基于数据驱动模型的抗体纯化工艺优化研究

工程5（2019）1077研究智能流程制造：人工智能与流程制造的深度融合-Article使用数据驱动模型的最佳抗体纯化策略刘松松a，b，刘晓波，Lazaros G.Papageorgiouc，a哈尔滨工业大学管理学院，哈尔滨150001b斯旺西大学管理学院，斯旺西SA1 8EN，英国c英国伦敦大学学院化学工程系过程系统工程中心，伦敦WC1E 7JE阿提奇莱因福奥文章历史：2018年10月31日收到2018年12月15日修订2018年12月21日接受在线预订2019年保留字：抗体纯化多尺度优化抗原结合片段混合整数规划数据驱动模型分段线性回归A B S T R A C T本工作解决了抗体片段纯化过程的多尺度优化问题。优化了生产工艺中的色谱决策，包括色谱柱数量及其尺寸、每批循环次数和操作流速。开发了色谱通量的数据驱动模型，将上样质量、流速和柱床高度作为输入，使用基于微尺度实验数据的制造规模模拟数据集。采用分段线性回归建模方法，由于其简单和更好的预测精度与其他方法相比。提出了两种替代的混合整数非线性规划（MINLP）模型，以最小化每克抗体纯化过程的总成本，将数据驱动的模型。这些MINLP模型，然后重新制定为混合整数线性规划（MILP）模型，使用线性化技术和多参数分解。两个工业相关的情况下，不同的色谱柱尺寸的替代品进行了研究，以证明所提出的模型的适用性。©2019 The Bottoms.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍在最近传统制造业向智能制造业转型的过程中，全球工业正在经历加速变化[1，2]。在转换过程中，工业面临着智能制造带来的许多挑战，这些挑战引起了学术界和实践界的极大关注[3]，特别是在过程工业中[4]。这项工作将涉及的一些挑战包括：数据的使用和分析，特别关注数据驱动的代理/元模型的开发，以简化复杂的流程并实现制造智能;实施多尺度建模和优化，将战略和规划决策与运营相结合，以支持企业范围内的协调和优化;开发计算效率高的模型、算法和工具，以便为智能制造决策找到全局最优解决方案，并实现大规模优化。*通讯作者。电 子 邮 件地 址 ：s.liu@ hit.edu.cn（ S.Liu ） ，l. ucl.ac.uk（L.G.Papageorgiou）。在这项工作中，我们的目标是开发基于优化的决策模型，用于基于简单的数据驱动模型的抗体产品的制造过程中的最佳纯化策略，以尝试应对生物制药行业中的上述挑战为了实现对过程的更好控制并提高生产效率，已经使用不同的建模和求解技术来研究生物制药制造过程优化问题，例如元启发式[5]、动态优化[6]、进化算法[7-数据驱动模型（也称为代理模型或元模型）是指基于数据构建的模型，但不依赖于相关过程或系统的理论知识。复杂过程和系统的数据驱动模型提供了模型简单性和计算效率[23]，并且它们与优化的集成需要更少的计算工作量，并且在工程领域具有广泛的应用[24，25]。特别是，这些模型已经证明了在色谱纯化操作的建模和优化中的研究益处[26然而，只有少数尝试已作出整合数据驱动的模型到生物制药纯化过程的优化模型Nagrath等人[30]开发了一种基于人工神经网络（ANN）的混合模型，用于优化制备色谱过程。https://doi.org/10.1016/j.eng.2019.10.0112095-8099/©2019 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。目录可在ScienceDirect工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng●●●1078S. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：00Pirrung等人[31]从详细的机械模型中开发了人工神经网络，并将其集成到生物制药下游工艺的优化中，以获得具有三种不同色谱柱的工艺的最大产量。抗原结合片段（Fab）产品被认为是单克隆抗体（mAb）产品之后的下一代基于蛋白质的生物治疗剂，由于其更简单和更小的结构，提供了许多优势[32]。在工业实践中需要开发一种具有成本效益的Fab生产工艺[33]，但文献中很少有关于该主题的工作。在这项工作中，解决了Fab产品的纯化工艺的多尺度优化，使用微型柱色谱实验数据进行生产规模色谱优化。