 2）300 mmHg（1 mmHg = 133.3 Pa），或24-48 h内肺显像病变进展> 50%为重度。极重度疾病定义为呼吸衰竭导致机械通气、发生休克或发生其他器官衰竭需要在重症监护室进行2.5.3. 筛选访视筛选在招募前24小时开始，基线数据在筛选期间获得。检查和实验室检查均在当地研究中心进行，包括常规监测身体生命体征、指尖氧饱和度、心电图、动脉血气、常规尿分析、常规血液检查、C反应蛋白、肝肾功能、凝血监测、降钙素原、心肌酶检查、胸部CT成像和通过实验室RT-PCR进行的咽拭子检查。2.5.4. 干预访问干预期为7d。每天记录临床症状、生命体征常规监测、指尖血氧饱和度、合并用药和AE。在第3天和第7天进行心电图和其他实验室检查。2.5.5. 随访访视对患者进行为期21天的随访。如果患者住院，每天记录临床症状、生命体征常规监测、指尖血氧饱和度、合并用药和AE。在第10、14、21和28天进行心电图和其他实验室检查。对于随访期间出院的患者，通过电话随访记录伴随用药和AE。2.6. 随机化进行区组随机化，区组大小为4，并在满足合格性要求后，通过在每个研究中心进行研究进行分层本研究采用安慰剂对照盲法符合入选标准且不符合任何排除标准的受试者被随机分配至两个治疗组之一：①标准治疗和TZV或②标准治疗和TZV安慰剂。在每个研究中心，根据入选研究时提取的相应随机数将患者分配至试验组或安慰剂组每家研究中心将入组24例患者，10家研究中心共入组240例患者使用统计分析系统软件版本9.4（SAS 9.4）（SAS Institute Inc.，美国）用于以1：1的比例分配参与者，每个试验组和安慰剂组各120名患者。2.7. 电子数据收集和数据管理2.7.1. 数据收集使用电子数据采集（EDC）系统管理数据。将研究方案和病例报告表（CRF）相关材料与研究数据统计一起提供给临床数据管理中心，以创建电子CRF。记录研究过程中发生的非预期问题，并及时通知数据管理中心。2.7.2. 数据管理根据数据核查计划，数据管理员将检查EDC系统中输入的数据，并将对数据进行全面检查，以发现缺失信息、逻辑问题以及与纳入和排除标准有关的问题。在PI确认来自数据管理员的数据查询后，研究助理将修改数据并回复查询，数据管理员将取消查询。将重复此过程，直到确认数据库中的所有数据均正确。2.7.3. 数据监测建立了DSMB以监测试验的实施和结果。DSMB由多学科的中国专家组成，包括公共卫生专业人员、临床专家、流行病学家、律师和社区卫生工作者。DSMB成员通过微信定期召开会议，审查方案和研究进展，并在整个研究过程中进行说明。主要目的是确保研究受试者的安全性和研究数据的完整性。DSMB负责就研究设计、数据质量和分析、研究参与者保护和研究中期分析X. Wu等/ Engineering 6（2020）1199-120412032.7.4. 样本量计算考虑到TZV治疗COVID-19的信息有限以及临床需求紧迫，我们预计每组入组120例患者，假设因死亡和其他非预期情况而退出的比例低于20%。DSMB建议进行中期分析，以监测本试验的安全性和药物的有效性，这将有助于调整样本量，降低试验实施过程中的不确定性风险本文采用Lan- DeMets消耗函数的2.7.5. 统计分析将使用SAS 9.4进行统计分析，分析将使用意向治疗方法检查两组之间的分类变量将描述为计数和百分比，连续变量将表示为中位数、四分位数范围或均值以及标准差（如适用）。在比较两组的人口统计学分析中，将对分类变量进行Pearson还将使用t检验或Mann-Whitney在结局疗效分析中，将使用Kaplan-Meier通过Cox比例风险模型计算风险比及其95%置信区间（CI）。P值低于0.05将被视为具有统计学显著性。将对所有接受过至少一剂TZV的患者进行安全性评价，并比较两组之间的AE和SAE发生率将对患有糖尿病和高血压等基础疾病的COVID-19患者进行探索性亚组分析，以考虑这些基础疾病对药物治疗疗效和安全性的影响。2.8. 成果和措施2.8.1. 主要结局主要结局是至临床改善的时间，即从随机化到相关症状恢复正常的天数，包括体温、呼吸频率、指尖氧饱和度、咳嗽缓解和胸部CT图像上肺部炎症明显吸收，以及这些结果维持至少72小时。 正常体温定义为腋温低于37.0 °C。正常呼吸率的定义是室内呼吸率小于24次/分钟。正常指尖氧饱和度被定义为大于94%的室内氧饱和度。咳嗽缓解定义为使用医生报告的重度、中度、轻度或中度量表将咳嗽严重程度降低至轻度或(3) 肺内明显炎性改变的平均时间和比例(4) 病毒核酸重复检测阴性转化率;(5) 第28天死亡;(6) 重症和危重症患者的转换率。该结局将采用6分量表进行评估（表3）。定义受试者出院或评分降低2分从重度或极重度转为中度、轻度或恢复。2.8.3. 探索性结局待测量的探索性结局包括血常规和尿检、凝血功能和炎症指标的变化，包括C反应蛋白和降钙素原。2.8.4. 