肠道微生物群的治疗潜力

工程3（2017）83微生态学研究综述病理状态下肠道微生物群的调节王玉兰a，b，*，王宝宏b，吴俊芳a，蒋向阳b，唐慧茹c，Ole H.尼尔森d中国科学院武汉物理与数学研究所，国家磁共振中心，磁共振与原子分子物理国家重点实验室，生物系统磁共振重点实验室b浙江大学医学院附属第一医院传染病诊疗国家重点实验室国家传染病诊疗协同创新中心，浙江杭州310003c复旦大学附属中山医院与生命科学学院遗传工程国家重点实验室、遗传学协同创新中心上海国际分子表型组学中心，上海200433d丹麦哥本哈根1017哥本哈根大学Herlev医院消化科ARt i clEINf oA b s tRAC t文章历史记录：2017年1月15日收到2017年1月23日修订2017年1月25日接受2017年2月21日在线发布保留字：肠道微生物微生物调制人体微生物群是驻留在人体内的微生物的聚集体，主要在胃肠道（GIT）中。我们的肠道微生物群与我们一起进化，在人类健康和疾病中起着关键作用近年来，微生物群由于其对宿主代谢、生理和免疫系统发育的影响而受到越来越多的关注，但也因为微生物群的扰动可能导致许多疾病。肠道微生物群可能与胃癌和结直肠癌等恶性肿瘤有关它还可能与诸如非酒精性脂肪肝病（NAFLD）;肥胖症和糖尿病（其被表征为工业化世界的“生活方式疾病”）;冠心病;和神经障碍的病症有关虽然分子技术的革命为我们提供了更准确地研究肠道微生物群的必要工具，但我们需要更精确地阐明肠道微生物群与几种人类病理学之间的关系，因为了解微生物群在各种疾病中的影响对于开发新的治疗策略至关重要因此，本综述的目的是为读者提供肠道微生物群对人类健康的重要性的最新概述，以及操纵肠道微生物组成用于治疗耐药性艰难梭菌（C. difficile）感染。通过微生物干预改变肠道群落以改善健康的概念目前尚处于起步阶段。然而，治疗意义似乎非常大。因此，去除有害生物和富集有益微生物可以保护我们的健康，这些努力将为未来开发更合理的治疗方案铺平道路© 2017 The Bottoms.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版这是CC BY-NC-ND下的开放获取文章许可证（http：//creati v ecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍数万亿肠道微生物存在于人体内，主要在胃肠道（GIT）内，其中肠道微生物的群体从近端小肠（103mL以70kg的人为参照，其微生物总数为3.8 ×1013，总重量为0.2 kg[2]。宏基因组测序能够检测超过1000种肠道微生物，其由四个主要门支配：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门。这些微生物的基因组包含超过300万个基因，大约是整个人类基因组的100倍[3]。这些肠道微生物早在胎儿发育期间就获得了，并且越来越多的证据表明胎盘中存在肠道微生物，* 通讯作者。E-mail：yulan.wang@wipm.ac.cnhttp://dx.doi.org/10.1016/J.ENG.2017.01.0132095-8099/© 2017 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。 这是CC BY-NC-ND许可证下的开放获取文章（http：//creati v ecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng84Y. Wang等人/工程3（2017）83羊水和胎粪[4虽然肠道微生物在遗传学上是保守的[8]，但人类肠道微生物的组成可能会受到宿主一生中的个人卫生，饮食，药物摄入和疾病状态的影响这些影响在生命早期阶段更加深刻，当最初的微生物定植开始时;然而，肠道微生物的稳定性和稳态通常在宿主2-5岁时建立近年来，肠道微生物因其对人类健康的影响而受到越来越多的关注[12]。