为了实现最具成本效益的工艺，除了在设计层面考虑色谱柱尺寸策略外，还考虑了操作决策-特别是色谱步骤的流速。开发数据驱动模型来估计色谱通量。当结合开发的数据驱动模型，提出了一些混合整数规划模型，以找到最佳的Fab纯化策略，并通过案例研究进行检查。据我们所知，这是文献中首次使用数据驱动模型对Fab纯化过程进行多尺度优化。本文的其余部分组织如下：优化问题在第2节中描述。色谱操作的数据驱动模型在第3节中开发，而拟定的数学规划优化模型在第4中描述。第5介绍了工业相关的案例研究，然后是第6的计算结果和讨论。最后，第7提供了结论性意见。2. 问题陈述本文研究了Fab产品制造过程的优化问题。图1显示了本工作中研究的Fab制造工艺流程图。最初，表达Fab的哺乳动物细胞在进入下游加工（DSP）之前在上游加工（USP）的生物反应器中培养。在DSP中，Fab蛋白产物通过许多操作纯化，包括离心、均质化、过滤、超滤/渗滤（UF/DF）和三个填充床色谱步骤，其包括亲和、阳离子交换和阴离子交换色谱步骤。色谱柱尺寸策略对于整个纯化过程的效率是重要这些策略包括在每个步骤中的平行柱的数量、柱的直径和床高度以及每批的循环次数，其显著地影响整个制造过程的成本、时间和产量在实际操作中，存在具有不同直径尺寸的标准柱，并且床高度被设置为典型整数值的范围因此，在这项工作中，柱直径和床高度从给定的一组离散的替代值进行优化色谱操作是一个复杂的过程，其行为的建模具有挑战性。为了优化色谱操作策略，本文采用元建模技术来模拟和预测色谱过程性能，特别是色谱通量，它是色谱操作的一个重要指标，表示在给定时间内一个色谱柱的产物输出速率。为了开发生产规模的数据驱动模型，收集来自微型柱色谱实验室实验的数据，然后拟合以获得等温线参数。还使用规模相关参数创建了第一原理色谱模型，以应对规模化的挑战[34]。求解具有等温线参数的第一原理模型，然后使用COMSOL Multiphysics模拟软件进行模拟运行以生成制造规模数据集[35]。数据集包括在结合和洗脱模式下的两个色谱步骤（即亲和色谱和阳离子交换色谱步骤）的上样质量、流速和柱床高度等不同输入条件下的通量输出。然后使用数据集来导出数据驱动模型，将其并入所提出的优化模型中，以达到最佳的生产规模色谱决策。多尺度优化方法的整个过程如图2所示;图中最后三个棕褐色框中所示的步骤将在以下章节中详细描述。请注意，假设所考虑的输入条件不影响其他色谱参数，例如树脂的产率、结合能力和寿命，这些参数是该问题中的总之，在这项工作中考虑的优化问题描述如下：鉴于：Fab产品的工艺流程图;生物反应器的数量及其体积，以及生物反应器滴度;色谱操作参数，包括产率、缓冲液和洗脱剂用量、动态结合容量、寿命等;非色谱操作参数，包括收率、处理速率、缓冲液用量等;与时间相关的数据，包括处理速率、生物反应时间、年运行时间等;成本相关数据，包括人工工资和树脂、缓冲液、介质、设备等成本;基于第一性原理模型和微型柱实验数据的模拟的色谱数据;候选柱直径和床高，以及循环和柱的最大数量。确定：色谱柱尺寸策略，如柱直径、床高和每个色谱步骤的柱数;操作策略，如亲和层析和阳离子交换层析步骤的线性速度、装载的Fig. 1. Fab制造过程。橙色框表示色谱操作。USP：上游加工; DSP：下游加工; UF/DF：超滤/渗滤。●●●●●●●●●●S. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：001079●Saf<-0：003294·LM 0： 008982·Vaf1图2. 色谱策略的多尺度优化程序。总完成批次数;年总处理时间;年总产量;年总成本。从而使每克Fab产品的商品成本（COG）最小化，即年总成本与年总产量的比率。3. 的数据驱动模型在本节中，基于模拟数据集为色谱性能在这项工作中，作为一个关键的性能标准，色谱通量被认为是模型的输出。由于可用数据有限，仅对亲和和阳离子交换色谱步骤进行建模亲和和阳离子交换色谱步骤的数据集均基于直径为1 m的单个色谱柱。在数据集中考虑影响色谱通量的三个关键变量作为数据驱动模型的输入，即：上样质量、流速和柱床高度。为了实现准确和简单的模型，实施了许多广泛使用的方法，包括线性回归，支持向量回归（SVR）[36]，克里金法[37]，空间回归在用3081个样品对亲和层析的数据集和用2847个样品对阳离子交换层析的数据集进行交叉验证后获得。