人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的准稳态多尺度模型

医学信息学解锁24（2021）100600存在长期稳定的人类免疫缺陷使用准稳态多尺度模型推断的1型高柳俊明063-0052，北海道札幌市西区宫野泽2条1丁目16-1，Kojinkai Social Medical Corporation，Hokkaido Ohno Memorial Hospital，GastroenterologyA R T I C L EI N FO保留字：人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）获得性免疫缺陷综合征（AIDS）多尺度模型准种准稳态基因组多样性A B S T R A C T数学建模研究有助于更好地理解人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的动力学。突变被认为有助于HIV-1从免疫系统和抗HIV-1药物中逃逸。因此，准种，即密切相关的病毒变异群体，在HIV-1感染中是重要的。最近，一个多尺度模型，包括细胞内病毒基因组复制和细胞外病毒感染的发展来研究病毒动力学。还开发了一个多尺度模型来分析HIV-1感染。然而，多尺度模型不能揭示高准种多样性。在这里，我提出了一个新的准稳态多尺度模型的HIV-1感染，incorporates之间的病毒粒子，未感染的细胞，和病毒粒子未感染的细胞复合物类似的酶，底物，酶-底物复合物在酶动力学的准稳态。这个新的模型可以更好地揭示稳定的准物种比以前描述的多尺度模型。该模型和策略来计算模型可能是有用的，在人口统计学领域，其中使用多尺度模型。对于HIV-1感染，该模型可能有助于分析和预测耐药突变株的突破在未来1. 介绍免疫系统对于抵抗感染性疾病是必不可少的;免疫系统的一个或多个组分的缺陷可导致免疫缺陷疾病。 人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）感染CD 4+ T细胞，这是核心组成部分orches-这些免疫应答的丧失最终会损害免疫系统对抗机会性感染和肿瘤的能力[1在感染的急性期早期出现的次优免疫应答有助于HIV-1的持续存在及其突变能力，进化感染保持无症状多年，在此期间，病毒载量增加，CD4+ T细胞群减少，导致获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）的发展目前，各种类型的抗HIV-1药物可用于预防HIV-1感染进展为AIDS[6，7]。然而，这些药物无法根除感染者体内的HIV-1，因此需要进一步研究HIV-1的治疗策略遗传多样性HIV-1感染者体内HIV-1的快速复制被认为是由于大量病毒群体的快速和易突变复制[8，9]。突变被认为有助于HIV-1从免疫系统和抗HIV-1药物中逃逸[8，9]。因此，准种--密切相关的病毒变体群体--在HIV-1感染中很重要[8近年来发展起来的高通量测序技术使遗传学研究发生了革命性的变化。DNA异源双链迁移率测定、异源双链追踪测定[9]和超深度焦磷酸测序（UDPS）[12]已用于分析准种，促进了常规基因测序技术无法检测到的罕见遗传变异的鉴定。Imamichi等人通过扩增和测序使用有限稀释而不是UDPS获得的前病毒DNA或病毒cDNA的单分子来分析准种[11]。Hedskog等人发现，很少观察到既存耐药突变体，并且在治疗中断后，耐药变异体迅速降低至无法检测的水平[12]。Imamichi等人表明，在反弹血浆病毒中发现的序列与缩略语：HIV-1，人类免疫缺陷病毒1型; AIDS，获得性免疫缺陷综合征; UDPS，超深度焦磷酸测序; HCV，丙型肝炎病毒; CCR 5I，电子邮件地址：takayanagi@cvc-ohno.or.jp。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100600接收日期：2021年1月26日;接收日期：2021年5月8日;接受日期：2021年5月9日2021年5月15日网上发售2352-9148/©2021的作者所有发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuT. 