工程6（2020）1141研究冠状病毒疾病2019-文章实施临床诊断标准和普遍症状调查有助于武汉魏永跃a，#，魏良民a，#，蒋跃a，沈思鹏a，赵阳a，郝远涛b，杜志成b，唐金陵c，张志杰d，姜庆武d，李黎明e，陈峰a，沈红兵a，沈伟a南京医科大学公共卫生学院全球健康中心流行病学与生物统计学系，南京211166b中山大学公共卫生学院医学统计系，广州510080c广州市妇女儿童d复旦大学公共卫生学院流行病学与生物统计学系，上海200032e北京大学公共卫生学院流行病学与生物统计学系，北京100191阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2020年2020年4月11日修订2020年4月23日接受2020年5月7日网上发售保留字：COVID-19扩展SEIR+Q动力学模型临床诊断标准通用症状调查干预效果A B S T R A C T中国感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的大多数病例集中在武汉市尽管2019冠状病毒病（COVID-19）的病例和死亡人数迅速增加，但通过疫情缓解和控制措施的结合，疫情得到遏制。本研究评估了临床诊断和普遍症状调查的实施对武汉市流行病控制的我们通过考虑三个隔离区（SEIR+Q）扩展了抗生素暴露-感染-清除（SEIR）传播动力学模型。使用截至2020年2月14日武汉市按临床诊断标准每日报告的确诊感染和未确诊病例数拟合SEIR+Q动力学模型应用该模型来延续武汉2月14日之前的趋势，预计到3月25日，每日新增确诊病例数将降至100以下，到4月29日降至10以下，到2020年5月31日降至02月14日之后的观察病例数表明，3月6日的每日新增病例数低于100例，3月11日低于10例，3月18日达到0例，分别比模型预测提前了19、49和74天截至3月30日，观察到的累计确诊病例数为50 006例，比预测数少19 951例使用观察频率进行的有效生殖数R（t）分析显示，在实施临床诊断标准和普遍症状调查后，有效生殖数显著下降，显著低于假设2月14日之前趋势向前推进的模型估计的R（t）总之，所提出的SEIR+Q动力学模型很好地拟合了武汉的疫情数据，并解释了2020年2月12日至14日期间感染人数的大幅增加临床诊断标准和普遍症状调查的实施有助于武汉疫情规模和持续时间的收缩©2020 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍2019年12月，报告了一起发病机制不明的肺炎病例聚集性病例。2020年1月9日，一部小说《日冕》-*通讯作者。电子邮件地址：fengchen@njmu.edu.cn（F.Chen），hbshen@njmu.edu.cn（H.Shen）。#这些作者对这项工作做出了同样的病毒被确定为这种情况的原因。该病毒被世界卫生组织（WHO）命名为严重急性呼吸道综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），其引起的疾病被命名为2019冠状病毒病（COVID-19）[1]。今年1月，这种疾病在中国迅速蔓延因此，COVID-19被紧急归类为乙类传染病，并根据《中华人民共和国传染病防治法》各种https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.04.0082095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng小行星1142Wei等人/工学6（2020）1141缓解措施使病毒在2月初得到有效遏制，2月下旬感染率大幅下降，3月中旬全国范围内得到控制。与此同时，COVID-19疫情继续在全球蔓延，欧美国家病例数迅速增加[3]。世界卫生组织于2020年3月11日正式宣布全球大流行。截至3月31日，疫情已蔓延至六大洲的178个国家，共有788522例确诊病例[4]。武汉高度重视遏制COVID-19疫情。国家和地方政府都在武汉采取了一系列积极的防控干预措施。1月23日，武汉实施交通限行;紧接着，启动重大突发公共卫生事件一级响应，根据其影响范围和程度，这是中国最高级别的公共卫生危机应急响应。武汉市区公交、地铁、轮渡、长途客运全部停运，机场、火车站的出港通道也暂时关闭。因此，根据百度地图的数据，1月23日至31日期间迁移大数据平台y.此外，武汉市在2月6日至10日期间启动了普遍症状调查在核酸检测未阳性的情况下，按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版）》[5]执行。2.2.动力学模型定义和拟合我们扩展了传统的暴露-传染-消除（SEIR）传播动力学模型，以考虑未经证实的感染和检疫（SEIR+Q动力学模型）。人群被分为四个传统的SEIR区室-易感者（S），潜伏病例（暴露，E），未确诊病例（未隔离，I）和移除的个体（R）-和三个额外的隔离区室-隔离易感者（Sq），隔离潜伏病例（Eq）和实验室确认结果的隔离感染（Iq）（图1）。