表1表明，分段线性回归方法在所有测试方法中给出了最佳的预测精度。分段线性回归方法创建一个模型，将样本分成一个输入变量的多个互补区间，每个区间的灵活性由其自身的线性回归函数拟合考虑到其易于建模和理解，选择分段线性回归方法来创建用于色谱通量估计的最终数据驱动模型，其中所有样品都用于训练过程。在分段线性回归[40]的过程中，每个输入变量依次用作分区变量一次对于每个分区变量，通过求解MILP模型，确定分区变量在两个区间之间的断点，并将最小训练误差对应的变量作为分区变量。直到满足终止准则，间隔的数量增加，MILP模型迭代求解相同的分区变量。在此过程之后，获得两个模型来估计色谱步骤s的通量TP1（af表示亲和性，ce表示阳离子交换）：TP1¼8>0：1914·LM10：3570·Vaf-12：0477·Haf230：1318;如果654LM1≤1643[38]、响应曲面法（RSM）[39]和分段线性-耳退化[40]。为了估计这些预测的准确性，方法，进行交叉验证。给定一个数据集，n重交叉验证将样本随机分成n个大小相等的子集。然后，在训练中使用（naf1af>：0;如果2629LM1≤7069表1作者43：5598·H作者af-649： 3012;如果1643LMaf≤2629<ð1Þ获得的数据驱动模型。在这项工作中，10轮5-通过生成随机样本分割进行交叉验证，所有50个测试集的平均绝对误差（MAE）为不同方法的MAE比较方法亲和性色谱阳离子交换色谱用作比较预测准确度的最终误差度量。线性回归，SVR，克里金法和步伐回归在WEKA机器学习软件[41]中使用默认设置实现，而RSM和分段线性回归在GAMS[42]中使用CPLEX混合整数线性规划运行。线性回归斯洛伐克共和国111.31克里格法起搏回归毛里求斯共和国分段线性回归ming（MILP）求解器。表1给出了预测误差结果●●●1080S. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：00ceceSSH0¼¼¼;;Ss;r0Ss;r0Ss;r0Ss;r0;-S;;-s;1TP1¼8114.1.1. 柱体积1色谱步骤2CS的总柱体积（TCVs0： 1287·LMCE 2： 3940·VCE- 51： 4883·HCE 895： 2814;如果3142LMCE≤12242<-0：002489·LMce≤0： 05041·Vce≤260： 5745·Hce- 3890： 1058;如果12242LM<>：S. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：001081¼公关P¼SP.dm·Xsisi2P.dm·XsisiP¼X.吴美爱是色谱时缓冲液体积与色谱柱体积之比，我SS2S;参考DM参考DMSRs;rSs;rs;rs;rPVs¼ecvs·CYNs·TCVsjs-ae其中E cv s是洗脱液体积与柱体积之比。在第一个UF/DF步骤（suf1）中，将冲洗体积添加到进入步骤的产品体积中：PVuf1¼fvr1·PVce18其中F/R是在该步骤的冲洗体积比在第二个UF/DF步骤（s/uf2）中，剩余产品体积为质量除以步骤，处理时间等于相应的产品体积除以处理速率（prs）：Ts¼PVs;8s2 fct1; ho; ct2; fi; uf1; uf2g32 mg一个批次的处理时间BT是所有步骤的总处理时间除以班次持续时间（sfd）和每日班次数（sfn）：灌装浓度fconc：Muf2BTsTs自由民主阵线ð33ÞPVuf2 ¼fconcð19Þ年处理时间（AT）是所有批次的总处理时间4.1.4. 缓冲容积每个步骤中添加的缓冲液体积（BVs）定义如下：BVs¼bvrs·PVs-1;8s2 fct1; ct2g± 20mmBVs¼0;8s2 f ho;fig21mmBVs¼bcvs·CYNs·TCVs;8s2CS22mmBVuf1 1/4fvr·PV ce23AT¼BN·BT34 毫米其受到年操作时间（AOT）减去种子培养生物反应时间（ST）和单个批次的生物反应时间（BRT）AOT-ST-BRT的限制。4.1.6.数据驱动模型直径为1 m的色谱柱的通量由前一节中获得的分段线性回归模型计算，包括方程：（3）和（4）。