植入性心血管材料与装置的研究进展

工程7（2021）1707意见和评论植入性心血管材料与装置的研究进展王云兵四川大学生物材料国家工程研究中心，成都610064心血管疾病（CVD）是全球主要的死亡原因，每年造成超过1770万人死亡[1]。在中国，心血管疾病患者已达3.3亿，占疾病死亡的43%以上，远高于癌症、呼吸系统疾病或其他疾病[2]。在这些疾病中，冠心病（CHD）和结构性心脏病（SHD）是最常见的心血管疾病，风险最高。近年来，可吸收材料和器械，特别是微创介入器械，已成为治疗心血管疾病的最有效工具。此类工具的示例包括血管支架、药物洗脱球囊、心脏瓣膜、心脏封堵器、人工移植物、针对心力衰竭的可注射水凝胶和左心室辅助装置（LVAD）[3，4]。心血管支架和药物洗脱球囊药物洗脱支架（DES）目前广泛用于治疗CHD，因为它们成功地降低了与裸金属支架相关的支架内再狭窄（ISR）率。然而，长期临床结果显示存在晚期或极晚期血栓形成以及DES的负面并发症风险。抗增殖药物的局部释放抑制了平滑肌细胞的过度增殖，同时导致内皮细胞愈合延迟;这最终导致新生内膜变薄，内皮层不完整且功能失调。支架骨架和表面涂层材料的创新不断推动DES的发展。对于表面涂层，研究人员专注于优化具有所需药物释放曲线的药物涂层或开发能够模拟内皮细胞功能的功能涂层[5，6]。关于支架主干，不可降解支架的永久存在可引起持续的炎症反应;此外，它使血管难以恢复其生理搏动。由生物可降解聚合物或金属预处理的生物可降解血管支架（BVS）有望保持天然血管愈合的潜力，并可能成为DES的未来。目前对BVS的研究集中在优化支架支柱，以获得足够的径向强度，厚度更小，通过外径更小。更重要的是不应忽视的是，常规DES采用的标准（其中必要的流明损失尽可能小）可能不适用于BVS的设计。植入生物可吸收血管支架时，如果新生内膜厚度过薄，支架降解碎裂时，存在少量生物可吸收血管支架碎片脱落进入血管的风险，可能导致血栓形成等不良事件。因此，在开发BVS时，应高度重视该问题如何以一种允许相对较厚的新生内膜的方式来愈合血管，以便在降解过程中保护支架支柱。除支架外，药物洗脱球囊（DEB）是CHD治疗的一种选择，可解决DES的局限性。DEB的使用消除了对支架的需要，从而避免了严重的副作用。尽管有其益处，但由于球囊充盈时间短（30-60 s），DEB通常显示出较差的药物递送效率，这限制了药物从球囊表面到管腔病变的被动扩散。因此，对于可以增强DEB的治疗效率的优化的药物装载或递送载体和技术存在高度需求人工心脏瓣膜心脏瓣膜病是一种常见的心血管疾病，人工心脏瓣膜置换术已成为最佳的解决方案。近年来，心脏瓣膜置换手术的发展趋势已从外科开胸手术转向经导管生物心脏瓣膜微创介入手术。商业生物人工心脏瓣膜通常由戊二醛处理的异种组织制成，例如猪或牛心包。然而，这类瓣膜仍存在一些不足，包括醛类残留物的高毒性、钙化、血栓形成的风险、免疫排斥反应、内皮细胞难以粘附等，导致其使用寿命短，仅为十年左右。此外，生物人工心脏瓣膜在戊二醛溶液中的常规储存进一步限制了它们的使用性能。目前的研究重点是通过先进的方法从根本上提高人工心脏瓣膜材料的综合性能，https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.08.0112095-8099/©2021 THE CONDITOR.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engY. 王工程7（2021）17071708包括：①通过引入抗钙化和抗血栓基团对戊二醛交联进行改性;②生物相容性更好的新型非戊二醛交联异种组织;③心脏瓣膜材料的干组织储存;以及可再生的合成高分子瓣膜材料和低免疫原性的新材料[7，8]。人工瓣膜目前主要用于主动脉瓣，有望逐步扩展到肺动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣、静脉瓣。特别是在开发静脉瓣膜时，迫切需要一种稳健的抗血栓形成设计，以克服血栓形成的高风险。此外，组织工程瓣膜，包括脱细胞外基质材料和生物可降解人工合成材料，有望实现瓣膜功能恢复，实现瓣膜再生，是未来重要的研究方向。心力衰竭疗法心力衰竭（HF）影响全球约2600万人，住院后5年病死率为42.3%。因此，HF已成为全球死亡的主要原因HF的治疗性临床疗法包括药物（例如，血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂）和手术治疗（例如，心脏起搏治疗和LVAD）。这些疗法不是为了逆转心肌坏死和心功能不全，而是为了减轻症状。心脏移植仍然是恢复心脏功能的唯一有效治疗方法然而，供体数量的极度稀缺和所涉及的复杂外科手术限制了其应用。因此，迫切需要开发新的治疗方法来治疗HF。近年来，以心肌组织再生和心功能恢复为目的的生物材料因其良好的治疗性能而受到越来越多的关注。心脏补片和可注射水凝胶是生物材料在HF治疗中的两个主要应用。