我们肠道微生物的组成和功能似乎在身体的几乎每一个生物过程中都发挥着重要作用。长期以来，人们已经认识到肠道微生物可以帮助其宿主抵御病原体，发展健康的肠道结构和免疫系统，并帮助消化难消化的膳食纤维[13]。最近，肠道微生物与脂肪肝、冠心病、癌症、肥胖和糖尿病等疾病之间的关联也被认识到[14]。在这篇综述中，我们总结并提供了关于肠道微生物在人类健康中的作用的最新事实，以及调节肠道微生物群的未满足需求和解决方案2. 肠道微生物在人类健康中肠道微生物可以与健康人共生短链脂肪酸（SCFAs），包括丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐，是由肠道微生物产生的膳食纤维的发酵产物尽管这些纤维在其他方面是人类无法消化的，但它们的代谢产物为结肠细胞提供必需的营养，并在维持肠道健康方面发挥重要作用。霍氏真杆菌（Eubacteriumhallii） hallii）被认为是一种产生SCFA的微生物，最近的发现表明E. Hallii能够产生高水平的甘油/二醇脱氢酶，该酶是甘油转化为3-羟基丙醛的关键酶，该过程也产生钴胺素[15]。5-羟色胺是一种在结肠肠嗜铬细胞中合成的神经递质，已知可调节多种生理活动，如肠运动和血小板功能，其水平通过摄入孢子形成细菌（主要由梭菌属组成）来调节[16]。其他研究也调查了肠道微生物和肠道代谢物之间的关系。肠道微生物被认为代谢含苯基的氨基酸，如色氨酸。色氨酸代谢酶（如硫酸吲哚酚和吲哚-3-丙酸）的水平与肠道微生物的存在高度相关[17]。吲哚-3-丙酸的产生依赖于细菌产孢梭菌的定殖[17]。此外，普氏粪杆菌菌落的变异与参与多种代谢途径的尿液代谢物水平相关[18]。其中一种关联已在艰难梭菌（C. difficile）和粪便胆固醇和粪前列烷醇的水平，表明肠道微生物在脂质代谢中起着至关重要的作用[19]。总之，这些研究强调了肠道微生物在维持人类正常生理机能方面的重要作用。因此，偏离正常肠道生态系统可能与一系列异常相关，如癌症、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、肥胖和糖尿病、冠心病、肾功能不全和神经退行性疾病（图1）;这些相关性将在后续章节中总结。2.1. 癌幽门螺杆菌水平与胃癌和结直肠癌风险增加广泛相关[20]。一克-阴性细菌存在于人体胃中，可引起各种疾病，包括胃炎、消化性溃疡和胃癌[21]。其他常驻肠道微生物也被确定为人类结肠癌风险增加的主要因素，包括牛链球菌[22，23]、脆弱拟杆菌[24]和大肠杆菌（E. coli）[25]。这些细菌会引起炎症，并可能引发炎症性肠病，从而促进结直肠癌的发展。这种风险增加的拟定机制被认为涉及Toll样受体（TLR）并触发下游信号传导通路，如NF-κ B、ERK、JNK和p38，导致促进肿瘤形成的生长因子和炎症介质上调[26]。2.2. 非酒精性脂肪性肝病NAFLD是西方[27]和亚洲[28]国家最常见的慢性肝病，被认为是代谢综合征的肝脏表现。由于其与肥胖的密切联系，NAFLD的发病机制已被广泛接受为多重“打击”的结果研究表明，肠道微生物组成的变化与肥胖相关，并与NAFLD的患病率和进展密切相关[31Zhu等人[34]认为肠源性内源性酒精性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）之间的联系可能参与儿童肥胖症的发病机制。