当选定的床层高度在chro-在该模型中，矩阵图步骤s表示为P h s;i·X s;i，等式（五）BVuf2BCVS¼dvr·PVuf2ð24Þ修改如下：.！其中bvrs是离心步骤s时的缓冲液体积比，TP1/4XbLM·LM1bV·VsbH·Xhs;i·Xs;ib0·Os;r;PHY步骤S和FVR和DVR是冲洗体积比和渗滤。在第一和第二UF/DF步骤中的体积比。每个批次所需的缓冲液总体积（BBV）是所有步骤的缓冲液体积之和，年缓冲液体积（ABV）是所有完成批次的缓冲液总体积。BBV¼XBVs25mmSABV¼BN·BBV26寸4.1.5.处理时间亲和和阳离子交换色谱步骤的处理时间（Ts）通过各色谱柱的质量输出除以其通量（TPs）确定8s2faf;ceg35考虑到层析柱的通量可被视为蛋白质密度、线流速和柱面积的乘积，假定通量与柱面积成比例因此，它也与柱直径的平方成在这种情况下，选择的柱的通量和色谱柱的通量1 m直径色谱柱（TP1）的配制如下：2公司简介·TP1;8s2 faf; ceg36其中refDM是指参考直径，在本工作中为100 cm。在数据驱动的回归模型中，TsMs;s2faf; ceð27Þ1 m直径的柱用于按比例计算实际1/4TPs·PCNsi;8g上样质量加到选定色谱柱（LM）。在阴离子交换色谱步骤中，使用体积流速（VFR）分别计算上样产品（PLT）和添加缓冲液（BAT）的处理时间，以获得该步骤的处理时间。Tae¼PLTBAT28PVuf12LMs¼·LM1;8s2 faf; ceg37其中，加载质量LMs定义为每个循环中进入每个色谱柱的产品质量，定义如下：LMs¼Ms-1;8s2 faf; ceg38 mmPLT¼VFR· PiCNae;ið29ÞCYNs·PiCNs;iBATCYNae·bcvae·icvae;i ·Xae;iVFRð30Þ4.1.7.目标函数在这项工作中，目标是使每克COG最小化，这等于年总成本（AC）除以年总成本。目视飞行速率11000 ·vel·p·22·Xae;i输出（AP）。年度总成本计算中包括的所有成本条款和相关限制均在供应商数据中列出。目标函数如下：其中vel是在阴离子交换色谱条件下的线流速matography步骤。假设原液灌装步骤的处理时间恒定，而在其他非色谱步骤，我我我1082S. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：00¼COGACAPð39ÞS. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：001083XXXXXXXX;X.;1因此，所提出的MINLP模型A最小化Eq. （39），受Eqs的约束。（3），（4）和（7（S14.2. MILP型号A*其次，为了便于计算，将得到的MINLP模型转化为MILP模型。新的线性约束是预-ZMbf;n≥Mbf-效价·a·brv·n 1-Zn;8n¼ 1;. ; d log 2 max BNe514.2.4. 产品和缓冲液体积线性化根据等式（46）和（47），Eqs。（17）和（22）可以分别改写为下面的两个线性方程最大CYNs.在下面。4.2.1. 双变量离散化PVs¼ecvs·k¼1k·YVs;ks-ae1.sae;8s2CS52与参考文献中的工作类似。[17-最大CYNs通过对其他约束中的非线性项进行离散化，将整数变量CNs、CYN和BN离散化，并用二进制表示BVs¼bcvs·k¼1k·YVs;k;8s2CS53;i s变量，如等式中所示。（40-44）。最大CNsZVn<$Zn·BBV使用以下等式定义ZV n≤ max BBV·Z n;8n<$1;. ; d log 2 max BNe54中文（简体）第1页最大CNsj·Ws;i;j;8s2CS;i40ZV n≤BBV;8n<$1;... ; d log 2 max BNe55Xj1/4Ws;i;j¼Xs;i;8s2CS;i41最大CYNsZV n≥BBV-max BBV·101-Z n≥;8n1;.. . ;dlog2 maxBNe56因此，Eq.（26）可以改写如下：dlog2 maxBNe公司简介k¼1k·Ys;k;8s2CS42ABV¼n12n-1·ZVn 57最大CYNsk¼1Ys;k¼1;8s2CS4304.2.5. 处理时间线性化当量（27）可以重新公式化以包括一个整数变量CNsi和两个连续变量的乘积的非线性项dlog2maxBNeBN¼2n-1·Znð44ÞT和TP。