高柳医学信息学解锁24（2021）1006002抗HIV-1治疗开始前存在的病毒的活跃复制形式[11]。数学模型的研究有助于加深对HIV-1感染动力学的理解.然而，尽管一些研究使用了HIV-1感染准种的数学模型[8，10，13，14]，但仍存在某些不确定性。在以前的病毒感染模型中[13，15然而，最近的多尺度模型结合了细胞内病毒基因组复制和细胞外病毒感染[14，18，19]。如果一个多尺度模型能够详细描述HIV-1的生命周期和抗HIV-1药物的作用机制，它将有助于预测治疗效果和分析耐药突变体。数学建模研究表明，复杂的准种压倒了免疫系统抑制病毒复制的能力，导致进展为AIDS [8，10，13]。然而，与抗原阈值水平假设相反，Delwart等人表明，广泛的遗传多样性是在快速疾病进展者中未观察到，但在缓慢疾病进展者中观察到稳定的高度多样性准种，没有严重的CD4+细胞耗竭。进步者[9]。也就是说，从数学模型研究[8，10，13]中获得的假设与体内获得的结果[9]相矛盾。以前，提出了基于丙型肝炎病毒（HCV）感染[18，19]的HIV-1感染[14]的多尺度模型。在求解模型中的偏微分方程后，使用Runge-Kutta方法和Simpson公式计算模型该模型可以证明由免疫应答逃逸突变体和耐药突变体的病毒突破引起的艾滋病的进展;但是，它不能显示长期稳定的准种的存在。在此，我提出了一种新的HIV-1感染模型，称为准稳态多尺度模型，该模型是通过在病毒体、未感染细胞和病毒体-未感染细胞复合物之间引入准稳态而开发的本研究的目的是显示的准稳态多尺度模型的优越性，在证明稳定的准种在HIV-1感染的多尺度模型。准稳态多尺度模型可以很容易地证明稳定的准种，因此，需要将准稳态引入到病毒感染的数学模型中，研究病毒感染中的准种。不幸的是，我不能提出一个新的具体的治疗方法。尽管如此，计算模型的策略可能是有用的，在人口统计学和传染病流行病学领域，其中使用多尺度模型。对于HIV-1感染，当UDPS作为临床标准时，该模型可能有助于分析和预测耐药突变株的突破。2. 模型描述2.1. HIV-1的生命周期及抗HIV-1药物的作用机制HIV-1的生命周期和抗HIV-1药物的作用机制见图1[6，7，14]。所有血细胞，包括CD4+ T细胞，都来源于骨髓中的一种常见干细胞[21]。前体从骨髓出来的T细胞成熟后在胸腺中变成T细胞。未感染的CD4+ T细胞（T）由胸腺提供，速率为s，以速率d死亡。HIV-1病毒粒子（V）与T. V与细胞膜融合，V中的HIV-1 RNA进入T。 CD4+ T细胞，假设含有HIV-1 RNA的细胞是感染细胞1（I1）。V的侵染率（T~I1）为β。I1以d的速率死亡。I1中的HIV-1 RNA通过病毒逆转录酶转录成双链HIV DNA。 一个感染了双链HIV-1 DNA的CD 4+T细胞，假设是受感染的细胞2（I2）。从I1到I2的转化率为γ1。I2以速率d死亡。病毒整合酶催化HIV-1 DNA在I2中整合到细胞基因组中。HIV-1 DNA感染的CD 4+ T细胞假定整合到宿主细胞基因组中的是感染细胞3（I3）。从I2到I3的转化率为γ2。I3以δ速率死亡。在I3中， HIV-1基因组RNA（R）以α速率产生，以μ速率降解。R和病毒蛋白以速率ρ组装并释放为V。V以速率C被清除。抗HIV-1药物的作用，即，C-C趋化因子受体5抑制剂（CCR 5I）、核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷逆转录酶抑制剂在本文中，NRTI和NNRTI都被认为是逆转录酶抑制剂（RTIs）。CCR5I的抑制率为ηFig. 1. HIV-1的 生 命周 期 和 抗 HIV-1药 物 的作 用 机制。T细胞在骨髓中产生，并在胸腺中成熟，包括特异性标志物如CD3，CD4，CD8和T细胞受体（TCR）。初始或未感染的CD4+ T细胞群（T）以s的速率从胸腺提供。HIV-1病毒粒子（V）与T结合，随后V与细胞膜融合。病毒核心，包括HIV-1 RNA和病毒酶，进入细胞。含有HIV-1 RNA的细胞被认为是感染细胞1（I1）。V从T到I1的感染（转化）率为β。HIV-1 RNA通过病毒逆转录酶转化为HIV-1 DNA。