在NAFLD患者中观察到肠道微生物的显著组成变化，例如厚壁菌门的一些选定分支的减少[33]。与健康对照相比，在患有NASH的肥胖患者中也发现拟杆菌减少[34]。此外，Wang et al.[30]评估了非肥胖成人NAFLD患者的粪便微生物组成及其与肝脏生化的相关性Boursier等人[35]表明NAFLD的严重程度与肠道生态失调以及肠道微生物群代谢功能Boursier等人[35]还揭示了拟杆菌属和瘤胃球菌属分别与NASH和显著纤维化独立相关。这些研究表明，肠道微生物群组成的改变与NAFLD的发展密切相关已经发现了几种不同的机制，肠道微生物组成和NAFLD的发病机制首先，肠道微生物有可能增加从摄入食物中提取的能量[36];改变食欲信号[37，38];并增强参与从头脂肪生成、β-氧化或炎症驱动的肝脏脂肪变性的基因的表达[39，40]。其次，肠道微生物和肠道衍生细菌或代谢物的移位可能会影响肝脏炎症的发展[41，42]。小肠细菌过度生长图1. 概述肠道微生物的作用及其在病理状态下的调节。Y. Wang等人/工程3（2017）8385在NAFLD患者中，SIBOS综合征（SIBOS）非常普遍[43]，这似乎与这些患者的肠道通透性增加有关[44]。肠渗透性在NAFLD的发病机制中起重要作用，其进而导致肝细胞炎症[44，45]和胰岛素抵抗[32，39]。值得注意的是，脂多糖（LPS）受体、CD 14和TLR-4的表达水平在患有SIBOS的NASH患者中也更高[46]。这一发现表明，SIBOS，特别是其革兰氏阴性菌群，通过TLR-4促进NASH的进展。 研究表明，库普弗细胞中CD14的上调与NASH进展期间对LPS的肝脏过度炎症反应有关[47]。2.3. 肥胖和糖尿病来自人群和动物研究的大量证据表明，肠道微生物组成的改变与肥胖和II型糖尿病（T2D）相关。例如，Bäckhed等人[48]表明，野生型小鼠的体重比无菌小鼠增加了40%，尽管无菌小鼠消耗了29%的食物，而重新常规化的无菌小鼠体重增加了57%。这一观察结果引起了人们对研究肥胖小鼠肠道微生物组成的兴趣。研究表明，与相应的瘦小鼠相比，在存在高水平拟杆菌门和厚壁菌门的情况下，肥胖小鼠（ob/ob）的微生物组成减少了50%[49]。进一步的证据表明，饮食诱导的肥胖可能会产生丰富的厚壁菌门，特别是柔膜菌门。此外，从饮食诱导的肥胖小鼠中接受肠道微生物的瘦无菌小鼠比从瘦供体中接受肠道微生物的瘦无菌小鼠具有更多的脂肪沉积[50]。当肥胖小鼠与瘦型小鼠共同饲养时，瘦型肠道微生物移植的效果对于肥胖小鼠同样显著，当肥胖小鼠与瘦型小鼠共同饲养时，肥胖小鼠的肠道微生物组成含有更多拟杆菌[51]。人口研究也强调了肠道微生物组成与肥胖之间的联系。Turnbaugh等人[50]显示人类肥胖与改变拟杆菌门和厚壁菌门的水平。值得注意的是，来自人类的肥胖相关微生物可以转移到无菌小鼠中，导致与瘦微生物定殖的无菌小鼠相比，体脂显著增加[36]。Zhang及其同事已经证实了脂肪或瘦肉相关微生物的可转移定植[52]。肥胖儿童和/或易患肥胖症的儿童，如如患有Prader-Willi综合征的人，为了引起体重减轻，饮食中富含不可消化的碳水化合物[53]。与具有干预后肠道微生物的小鼠相比，具有干预前肠道微生物的无菌小鼠显示出更大的体脂积累[52]。肠道微生物组成的改变也与T2D相关[54]。在糖尿病患者中，厚壁菌门和梭菌纲的比例总体下降与肥胖患者中发现的肠道微生物相反[55]。此外，梭菌属和乳杆菌属似乎在驱动T2D方面很重要[56]。与健康背景人群相比，糖尿病人群中SCFA产生细菌的范围较低[3]。肠道微生物组成和肥胖之间的联系是据信是由肠道微生物的代谢功能介导的。也就是说，肠道微生物产生SCFA，SCFA为维持健康和完整的肠道屏障提供必要的营养和能量如果没有这些肠道微生物，GIT就会有缺陷，可能是由于缺乏必需的SCFA。