引入了两个辅助变量：TTPsTs·TPs和WTTPsij Wsij·Ts·TPs。WTTPsij可以由TTPs确定n1;;其中Ws;i;j，Ys;k和Zn是针对离散型引入的二进制变量。使用以下等式：最大CNs以上整数变量的位置，j和k是列号和循环号。XiXj¼1j·WTTPs;i;j¼Ms;8s2 faf; ceg =58 ms4.2.2. 柱体积线性化WTTPsij≤maxTPs· maxTs·Wsij;根据Eqs。（42）和（43），非线性约束方程。（10）;ð59Þ可重新表述如下：最大CYNs8s2 faf; ce g;i;j¼ 1;.. . ;maxCNs最大CYNsXk1/4k·YVs;k≥RVs;8s2CS<$45 mmXiXj¼1j·WTTPs;i;j¼TTPs;8s2 faf; ceg =60 kHzYV s;k≤ max TCV s·Y s;k;8s2CS;k 1/4;. . ; max CYN s46最大CYNs接下来，TTP s 使用多参数分解重新制定，其中，吞吐量TP s表示为由二进制确定的有效十进制幂的多参数和。Xk1/4YVs;k1/4TCVs;8s2CS47mm变量BTPs;d;q和连续变量CTPs;q2½0;1]，其中d是从p到最大p的数字位置，q是数字其中引入辅助变量YVsk Ysk·TCVs，功率D。定义，最大TCV是最大总柱体积，最大p91S色谱步骤s.TPs 1/4 XX10d·q·BTPs;d;q 10p·q·CTPs;q;d ¼ pq¼0q¼0ð61Þ4.2.3. 年产量线性化通过引入另一个辅助变量ZMs;n<$Zn·Ms来表示方程中的双线性项（14），该约束可以由以下等式[43]重新计算：dlog2 maxBNe8s2 faf; ceg9BTP s;d;q¼ 1;8s2 f af; ce g; d¼p;.. . ;最大p值<$62磅q¼0AP¼n1r·2n-1·ZMBF;nð48ÞXq¼0CTPs;q¼1;8s2 faf; ceg63ZMbf;n≤滴度·a·brv·Z n;8n¼1;... ;d log 2 max BNe49ZMbf;n≤Mbf;8n¼ 1;. ; d log 2 max BNe50.1084S. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：00基于上述等式，变量TTPs被分解为多个非负连续变量BTTPs;d;q和CTTPs;q：S. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：001085XXSXXXTP 四分之一TP;8s2a f;ce8 3gfgs;iS2参考DMP.Σ·sisiXX1XX最大CYNaeXXXn1X·q·BTTPs;d;q10s;rSs;s;rs;rSs;rX2最大p9D pbLM·LM1<$bVr·Vs<$bH·Xhs;i·Xs;i我0Ss;r1LM1d ¼ pq¼0q¼0ð64Þ布-最大TP·101-O 产品介绍 ≤b·LM8s2 faf; ceg布·VbH·Xh ·X 布最大值TP·101-O·101;ð80ÞBTTPs;d;q ≤maxTs ·BTP s;d;q;s;rss;rs;i我s;is;rs s;r8s2 f af; ce g;d¼p;.. . ; max p;q<$0;... ; 965CTTPs;q≤maxTs·CTPs;q;8s2 f af; ceg;q< $0; 1μ 66 μ m98s2 faf; ceg;r当量（36）可以使用新的辅助变量来线性化XTPs;iXs;i·TP1和以下约束：P. dmsi2·XTPsiXq¼0BTTP s;d;q¼T s;8s2 faf; ce g;d¼p;.. . ;最大值p 67公司简介i;参考DM; ; 8 s 2 f af; ce g1CTTPs;q¼Ts;8s2 faf; ceg= 68msq¼0请注意，多参数分解是一种松弛方法，上述重新表述提供了原始方程的紧密近似，并生成最优值的下限。