细胞质中含有HIV-1 DNA的细胞被认为是感染细胞 2（I2）。从I1到I2的转化率为γ1。HIV-1 DNA通过病毒酶整合酶整合到细胞基因组中。将HIV-1 DNA整合到 其 基 因 组 中 的 细 胞 被 认 为 是 受 感 染 的 细 胞 3（I3）。从I2到I3的转化率为γ2。在I3中，HIV-1 RNA（R）的产生和降解速率分别为α和μ。R被组装，以V的形式以速率ρ分泌病毒蛋白。CCR 5I，RTI、INI和PI是抗HIV-1药物。CCR 5I、RTI、INI和PI分别将β降低至（1-η）β、γ1降低至（1- θ1）γ1、γ2降低至（1- θ2）γ2、以及ρ降低至（1 -εs）ρT. 高柳医学信息学解锁24（2021）1006003阿勒=DtDtDt阿勒（）下一页阿勒+→（+DtDtDt只有当RNA处于RNA-DNA杂交双链体形式时，dt=（1-εsmi）ρmi0Rmi（a，t）I3mi（a，t）da-cmiVmi（t）（2）Dti=1mimi并将β减小到（1-η）β。RTIs的抑制率为θ1，γ1降至（1- θ1）γ1。INI的抑制率为θ2，γ2降低为（1- θ2）γ2。PI的抑制率为εs，使ρ下降到（1-εs）ρ。ΔR（a，t）拉瓜εR（a，t）=α- （1-εs）ρR（a，t）-μR（a，t）<$Rmi（a，t）+<$Rmi（a，t）=αmi- （1-εsmi）ρ Rmi（a，t）-μRmi（a，t）2.2. HIV-1感染的多尺度模型当量（1 ）是单一类型病毒感染HIV-1的多尺度模型[14]。T（t）、I1（t）、I2（t）和V（t）分别表示时间t时外周全血中T、I1、I2和V的密度。I3（a，t）表示时间t和年龄a时的I3密度，其中年龄a是拉瓦图R（0，t）= 0Rmi（0，t）= 0dV（t）∞咪咕从I2到I3的转换。R（a，t）表示I3（a，t）中R的量。R（0，t）0，因为从病毒体插入的HIV-1 RNA通过逆转录酶中的RNase H活性而退化，D t =（1 -εs）ρdVmi（t）0R（a，t）I3（a，t）da-cV（t）t-tmi[22 ]第20段。dT（t）=s-dT（t）-（1-η）βV（t）T（t）dI1（t）=（1-η）βV（t）T（t）-dI1（t）-（ 1-θ1） γ1I1（t）dI2（t）=（1- θ1） γ1I1（t）-d I2（t）-（ 1- θ2）γ2I2（t）由mi表示的变量和参数指示对应于病毒突变体i的那些，例如，V（t）mi表示病毒突变体i的密度。2.3. 准稳态每时间的感染通过等式1中的βV（t）T（t）和βmiVmi（t）T（t）计算。（1）和（2）。然而，感染率被假定为1.3（a，t）拉瓜δI3（a，t）=-δI3（a，t）与病毒体和未感染的CD4+ T细胞之间的接触和释放相比，这一过程要慢得多[20]。 因此，未感染的CD4+ T细胞病毒粒子可以被假定为处于准稳态，I3（0，t）=（ 1- θ2）γ2I2（t）CD 4+ T根据酶动力学的符号，当HIV-1病毒体V与未感染的ΔR（a，t）拉瓜R（0，t）= 0dV tεR（a，t）=α- （1-εs）ρR（a，t）-μR（a，t）∫∞CD 4+ T细胞T，形成其偶尔导致感染的CD4+ T细胞11。该方案由Eq. （三）、k1k2VTVT → I 1KD t =（1-ε s）ρ0R（a，t）I3（a，t）da-cV（t）（1）-1然而，当考虑HIV-1感染的长期进展时，Eq. （1）无法描述感染通过急性期、无症状期和AIDS期进展的长期动态特征。因此，Eq。（1）必须修改为Eq。（2），其适用于一种野生型病毒和n种能逃避宿主免疫系统的突变体和抗HIV-1药物[14]。其中k1、k-1和k2分别是结合、解离和感染在等式1中假设k1>>k2且k-l>>k2（3），可以在VT和VT之间获得准稳态，从而产生等式（3）。（四）、k1[V][T]=k-1[VT]（ 4）其中[V]、[T]和[VT]表示V、T和VT的浓度，dT（t）=s-dT（t）-（1-η）βV（t）T（t）-∑n（1-η）βVmi（t）T（t）分别当[T0]被假定为代表未感染的总dI1（t）=（1-η）βV（t）T（t）-dI1（t）-（ 1- θ1） γ1I1（t）dI1mi（t）=（1-ηmi）βmiVmi（t）T（t）-dI1mi（t）-（ 1- θ1mi）γ1miI1mi（t）dI2（t）=（1- θ1） γ1I1（t）-d I2（t）-（ 1- θ2） γ2I2（t）[T]=[T0]-[VT]（5）从Eqs。