心脏补片是聚合物支架或水凝胶，其通过自发粘附或在胸廓切开术后缝合固定而附着在心脏表面上。与心脏补片相比，经导管注射水凝胶具有手术操作简单、创伤小、修复效果好等优点心脏功能。到目前为止，基于藻酸盐或细胞外基质的可注射水凝胶已进入临床试验。注射的水凝胶使心室壁变厚，从而抑制壁应力，根据拉普拉斯定律，壁应力与壁厚度成反比。作为平台，可注射水凝胶还可以包封细胞或含有生物分子以促进心肌细胞再生、调节炎症、增强血管生成或抑制患病心肌中的纤维化。然而，这些水凝胶大多是单一功能的，因此它们不能完全满足治疗HF复杂临床综合征的要求。开发能够满足心肌修复和心脏功能恢复的所有要求的多功能可注射水凝胶仍然是一个挑战。全人工心脏（TAH），包括机械TAH、具有天然结构的细胞化或脱细胞化三维（3D）打印聚合物心脏以及脱细胞化全心脏，目前也正在进行HF治疗的试点研究。TAH的发展将缓解供体心脏的严重短缺，更多的患者需要心脏移植。心脏封堵器先天性心脏病是指心脏和大血管发育异常，发生于新生儿和儿童。在各种类型的先天性心脏病中，腔壁或血管是一种常见的结构性先天性心脏缺陷，影响近1%的新生儿，全球每年增加140万例病例。例如动脉导管未闭、房间隔缺损、室间隔缺损（VSD）和卵圆孔未闭。结构性心脏缺损可通过导管经导管将封堵器输送到患者体内进行封堵，而无需进行胸外科手术。目前市售的闭塞装置由不可降解的镍钛合金网和聚合物膜组成。植入后，金属终身留在心脏中，通常会引起长期并发症，如内皮功能不足、血栓形成、瓣膜磨损、穿孔，甚至致命的晚期房室传导阻滞。可生物降解的封堵装置将是解决这一问题的最佳方法，因为它可以作为临时支架来引导心脏组织的再生，然后在原始孔被新组织封闭的同时逐渐消失，最终完美地恢复心脏。人工血管移植物人工血管移植物是冠状动脉旁路移植术和动静脉内瘘手术中血管的有用替代物血液相容性和机械相容性是人工血管移植物成功植入后功能的要求和挑战。由聚对苯二甲酸乙二醇酯和膨胀聚四氟乙烯制成的大直径人工血管移植物（> 6mm）已被广泛使用。然而，小直径血管移植物难以完全满足理想的临床要求，其可能具有降低的血流速度，导致在吻合部位处的血栓形成和内膜增生。尽管产品开发面临挑战，但科学家们正在利用各种技术对人工小血管移植物的研究做出巨大贡献从传统材料到智能材料，从异种脱细胞材料到组织工程支架，从纺织品和静电纺丝到3D打印和电子产品，出现了各种各样的材料设计选择迄今为止，所有人工血管移植物都是通过手术植入，这可能成为限制其广泛应用于临床的关键因此，发展智能技术，以微创介入方式植入人工血管移植物是未来值得探索的方向。结论各种新型心血管材料和微创心血管介入技术的发展为各种心血管疾病的治疗提供了强有力的解决方案。为了在未来获得更好的治疗选择，需要进一步研究以下原则：①具有改善组织再生功能的心血管材料;②尺寸和设施更小的智能医疗设备;③智能或精确的技术，为患者提供更多解决方案。一旦实现这些创新，将提供更先进和更强大的心血管疾病治疗。引用[1] Roth G，Abate D，Abate KH，Abay SM，Abbafati C，Abbasi N，et al.;GBD2017年死亡原因合作者1980-2017年195个国家和地区282种死亡原因的全球、区域和国家柳叶刀2018;392（10159）：1736-88。[2] 中国心血管健康与疾病报告编写委员会。2019年中国心血管健康与疾病报告：更新摘要。中国循环杂志2020;35（9）：833-54。中文.Y. 王工程7（2021）17071709[3] Jinnouchi H，Torii S，Sakamoto A，Kolodgie FD，Virmani R，Finn AV.完全生物可吸收血管支架：经验教训和未来方向。Nat RevCardiol 2019;16（5）：286-304。[4] 杨丽，罗荣，雷英，王英.微创介入全生物降解心脏瓣膜的前沿研究与开发。MaterRep2019;33（1）：40-7.[5] Zhang B，Yao R，Hu C，Maitz MF，Wu H，Liu K，et al.表没食子儿茶素没食子酸酯介导的内皮细胞样涂层用于模拟内皮细胞持续治疗性一氧化氮生成和肝素释放。生物材料2021;269：120418。[6] YangL，Wu H，Lu L，He Q，Xi B，Yu H，et al. 通过透明质酸和重组人III型胶原逐步组装的用于心血管支架的定制的细胞外基质（ECM ）模拟涂层。生物材料2021;276：121055。[7] 杨锋，徐丽，匡东，葛英，郭刚，王永。具有抗血栓形成、内皮化、抗钙化特性的两性离子交联混合组织。化学工程杂志2021;410：128244。[8] Yu T，Chen X，Zhuang W，Tian Y，Liang Z，Kong Q，et al.非戊二醛处理的猪心包具有良好的生物相容性，减少钙化并改善生物人工心脏瓣膜应用的抗凝作用。化学工程杂志2021;414：128900。