通过使用以下约束来定义WTs;i;j·PLTWTae;i;j≤ max Tae·Wae;i;j;8i;j≤ 1;. ;最大CNae为69毫克XTPs;i≤maxTPs·Xs;i;8s2 faf; ceg;i≤ 821S我类似地，使用辅助变量XLM s;i= XLM s;i·LM1，等式（1）（37）相当于：DM2XLMLMs¼i;8s2 faf; ceg84XLMs;i≤maxLMs·Xs;i;8s2 f af; ceg;i≤ 85Ω最大CNaeWTae;i;j¼PLT≤ 70mgXXLM s;i 1/4LMs;8s2 faf; ceg86 mmi j¼1下面的线性约束代替Eq. （二十九）：我当量 （38）包括涉及两个整数变量的非线性项。1最大CNae. dmaei2;表和一个连续变量，可以线性化为如下：1000·j·vel·p·2·WTae;i;j¼PVuf171最大CNs最大CYNsi j¼1X Xj·k·WYLMs;i;j;k ¼Ms-1;8s2 faf; ceg;i87使用另一个辅助变量XYs;i;k=Xs;i·Ys;k，下面的约束等价于Eq. （30）：X Xbcvae·CVae;i·k·XYae;i;k¼ae;i第1页最大CYNsk¼1WY s;i;j;k<$W s;i;j;8s2 f af; ce g;i;j<$1;.. . ;最大CN s1000蝙蝠我k¼11=1000dm= 22 72k¼1最大CNsXXYae;i;k<$Yae;k;8k<$1;.. . ;最大CYNae为73毫克XiXj¼1WY s;i;j;k<$Y s;k;8s2 faf; ce g;k<$1;.. . ;最大CYN s89最大CYNaeXY ae;i;k ¼Xae;i;8i74WYLMs;i;j;k≤maxLMs·WYs;i;j;k;8s2 faf; ce g;i;j¼ 1;.. . ; max CN s;k¼ 1;.. . ; max CYN s <$90mmk¼1基于等式（44），Eq.（34）可以改写如下：最大CNs 最大CYN sAT¼dlog2 maxBNe2- ·ZT nð75ÞXiXj¼1Xk1/4WYLMs;i;j;k/LMs;8s2 faf; ceg91n1其中ZTn<$Zn·BT，满足：ZT n≤Zaot-st-brt·Z n;8n<$1;.. . ; d log 2 max BNe76ZT n≤BT;8n<$1;.. . ;dlog2 maxBNe77ZTn≥BT-α -st-brtα·β 1-Znn;其中有两个辅助变量，WYs;i;j;k=Ws;i;j·Ys;k;并且WYLMs; i; j; kWs; i; j·Ys; k·LMs。4.2.7.目标函数线性化消耗品成本的计算在Eq.补充数据中的（S9）涉及非线性。 通过引入辅助变量ZYV s;k;n<$Zn·YV s;k，等式（S9）可以重新表述如下：dlog2max BNemax CYNs 2n-1·k·of·rpcs·ZYVs k n;;8n ¼ 1;. ; d log 2 maxBNeð78Þ公司简介s2CSXn¼1Xk1/4ls924.2.6.数据驱动模型重构方程中回归模型的双线性项。（4）和（35）可以重写为以下线性约束1V0我TTPs¼10·q·CTTPs;S1086S. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：00[47]：英国石油公司 1e-maxLMs· 1-Os;r≤LM1其中f是指树脂过填充因子。ZYV s;k;n≤ max TCV s·Z n;8s2CS;k¼ 1;. ;maxCYNs;n¼ 1;.. . ; d log 2 max BNe93ZYV s;k;n≤YV s;k;8s2CS;k1/4 1;. ;maxCYNs;;-s7999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999对数最大BNð94Þ≤bps;r≤maxLMs·1-Os;r≤;8s2 f af; ceg;r¼... ; d2eS. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：0010871000÷·XX;PfXF1XX·E11F2ZYV s;k;n≥ YV s;k-最大TCV s·k 1-Zn nn;8s 2 CS;k1/2;. . ; max CYN s; n ¼ 1;.. . ; d log 2 maxBNeð95Þ4.3.1. 柱体积在模型B中，使用床层高度（Hs）、直径选择（Es;m）和数量其中rpc和l是色谱时的树脂价格和树脂寿命。