（4）和（5），方程。（6）如下所示k1[V]（[T0]-[VT]）=k-1[VT][VT]（k-1+k1[V]）=k1[V][T0]+++CD4+ T细胞浓度等于[T]+[VT]，公式（5）得到。T. 高柳医学信息学解锁24（2021）1006004[VT]=kK1K V T[VT]=k1[ [0条评论]dI2mi（t）=（1-θ）γ我（t）-dI（t）-（1-θ）γ我（t）-1+k1[V]Dt1.3（a，t）1架mi1.3（a，t）1英里1英里2架mi2架mi2英里2英里[V][T0]k-1+[V]（六）公司简介Δt=-δI3（a，t）1感染速度（v）由等式（1）获得（3）和（6）如下：I3mi（a，t）+vkVTk2[V][T0]（七）拉瓦图=2[] =k-1+[V]I3（0，t）=（ 1- θ2） γ2I2（t）I3mi（0，t）=（ 1- θ2mi）γ2miI2mi（t）[001 pdf 1st-31files][001pdf 1st-31files][001 pdf 1st-31files]（7）等价于数学模型Eq.（1）分别。因此，βV（t）T（t）和βmiVmi（t）T（t）必须分别用βV（t）T（t）/（K+V（t））和βmiVmi（t）T（t）/（Kmi+Vmi（t））代替，以包含准稳态T. 高柳医学信息学解锁24（2021）1006005+Dt阿勒阿勒DtDtB米K+V（t）D t =（1 -εs）ρDtmiDtK+V（t）D t =（1 -εs）ρ0R（a，t）I3（a，t）d a-cV（t）（拉瓜阿勒1当a≥t时，αmi+αmi{1{1-exp（-B0mi（a-t））}-1}exp（-Bmit）0在未感染的CD 4+ T细胞、病毒体和未感染的CD 4+ T细胞-病毒体复合物中，（1）和（2）。参数K和Kmi是V（t）和Vmi（t）的值，它们给出了感染的半最大值I3mi（0，t）=（ 1- θ2mi） γ2miI2mi（t）<$R（a，t）+<$R（a，t）=α- （1- ε） ρR（a，t）- μR（a，t）从T到I1和I1mi的速度。∂a∂ts2.4. 准稳态多尺度模型<$Rmi（a，t）+<$Rmi（a，t）=αmi-（1-εsmi）ρRmi（a，t）-μRmi（a，t）当βV（t）T（t）在方程中时，用βV（t）T（t）/（KV（t））[20]代替公式（1），获得了单一类型病毒感染HIV-1的准稳态多尺度模型（公式（1））。（8））。dT（t）=s-dT（t）-（1-η）βV（t）T（t）拉瓦图R（0，t）= 0Rmi（0，t）= 0dV（t）∞0咪咕dI1（t）=（1-η）βV（t）T（t）-dI1（t）-（1-θ1）γ1I1（t）dV（t）t-tmidI2（t）=（1- θ1） γ1I1（t）-d I2（t）-（ 1-θ2） γ2I2（t）δI3（a，t）+δI3（a，t）=-δI3（a，t）2.5. 偏微分方程的解对于计算Eqs.（1）、（2）、（8）及（9），以下的局部差异─拉瓦图其中的边界方程需要求解：I3（0，t）=（ 1- θ2） γ2I2（t）<$R（a，t）+<$R（a，t）=α- （1-εs）ρR（a，t）-μR（a，t）1.3（a，t）拉瓜δI3（a，t）=-δI3（a，t）拉瓦图R（0，t）= 03mi（a，t）拉瓜ΔI3mi（a，t）=-δmiI3mi（a，t）dV（t）∞<$R（a，t）+<$R（a，t）=α- （1-εs）ρR（a，t）-μR（a，t）当βV（t）T（t）和βmiVmi（t）T（t）在等式（1）中时，（2）用β V（t）T < $R mi（a，t）+<$R mi（a，t）=αmi-（1-εsmi）ρ代替Rmi（a，t）-μRmi（a，t）（t）/（K+V（t））和βmiVmi（t）T（t）/（Kmi+Vmi（t））[20]，咪咕通过野生型病毒和n种类型的突变体获得HIV-1感染的准稳态多尺度模型（等式2）。（9））。