这种有缺陷的肠道结构可能会抑制营养物质向肝脏的输送，阻止-防止它们被转化成脂肪进行沉积。肠道微生物的另一个重要功能是调节脂质吸收。这一过程是通过肠道微生物的作用实现的，这些微生物能够从胆汁酸中去除甘氨酸和牛磺酸的极性基团，从而导致更少的脂肪被乳化并从GIT吸收。因此，脱结合胆汁酸被宿主吸收，影响胆固醇代谢[57，58]。Kishino等人[59] 确定了肠道细菌植物乳杆菌中编码参与多不饱和脂肪酸饱和代谢的酶的基因。2.4. 冠心病与肥胖和T2D相关的肠道微生物可能会促进冠心病。此外，在人类动脉粥样硬化样本中发现了细菌DNA;具体而言，金黄单胞菌存在于人类动脉粥样硬化样本中，韦荣球菌和链球菌存在于大多数动脉粥样硬化样本中，以及相同患者的口腔和肠道中[60]。这一证据表明，这些肠道微生物的存在与冠心病直接相关。另一项涉及893名参与者的人群研究构建了一个新模型，证明26%的高密度脂蛋白被肠道微生物组所吸收，与年龄、性别和宿主遗传学无关[61]。肠道微生物通过胆汁酸调节脂质代谢和胆固醇，为肠道微生物与冠心病的关系提供了可能的机制。 冠心病与饮食胆碱和L-肉碱的微生物代谢之间的联系已经得到证实[62，63]。胆碱和L-肉毒碱都可以被肠道微生物代谢，产生三甲胺（TMA），然后在肝脏中进一步代谢成三甲胺-N-氧化物（TMAO）。TMAO被认为是促动脉粥样硬化剂[64]。描述产生TMAO的肠道微生物与冠心病之间相关性的潜在机制归因于产生TMAO的酶黄素单加氧酶-3的作用，黄素单加氧酶-3参与胆固醇逆向转运的扰动，并具有重组机体总胆固醇平衡的作用[65，66]。进一步的证据表明，用非致死性微生物抑制剂3，3-二甲基-1-丁醇靶向肠道微生物产生的TMA，可以降低TMAO水平并预防动脉粥样硬化病变[67]。2.5. 神经退行性疾病越来越多的证据表明，肠道微生物通过双向微生物-肠道-脑轴参与调节神经系统疾病[68]。在实验中，无菌小鼠表现出增加的运动活动和减少的焦虑样焦虑，或与传统的特定病原体无小鼠相比[69]。无菌小鼠海马5-羟色胺1A受体和杏仁核N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）亚单位NR 2B的mRNA水平也较低[70]，海马齿状颗粒层中脑源性神经营养因子（BDNF）的水平较高[70]。其他研究发现，酪酸梭菌定植可恢复认知缺陷[71]。施用Fraciminis乳杆菌[72]、罗伊氏乳杆菌[73]、脆弱拟杆菌[74]或鼠李糖乳杆菌菌株[75，76]也可以潜在地预防小鼠中应激诱导的社会缺陷并降低应激诱导的血浆皮质酮水平[76]，这表明肠道微生物菌群可能是神经退行性疾病的潜在治疗靶点。这一结果得到了Möhle等人的验证[77]，使用广谱抗生素（如氨苄青霉素和万古霉素）86Y. Wang等人/工程3（2017）83来治疗患有神经退行性疾病的成年小鼠。他们的研究得出结论，抗生素治疗减少了海马神经元的发生和神经元祖细胞的记忆保持，并且识别测试受到影响。然而，这些缺陷在用八种益生菌的混合物喂养的小鼠中完全恢复，所述八种益生菌即嗜热链球菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌、双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、副干酪乳杆菌和德氏乳杆菌亚种。保加利亚[77]。值得注意的是，所有这些益生菌调节在迷走神经切断的小鼠中是相似的，证明迷走神经是连接细菌、肠道和大脑的主要调节性组成性通信途径[76]。神经炎症可能与神经退行性疾病中涉及的多种神经退行性通路密切相关[78]。