MSC移植对抗H7N9和COVID-19引发的ARDS具有潜在治疗价值和新见解

工程6（2020）1073意见和评论间充质干细胞是2019冠状病毒病相关急性呼吸窘迫综合征赵璇，张毅郑州大学第一附属医院生物治疗中心和肿瘤中心，郑州450052Chen et al.[1] 报 道 ， 同种 异 体 自体 血 来 源 的间 充 质 干 细胞（MSC）的移植显著降低了甲型流感（H7N9）病毒诱导的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的死亡率，而这项工作可能同时为2019冠状病毒病（COVID-19）引起的ARDS的治疗提供新的见解ARDS的特征是进行性动脉低氧血症和呼吸困难-一种严重的急性肺损伤（ALI）-甚至可能导致多器官衰竭[2]。ARDS的有效治疗已被证明具有临床挑战性，因为尚未确定用于肺保护性通气的特定药物疗法[3]。多项研究表明，暴发性肺炎和ARDS可由各种病毒感染引起，如严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）[4]、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）[5]和H7N9病毒[6]。大多数H7N9患者主要患有病毒性肺炎，有些进展为ARDS[7]。ARDS、肺衰竭和暴发性肺炎是主要的肺部疾病，H7N9病毒通过细胞因子风暴引起肺外疾病[8]。COVID-19由SARS-CoV-2引起，其与SARS-CoV具有高度相似性。2020年1月24日的早期报告发现，29%的COVID-19患者存在ARDS，需要入住重症监护室（ICU）并接受氧气治疗，而ARDS引起的呼吸衰竭是死亡的主要原因[9]。 病毒触发的急性促炎细胞因子（干扰素（IFN）-a、IFN-c、白细胞介素（IL）-1b、IL-6、IL-12等）由免疫效应细胞释放的细胞因子可导致肺水肿、换气功能障碍和ARDS，类似于H7N9感染中涉及的细胞因子[9因此，类似的并发症（例如，H7N9和COVID-19共有的并发症包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和肺衰竭，以及相应的多器官功能障碍伴肺部炎症性病变和结构性损伤COVID-19患者的早期识别和早期管理可能会降低ARDS的发生率和相应的死亡率;然而，重症患者的ARDS发生率仍然很高，预后很差[12]。这一发现与先前的一项研究一致，该研究表明，H7N9感染诱导的ARDS幸存者的生活质量比没有ARDS的幸存者更差[6]。因此，迫切需要开发有效的治疗方法。MSC是再生医学和免疫调节中基于干细胞的疗法的关键参与者[13]。它们可以从多种来源分离，例如骨髓、脂肪组织、胎儿组织、经血和大多数类型的间充质组织[14]。MSC是多能性非造血细胞，其能够分化成各种细胞类型，包括肌细胞、骨细胞和脂肪细胞[15]。由于MSC的安全性、非免疫原性特征和巨大的治疗潜力，其移植已被广泛研究作为治疗多种病理包括ALI/ARDS的创新药物。 MSC可减少ARDS患者促炎细胞因子的产生[16]，并通过释放大量旁分泌可溶性因子，如血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-b1（TGF-b1）促进肺组织再生和修复[17]。在ARDS动物模型中，MSC还可以保护血管内皮[18]和肺泡上皮屏障功能[19]此外，MSC可增强肺泡液清除率并增加宿主免疫细胞的吞噬活性，以提高抗菌效果[20]。MSC在治疗ARDS中的一般潜在治疗机制示于图1B中。1.一、 已经证明MSC比其它免疫抑制剂（即，基于单克隆抗体的药物，其具有高成本，或糖皮质激素药物，其具有高的副作用风险）用于临床实践中的ARDS治疗这些优势包括可用性和易于采集、多系分化潜力和安全性，无恶性肿瘤的可能性[21Chen等人[1]提出了一种使用MSC移植治疗H7N9诱导的ARDS的新策略。在H7N9患者中发现的主要肺部疾病包括ARDS、肺衰竭和暴发性肺炎。在Chen等人的工作MSC移植组的死亡率明显低于对照组（17.6%vs 54.5%），且在这些中重度H7N9诱导的ARDS患者中未发现输注相关毒性或严重不良事件。在5年的随访中，计算机断层扫描检查显示，MSC移植改善了放射学变化，包括线性纤维化、支气管扩张和孤立的胸膜增厚区域。此外，MSC输注在长期随访期间对患者没有有害影响这是第一份有意义的报告，展示了MSC的短期和长期有效性移植治疗病毒感染引起的ARDS。https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.05.0152095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng1074X. 赵、 Y. 张/工程 6 （2020）1073图1.一、MSC治疗ARDS的潜在机制骨髓间充质干细胞通过不同的机制发挥治疗作用MSC可以分泌多种因子，包括IL-10、IL-1受体拮抗剂（Ra）、成纤维细胞生长因子7（FGF7）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、VEGF和TGF-β1，减少促炎细胞因子包括IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α和IFN-α的产生，并提高巨噬细胞的活性一旦招募和/或捕获在局部微循环和/或肺脉管系统中，从局部细胞（内皮细胞和局部募集的炎性细胞）释放的活化因子M2巨噬细胞：交替激活的巨噬细胞。最近，另一份关于MSC移植治疗COVID-19肺炎患者的报告显示，MSC移植是安全有效的，特别是对于病情严重的患者;但这种治疗需要长期观察才能确定其临床疗效[24]。 由于H7N9引起的ARDS与SARS-CoV-2引起的ARDS相似，Chen等[1]的工作可能为SARS-CoV-2引起的ARDS的治疗提供最有希望的选择。然而，需要进一步研究MSC如何影响宿主以及宿主微环境如何影响MSC功能。骨髓间充质干细胞有望成为治疗病毒感染所致急性呼吸窘迫综合征的有效手段。引用[1] Chen J，Hu C，Chen L，Tang L，Zhu Y，Xu X，et al.间充质干细胞治疗流行性甲型流感（H7N9）感染所致急性呼吸窘迫综合征的临床研究：对COVID-19治疗的提示。工程. 在印刷中。[2] Pham T，Rubenfeld GD. 50年的研究成果。急性呼吸窘迫综合征的流行病学。50岁生日回顾Am J Respir CritCare Med 2017;195（7）：860-70。[3] MatthayMA，Zemans RL ，Zimmerman GA ，Arabi YM ，Beitler JR，MercatA，等. 急性呼吸窘迫综合征。 Nat Rev Dis Primers 2019;5（1）：19。[4] Lew TW，Kwek TK，Tai D，Earnest A，Loo S，Singh K，et al.严重急性呼吸综合征重症患者的急性呼吸窘迫综合征。JAMA2003;290（3）：374-80。[5] Cockrell AS，Yount BL，Scobey T，Jensen K，Douglas M，Beall A，et al. 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