dT（t）=s-dT（t）-（1 -η） βV（t）T（t）-∑n（ 1-ηmi） βmiVmi（t）T（t）这些方程的解分别如下[14]，其中t=0假设为抗HIV-1治疗开始的时间I3（a，t）=（1- θ2） γ2I2（t-a） exp（- δa）DtdI（t）K+V（t）（1-η） βV（t）T（t）i=1Kmi+Vmi（t）I3mi（a，t）=（1- θ2mi） γ2miI2mi（t-a） exp（- δmia）Dt=K+V（t）-dI1（t）-（1- θ1） γ1I1（t）⎧α{1 1}R a tB+αB0{1-exp（-B0（a-t））}-Bexp（-B t）为 a≥tαdI1mi（t）=（ 1-ηmi） βmiVmi（t）T（t）-dI（t）-（1-θ）γ我（t）（，）=⎪dt Kmi+Vmi（t）1架mi1架mi1英里1英里用于以下项的{1-exp（-Ba）}的t δ 1> δ 2>.> δ n。 图 2的野生型病毒和突变体之间的其他参数值没有差异。考虑到本研究并非旨在研究病毒突变逃避免疫应答的机制，而是通过使用数学模型来展示稳定的准种，因此假设（D）未纳入关于突变机制的研究[23，24]，并假设在预定时间点针对细胞免疫应答的突变体自发出现。3.1.2. 模拟图2显示了HIV-1感染从急性期到AIDS期的自然过程的模拟。在图2a中，使用多尺度模型Eq. （二）、在图2b-d（九）、在图中，所有感染的细胞包括野生型病毒的I1、I2和I3（t）、I1（t）、I2（t）、I3（a，t）和V（t）。当针对野生型HIV-1充分施用长期抗HIV-1疗法时，Eqs.（14）和（15）可以从等式（15）获得（1）和（8）。dT（t）=s-dT（t）-（1-η）βV（t）T（t）dI1（t）=（1-η）βV（t）T（t）-dI1（t）-（ 1- θ1） γ1I1（t）dI2（t）=（1- θ1） γ1I1（t）-d I2（t）-（ 1- θ2） γ2I2（t）I3（a，t）=（1- θ2） γ2I2（t-a） exp（- δa）R（a，t）=α{1- exp（-Ba）}所有感染细胞=It∑ nItI t∑nIt∞Ia tda∑nt-tmiIa tda（13）1（）+i=1 1英里（）+2英里（）+i=1 2mi（）+03（，）+i=103英里，dV（t）=（1-εs）ρ∞R a t I a t d a cV t（14）假设感染发生在t=0天。野生型（V）的初始状态（十一）、突变体Vm1，Vm2，dT（t）=s-dT（t）-（1-η）βV（t）T（t）假设出现在t200、400、600、800、1000、1200和1400dt天，分别。七个突变体的初始状态由方程给出K+V（t）（12）.dI1（t）=（1-η）βV（t）T（t）-dI1（t）-（1- θ1）γI1（t）图 2、假设（B）引起急性期，即，时间数据所有感染细胞的V增加和T（t）和T（t）+的时间减少。K+V（t）1V降低后，突变病毒载量（Vmi）增加。然而，突变体的动力学在不同的面板中是不同的。在图2a中，除Vm7外，所有突变体都是先升高后降低，而Vm7在升高后仍保持相反，在图2b中，其中K105 RNA ml-1、Vm6和Vm7长期维持高值增加后。在图2c中，K=Kmi=1×104 RNA ml-1，5个突变体（从Vm3到Vm7）保持其高值。更以dI2（t）=（1- θ1） γ1I1（t）-d I2（t）-（ 1- θ2） γ2I2（t）I3（a，t）=（1- θ2） γ2I2（t-a） exp（- δa）R（a，t）=α{1- exp（-Ba）}图2d，其中K=Kmi=1×103 RNA ml-1，7个突变体（从Vm1到Vm 2），Vm7）保持其高值。关于准物种，这些重新-d V（t）=（1-ε s）ρεR a t I a td a cV t（15）∞Dt0（，）3（，）-（）结果表明，准稳态多尺度模式能较好地模拟在感染的自然过程中，稳定的准种比多尺度模型更好。3.2. 耐药突变体的突破图2显示了未经治疗的HIV-1的稳定准种，T. 高柳医学信息学解锁24（2021）1006009T=多尺度模型的平衡态方程。（14）和准稳态多尺度模型方程。（15）由Eqs描述。（16）和（17）。Esd+（1-η） βVET. 高柳医学信息学解锁24（2021）10060010=（-）≤== ×T==-≤.）