安全性结局在整个试验期间监测并记录AE、SAE、肝功能、肾功能和伴随在研究中心启动访视前，对每个研究团队进行关于AE定义的培训。将报告并记录研究期间发生的每起AE（无论是否与研究药物相关）以及随访期间发生的每起事件。将记录以下AE相关信息：发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和结局。如果发生SAE，将向DSMB和伦理委员会报告事件24小时内到达当地医院。3. 讨论迄今为止，尚未有药物被证明可成功有效治疗由SARS-CoV-2感染引起的危及生命的COVID-19。目前的治疗策略基本上是经验性或试验性治疗和重症监护/生命支持，如隔离检疫、早期诊断、控制感染源、个人防护以减少传播、细致的支持性护理和对受影响患者的支持性治疗[5]。Remdesivir是一种广谱抗病毒核苷酸前药，以前用于治疗中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）感染[17，18]，由于瑞德西韦对COVID-19的有效性和安全性，中国正在进行一项样本量为761例的研究。一系列临床试验和队列研究已经并正在武汉和中国其他城市进行。超过300项关于COVID-19的干预性或观察性研究在中国临床试验注册中心或clinicaltrials.gov上注册，其中只有10项是RCT。本文提出的试验有望为TZV治疗COVID-19的疗效和安全性问题提供第一手证据。表3重症和危重症患者的六点量表无托叶 胸部CT图像上明显的炎症吸收，被定义为吸收区域，其中超过三分之二的区域被归类为病变。每个研究中心的胸部CT图像的数字成像和医学通信（DICOM）数据将上传至成像中心，以确保由同一专家组进行统一2.8.2. 次要结局(1) 临床改善率：所有意向治疗参与者中临床改善的患者数量(2) 发热缓解时间：发热缓解定义为腋温低于37.0 ℃持续24或72小时以上;描述点死6住院和接受体外膜肺氧合5（ECMO）和/或机械通气住院并接受无创通气和/或高流量氧疗住院并需要氧气治疗（但不是高流量3氧疗或无创通气）住院但不需要氧气治疗2恢复1yhttps://clinicaltrials.gov/。http://www.chictr.org.cn/.1204X. 吴 et 其他/工程 6 （2020）1199本试验的优势之一是它是一项添加干预性研究，由中国标准治疗加研究药物或安慰剂组成。该设计确保了方案依从性，并最大限度地提高了患者入组本试验的便利性，同时根据中华人民共和国国家卫生健康委员会另一个优势是其在10个研究中心中的每一个中的区组随机化我们的研究有一些局限性首先，所有临床症状和体征的评估都第二，没有一个具有统一样本转移程序的中心实验室，用于诊断或监测疾病的紧急检测。第三，COVID-19是一种有时限的疾病，目前黑龙江省确诊COVID-19患者有100例。我们无法保证能够获得预期的试验患者数量4. 结论我们设计了这项随机临床试验，以研究TZV治疗COVID-19的有效性和安全性。尽管由于样本量有限，这项研究的结果缺乏统计学意义，但预计这些结果将表明TZV可能通过控制症状和减少频繁使用重要器官支持的伴随治疗而使COVID-19患者受益。有必要进一步的研究将进行大样本量，以评估这些结果。确认我们对在直接抗击疫情的同时参与研究本研究由中国工程院COVID-19项目（2020-KYGG-01-04）支持遵守道德操守准则Xiaoke Wu 、 Kaijiang Yu 、 Yongchen Wang 、 Wanhai Xu 、Hongli Ma、Yan Hou、Yue Li、Benzhi Cai、Liying Zhu、MinZhang 、 Xiaoli Hu 、 Jingshu Gao 、 Yu Wang 、 Huichao Qin 、Mingyan Zhao 、 Yong Zhang 、 Kang Li 、 Zhimin Du 和 BaofengYang声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] 陈S，杨J，杨W，王C，Bärnighausen T.中国在新年大规模人口流动期间的COVID-19控制。柳叶刀2020;395（10226）：764-6。[2] ZhangW，Du RH，Li B，Zheng XS，Yang XL，Hu B，et al. 2019-nCoV感染患者的分子学和血清学调查：多种脱落途径的意义Emerg Microbes Infect2020;9（1）：386-9.[3] 2019冠状病毒病（COVID-19）大流行[互联网]。日内瓦：世界卫生组织; c2020[ 引 自 2020 年 3 月 11 日 ] 。 可 从 以 下 网 址 获 得 ： https://www.whoint/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019.[4] nhc.gov.cn [Internet].