帕金森病患者的粪便微生物群的组成这种结肠生态失调与粪便E.在肌萎缩侧索硬化症小鼠模型中也报道了大肠杆菌和溶纤维丁酸弧菌[80]，这意味着细菌可能在神经退行性疾病的神经炎症中起关键作用。肠-脑轴存在的更多证据来自于肠道微生物对神经递质调节的研究。 Barrett等人[81]揭示了微需氧乳杆菌和双歧杆菌能够将谷氨酸代谢为γ氨基丁酸（GABA）。此外，据报道 ， 蓝 细 菌 产 生 神 经 毒 素 ， 如 β-N- 甲 基 - 氨 基 -L- 丙 氨 酸（BMAA），其导致各种神经功能障碍[82]。3. 调节肠道微生物3.1. 肠道微生物组成肠道微生物越来越被认为是一种被遗忘的问题仍然是如何操纵微生物，保持身体健康食物摄入似乎是调节肠道微生物的首选治疗方法。Amato等人[83]研究表明，西方饮食可能导致厚壁菌门水平增加和普雷沃氏菌水平降低，这两者都与肥胖和T2D相关。在动物模型中，冷杉菌和拟杆菌的水平与高脂肪饮食密切相关[84]。已显示连续摄入高脂肪饮食四周可诱导厚壁菌门丰度增加和细壁菌门丰度降低。连续摄入高脂肪饮食8周后，拟杆菌水平降低[84]。 使用素食饮食或益生菌，可以通过提供某些细菌群（如普雷沃氏菌）所青睐的营养物质来改善由此产生的不健康肠道[85]。四天的肉类或蔬菜饮食干预已被证明可以广泛改变肠道微生物的组成。例如，参与氨基酸发酵的细菌（如腐败Alistipes putredinis、嗜胆汁菌属和拟杆菌属）的丰度增加与基于肉类的饮食相关，而参与碳水化合物发酵的细菌（如罗斯拜瑞氏菌属、直肠真杆菌、溴化瘤胃球菌和普氏粪杆菌）与基于蔬菜的饮食相关[85]。最近对肠道微生物与126种外源性和内在宿主因素（如疾病状态和饮食因素）之间的相关性进行了研究，发现高碳水化合物饮食与高水平的Birobac之间存在正相关性。但是，高碳水化合物饮食与乳酸杆菌、链球菌和罗斯拜瑞氏菌属之间存在负相关性[86]。此外，红葡萄酒的消费与普氏粪杆菌的水平增加有关，已知其具有抗炎作用[87]。益生元，如膳食纤维和一些低聚糖，已被证明对人类健康有有益的影响[88]。与益生元摄入相关的肠道微生物变化已被广泛报道。例如，与安慰剂对照组相比，已证实接受低聚糖干预的人群中的大肠杆菌增加了10倍[89，90]。此外，益生菌补充剂似乎对婴儿比成人更有效[91]，这在很大程度上是由于肠道微生物群落，这可能对婴儿产生更大的影响，因为它在该年龄处于发育阶段，导致更容易操纵效果。因此，在补充了鼠李糖乳杆菌GG（LGG）的儿童中发现乳杆菌科和双歧杆菌科物种丰度增加[92]。此外，补充LGG可诱导乳球菌和乳杆菌水平升高，同时E。学龄前儿童的大肠杆菌[93]。3.2. 药物调节肠道微生物组成抗生素治疗用于治疗病原性感染，并显示对肠道微生物群具有深远的影响。Zhao等人[94]报告称，用庆大霉素和头孢曲松治疗小鼠可诱导Barnesiella、Prevotella和Alistipes水平降低，但类杆菌、肠球菌、丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae incertae sedis）和支原体水平升高。此外，小鼠模型表明，该治疗可导致一系列代谢产物（包括SCFA、氨基酸和初级胆汁酸）减少，以及寡糖、胆碱和次级胆汁酸增加[94]。对抗生素治疗的反应因人而异。对接受两个疗程环丙沙星治疗的三名个体进行了为期10个月的肠道微生物分析，结果表明肠道微生物群落相对稳定，且每日变异性有限，肠道微生物群落中人与人之间的差异较大[95]。此外，抗生素治疗导致治疗过程中肠道微生物群落的快速转变，主要表现为微生物多样性的丧失。尽管停用抗生素一周后主要微生物菌落的水平有所恢复，但这些水平并未完全恢复[95]。