+.）=Q322 232IE（1 -η）βVETE(A) 药物A-抗性突变体表示为Vm（A）;药物A-和B-1=d+（1- θ1） γ1耐药突变体表示为Vm（A，B），药物A-、B-和C-抗性突变体表示为Vm（A，B，C）。在图3中，七种药物-IE（1 -θ1）γ1IE抗性突变体，Vm（RTI），Vm（INI），Vm（PI），Vm（RTI，INI），Vm（RTI，INI，PI），2=d+（1-1θ2）γ2Vm（CCR 5I）和Vm（CCR 5I，RTI，INI）出现在t200，400，600，800，1000、1200和1400天。 的价值观-IE（a）=（1- θ2） γ2IE exp（-δa）除ηmi、θ1mi、θ2mi和εsmi之外的参数在野生型病毒和耐药突变体。例如用于VE=（1-εs）ρ α（ 1- θ2） γ2 （ 1- θ1） γ1s-D（十六）CCR5I抗性突变体，表示为Vm（CCR5I），ηm（CCR5I）=TE=dKcδ（B+δ）S.K+VE）Ed+（1- θ2） γ2d+（ 1- θ1）γ1E（1 -η）β类似地，对于Vm（RTI），θ1m（RTI）= 0;对于Vm（INI），θ2m（INI）= 0;对于Vm （PI ），εsm（PI）=0;对于Vm（RTI，INI），θ1m（RTI，INI）=θ2m（RTI，INI）=0;对于Vm（RTI，INI，+dV+（1-η） βVPI），θ1m（RTI，INI，PI）=θ2m（RTI，INI，PI）=εsm（RTI，INI，PI）=0;对于Vm（CCR 5I，EERTI，INI），ηm（CCR 5I，RTI，INI）= θ 1 m（CCR 5I，RTI，INI）= θ 2 m（CCR 5I，RTI，INI）= 0.I1EI2E1ηβV T={d+（1-θ1）γ1}。K+V E）（1 -θ1） γ1I1Ed+（1- θ2） γ2耐药突变体的初始值由Eq. （12）.考虑到本研究的目的不是研究耐药突变的机制，而是通过使用数学模型展示稳定的准种，因此假设在预定时间点自发出现耐药突变体，假设（F）不纳入研究I3E（a）=（1- θ2） γ2I2E exp（- δa）VE=1（（1-εs）ρα（1-θ2）γ2（1-θ1）γ1s（1-η）β -dK）关于耐药突变体的出现[25，26]。3.2.2. 模拟d+（1-η）βcδ（θ 1+ δ）d+（ 1- θ2） γ2d+（ 1-θ1） γ1（十七）如图2所示，图3a中示出了多尺度模型的模拟，并且准稳态多尺度模型的模拟是为了在方程中获得VE=0根据（16）和（17）式，利用图16中图例所示的参数值，得到η = θ 1= θ 2= ε s= 0.9596. 3.第三章。为了计算的目的，假设病毒载量为被四种类型的抗HIV-1药物充分抑制，即，ηθ 1θ 2ε s0.96，V Q1 ×10-2 RNA ml-1。等式（18）和（19）描述了多尺度模型和准稳态模型的TQ、IQ1、IQ2、IQ3（a）和VQ。多尺度模型，分别在t0天，此时感染处于耐药突变体出现之前的准平衡状态。VQ=1× 10- 2RNA ml-1Qsd+（1-η）βVQIQ（1 -η）βVQTQD如图3t0天时，在耐药突变株出现之前，感染与抗HIV-1治疗处于准平衡状态。出现了7种耐药突变体--Vm（RTI）、Vm（INI）、Vm（PI）、Vm（RTI，INI）、Vm（RTI，INI，PI）、Vm（CCR 5I）和Vm（CCR 5I，RTI，INI）分别在t=200、400、600、800、1000、1200和1400天。图 3a时，Vm（RTI，INI）和Vm（RTI，INI，PI）随时间的增加而增加，但在Vm（CCR 5I，RTI，INI ）增加后又下降。对于t> 2000天，只有Vm（CCR 5I，RTI ，INI）保持其高值。T（t）和T（t）+所有感染细胞均降低，保持其低价值。在图3b和a中，Vm （RTI，INI）和Vm（RTI，INI，PI）在Vm（CCR 5I，RTI，INI）增加后增加和减少然而，Vm（CCR 5I）继续逐渐增加。在图3c中，Vm（RTI，INI，PI）、Vm（CCR5I）和Vm（CCR5I，RTI，INII）增加并保持其高值。 图 3 d