北京：中华人民共和国国家卫生健康委员会; [引自2020年3月12日]。可从以下网址获得：http://www.nhc.govcn/xcs/yqtb/202003/37c1536b6655473f8c2120ebdc475731.shtml. 中文.[5] 王丹，胡乙，胡丙，朱锋，刘X，张杰，等。中国武汉市2019年新型冠状病毒感染的肺炎138例住院患者的临床特征。JAMA2020;323（11）：1061-9.[6] Guan W，Ni Z，Hu Y，Liang W，Qu C，He J，et al. Clinical characteristicsofcoronavirus disease 2019 in China. 新英格兰医学杂志2020;382：1708-20。[7] Huang C，Wang Y，Li X，Ren L，Zhao J，Hu Y，et al.中国武汉2019新型冠状病毒感染患者的临床特征。柳叶刀2020;395（10223）：497-506。[8] WangM，Cao R，Zhang L，Yang X，Liu J，Xu M，et al. Remdesivir和氯喹有效抑制的最近出现小说状病毒（2019-nCoV）体外。Cell Res2020;30：269-71.[9] 中华人民共和国国家卫生健康委员会、国家中医药管理局。新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）。中国医学杂志2020;133：1087-95.[10] 卢 ·H 2019- 新 型 冠 状 病 毒 （ 2019-nCoV ） 的 药 物 治 疗 选 择 。 生 物 科 学 趋 势2020;14：69[11] Karpenko I，Deev S，Kiselev O，Charushin V，Rusinov V，Ulomsky E，等. 一种新型唑并-1，2，4-三嗪衍生的甲型和乙型流感病毒复制抑制剂的抗病毒特性、代谢和药代动力学。抗微生物剂Chemother 2010;54（5）：2017-22。[12] Loginova SY ，Borisevich SV ，Rusinov VL ，Ulomskii UN ，Charushin VN ，Chupakhin ON. 细 胞培 养中 三 氮唑 核 苷抗 蜱传 脑 炎病 原 体的 抗病 毒 活性 研 究.Antibiot Khimioter 2014;59（1- 2）：3-5.[13] Loginova SY ， Borisevich SV ，Rusinov VL ， Ulomsky UN ， Charushin VN ，Chupakhin N，et al. Triazavirin对白化小鼠实验性森林春季脑炎的预防效果调查。抗生素Khimioter 2015;60（5-6）：8-11。[14] Kiselev OI ， Deeva EG ， Mel'Rovova TI ， Kozeletskaia KN ， Kiselev AS ，Rusinov VL，et al. A new antiviral drug Triazavirin：results of phase II clinicaltrial. VoprVirusol 2012;57（6）：9-12.[15] Tikhonova EP，Kuz'mina TY，Andronova NV，Tyushevskaya OA，ElistratovaTA，Kuz'min AE.抗病毒药物（乌非诺韦、三氮唑核苷）治疗急性呼吸道病毒感染的疗效研究。Kazanski和Meditsinski共同撰写的Zhurnal2018;99（2）：215-23。[16] 中华人民共和国国家卫生健康委员会、国家中医药管理局。新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版）。北京：中华人民共和国国务院; 2020年2月4日[引自2020年 3 月 11 日 ] 。 可 查 阅 ： http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-02/05/5474791/files/de44557832ad4be1929091dcbcfca891.pdf。中文.[17] Gordon CJ ， Tchesnokov EP ， Feng JY ， Porter DP ， Götte M. 抗 病 毒 化 合 物remdesivir有效抑制中东呼吸综合征冠状病毒的RNA依赖性RNA聚合酶。J BiolChem2020;295：4773-9.[18] Shahan TP ， Sims AC ， Leist SR ， Schäfer A ， Won J ， Brown AJ ， et al.Remdesivir和联合洛匹那韦，利托那韦和干扰素β对MERS-CoV的治疗效果比较NatCommun 2020;11（1）：222.