这一发现表明，肠道群落对变化具有抵抗力，除非它长期经历反复的扰动。许多草药富含多酚，多酚必须与肠道微生物相互作用才能变得生物可利用和生物活性[96]，并且可以调节肠道微生物群落。此外，草药通常具有温和的抗菌作用[97]，如果长期使用，可能会永久调节肠道微生物群落。因此，通过调节肠道微生物来管理疾病具有巨大的潜力3.3. 粪便移植调节肠道微生物组成首次报道了粪便微生物群移植（FMT）治疗C。1958年发生了一场艰难的战斗[98]。最近，粪便移植用于调节肠道微生物群落和消除C。艰难的殖民地。粪便移植治疗C.对艰难梭菌的有效性为81%。艰难梭菌感染病例在首次FMT治疗后消退[99]。这一结果已在临床试验中重现。Y. Wang等人/工程3（2017）8387对232名感染C.艰难，表明粪便制备方法（新鲜制备与冷冻）实际上对改变肠道微生物群落的显著性结果没有影响[100]。这一观察结果证明了冷冻样本制备的益处，其中可以在患者治疗前采取移植后不久，供体和其各自受体的肠道微生物群落密切相关，但可能随着时间的推移而彼此偏离因此，已经显示FMT接受者中拟杆菌门和厚壁菌门的群体增加到与粪便供体的水平相当的水平，而FMT接受者中的拟杆菌门和厚壁菌门的水平增加到与粪便供体的水平相当的水平。C. 艰难梭菌在FMT接受者中从4%降至0.2%[99]。其他微生物变化也与粪便移植相关，包括从变形菌门到厚壁菌门和拟杆菌门优势种的转变[101考虑到肠道微生物群落的稳定性[95]，对于感染C.很难接受多次粪便移植，以便长期建立健康的微生物系统。4. 未来前景本文综述了肠道微生物与各种疾病关系的典型研究以及调节肠道微生物组成的方法我们的意图不是要全面，而是要突出一些最近和杰出的研究出版物。在这一点上，很明显，肠道微生物对人类健康有相当大的影响。研究表明，肠道微生物群落可以通过各种方法进行调节，例如食物，药物和粪便移植。因此，有必要确定健康肠道的微生物组成，并了解个体特征（年龄、性别和种族）如何影响肠道微生物群的组成。考虑到我们肠道微生物群落的内在稳定性，长期的干预性随访可能也是必要的。然而，需要对肠道微生物的作用机制有更多的了解，这些机制通常由胆汁酸，SCFA和胆碱等代谢物介导。负责这种作用的特定微生物仍然不清楚，但对于特定的肠道微生物调节是必要的。尽管对代谢物水平与特定肠道微生物之间的相关性进行了广泛的研究[18]，但各种疾病中肠道微生物的致病因素尚未阐明。因此，研究这些潜在的分子机制仍然是未来研究的一个重要重点，需要多学科研究领域的学者，包括临床医生，微生物学家，分子生物学家和生物化学家的共同努力。最后，关于肠道微生物在神经退行性疾病中的作用的新兴研究提出了一个特别未满足的需求领域;需要特别关注肠道微生物及其代谢物如何进入大脑并影响人类的各种神经功能。确认本研究得到了国家自然科学基金（21375144和21105115）和国家基础研究计划（2012CB934004）的资助遵守道德操守准则王玉兰，王宝红，吴俊芳，蒋向阳，唐慧如，和Ole H.尼尔森声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] Xu J，Gordon JI.尊重你的共生体。Proc Natl Acad Sci USA 2003;100（18）：10452-9.[2] 放大图片创作者：Margaret R，Fuchs S，Milo R.人体内人体和细菌细胞数量的修订估计数。PLoS Biol 2016;14（8）：e1002533。[3] Qin J ， Li Y ， Cai Z ， Li S ， Zhu J ， Zhang F ， et al. 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