列的%s%s（CfN% s）。照相步骤。在目标函数Eq. （39）、每年的费用可以表示为每克COG与年产量的乘积，可写成如下：TCVs¼1·p·X. gdmm！M2·Es;m·Hs·CgNs;8s2CS≤105cmCOGAP¼AC96 毫米其中辅助变量COGAP COG AP。使用多参数分解并引入新的辅助变量BCOGAPd;q，CCOGAPqCOG·CAPq，变量《行动计划》和《行动计划》可细分如下：此外，在每个色谱柱上只能选择一种直径尺寸matography步骤。XEs;m¼1;8s2CS106毫米M4.3.2. 处理时间AP¼最大p910d·q·BAPdqX10p·q·CAPq 97通过在等式1中用CNs替换CNs;i（27）和（29），以下我可以得到约束：d¼pq¼0最大p9q¼01;Ts·TPs·CfNs¼Ms;8s2faf;cg107COGAP¼X X10d·q·BCOGAPdqX10p·q·CCOGAPq 98PLT¼PVuf1ð108Þd¼p9q¼0q¼0VFR·CNae类似地，BAT和VFR使用新的整数公式化BAP d;q¼ 1;8d¼p;.. . ;最大p值为99.00q¼0变量Hs和二进制变量Es;m：Xq¼0CAPq1/2100磅BAT¼CYNae ·bcvae ·1= 1000·p·VFRM.gdmm=22·Eae;m ·Haeð109ÞBCOGAPd;q≤maxCOG·BAPd;q;8d¼p;.. . ; max p;q<$0;.. . ; 9101目视飞行速率11000 ·vel·p· X. gdmm！M2·Eae;m 110CCOGAPq≤maxCOG·CAPq;8q<$0; 1mm 102 mm9BCOGAP d;q<$COG;8d<$p;. ;最大值p1034.3.3. 数据驱动模型当量（38）可以使用新的列号变量写成如下：Ms-1q¼01LMs¼CYNs·CfNs;8s2 faf; ceg111CCOGAPqq¼0公司简介类似于Eqs。（36）和（37），吞吐量和负载质量，所选择的柱可以从1m直径柱的那些柱计算。因此，重新表述的MILP模型A* 包括等式1中所（3）、（7TP¼下午。gdmm2s;m ·TP;8s2 faf; ceg1122S（32），（33），和（40（S1补充数据，以变量COG为目标。S参考DM4.3. MINLP模型BLMsM.gdmm¼2·E2s;m · LMs;8s2 faf; ceg113在本节中，介绍了替代MINLP模型B通过生成一组柱体积尺寸，模型A和A* 导致大量变量和方程，这阻碍了所提出的模型的计算。为了克服这一缺点，在新的MINLP模型B中，我们去掉了离散的柱体积尺寸，并引入了一个整数变量Hs来表示床层高度，和一个二元变量Es;m来表示直径是否选择术语尺寸gd mm。此外，下标i被移除参考DM4.3.4. 成本在成本计算中，Eq。补充数据中固定资本投资（FCI）的（S13）应替换为以下非线性约束：FCI<$lang·1 gef·。brc·brnXXc cs;m·CfNs·Es;mo ek·brc·brn！从色谱柱编号变量和变量s2CSMeð114ÞCN s表示色谱步骤s的色谱柱数，其上限为最大CN s。因此，模型B中的离散变量的数量减少，提高了计算效率。基于上述提出的MINLP模型A，1PΣ2P1088S. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：00e其中lang是Lang因子;gef是通用设备因子;brn是生物反应器的数量;brc是一个生物反应器的成本;oek是其他设备成本与生物反应器成本的比率;一些新的变量和约束条件的发展，ccs;m 是直径尺寸为m的色谱柱的成本，MINLP模型B，如下所述。色谱步骤s.S. Liu，L.G. Papageorgiou /工程 2019 - 05 - 29 00：00：001089XX最大CYNaefXXH01LM1VH0XXXs;rXSs;rs;rSs;rSs;rs;rs;m;j¼s;j;82F;g;¼... . ;s;m;82F;g;;;参考DM;S最大CYNs最大CNs因此，所提出的MINLP模型B最小化Eq.（39），受等式中所示的约束。（311000·最大CNaej·v·el·p·d~mm22·EFTae;m;j¼PVuf1±125μ