①的人。常微分方程和参数示于Eq. （1）和表2[5，8]。DSdtq-1bueE IS-qb1-ueE IS-qbueE ISxSqdSqdt¼qbueE IS-xSqDEdt1-qbueE IS-aE第二轮将于2020年2月17日2月12日，临床诊断标准--除SARS- CoV-2实验室核酸检测结果阳性诊断外--在湖北省实施。这一标准导致随后几天的病例急剧增加，可能反映了2010年期间发现的累积未确诊病例数。初步普遍症状调查。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版）》发布dEqdt<$qb1-ueE IS-aEqDIdt¼aE1-h-cIdIqdt¼aEqaEh-cqIqDRIqð1Þ2月5日由国家卫健委人民卫生院中华人民共和国，指出具有COVID-19典型临床和放射学特征的患者可被诊断为阳性，即使在没有阳性核酸检测的情况下[5]。确诊的人随后被隔离，以防止进一步传播。这些措施减缓了武汉市疫情的发展。研究了武汉旅行禁令对COVID-19传播的影响[6.7]。然而，实施普遍症状调查和临床诊断标准对武汉市疫情控制的贡献尚未被划定。在这里，我们扩展了一个传播动力学模型，以适应武汉的流行趋势，并评估这些主要干预措施的影响（即，通用症状调查和临床诊断标准）。我们的研究结果可能为国际社会当前和未来的流行病应对提供重要的见解。2. 方法2.1. 数据来源数据收集自武汉市卫生健康委员会和中华人民共和国国家卫生健康委员会收集了2020年1月15日至3月30所有确诊病例的实验室核酸检测结果均为阳性，证实感染了SARS-CoV-2。此外，我们提取了2月12日至14日期间使用临床诊断标准报告的病例频率yhttp://qianxi.baidu.com/其中b是有潜伏期的易感人群或感染者的接触率;q是被追踪的易感人群的概率;u是有密切接触者的人群中的感染概率;e是与感染者相比的传播系数;x是隔离的易感人群的释放率;a是孵化器进展为感染者的速率，潜伏期的倒数;c是未诊断（未隔离）感染者的清除率;cq是确诊感染者的清除率;h是确诊分离株在感染者中的比例由于2月12日至14日实施临床诊断标准时病例急剧增加，直接拟合报告的累计确诊病例数不切实际。相反，在这一短时间内产生的14 953例临床诊断病例被视为因核酸检测结果缺失或阴性而未确诊的累积病例;这些病例对应于拟议SEIR+Q动力学模型中的I同时使用1月15日至2月14日（31 d）实验室确诊病例和2月12日至14日（3 d）未确诊病例的日频率拟合动力学模型（模型I）。使用四阶龙格库塔法（RK 4）求解微分方程;使用RK 4的估计值作为马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）估计参数的初始设置在实施普遍症状调查（2月6-因此，2月14日之后的接触率b通过使用MCMC的分区拟合与模型I（模型II）2月14日的输出的初始值进行重新估计此外，平滑顺序有效Y. Wei等人 /工程6（2020）1141-11461143表12020年武汉官方报告的COVID-19病例数日期新增病例每日累计数量例日期新增病例每日累计数量例Jan 15041Feb 2254146 201Jan 16445Feb 23406a46 607Jan 171762Feb 2446447 071Jan 1859121Feb 2537047 441Jan 1977198Feb 2638347 824Jan 2060258Feb 2731348 137Jan 21105363Feb 2842048 557Jan 2262425Feb 2956549 122Jan 2370495Mar 119349 315Jan 2477572Mar 211149 426Jan 2546618Mar 311449 540Jan 2680698Mar 413149 671Jan 278921 590Mar 512649 797Jan 283151 905Mar 67449 871Jan 293562 261Mar 74149 912Jan 303782 639Mar 83649 948Jan 315763 215Mar 91749 965Feb 18944 109Mar 101349 978Feb 21 0335 142Mar 11849 986Feb 31 2426 384Mar 12549 991Feb 41 9678 351Mar 13449 995Feb 51 76610 117Mar 14449 999Feb 61 50111 618Mar 15450 003Feb 71 98513 603Mar 16150 004Feb 81 37914 982Mar 17150 005Feb 91 920a16 902Mar 18050 005Feb 101 55218 454Mar 19050 005Feb 111 10419 558Mar 20050 005Feb 1213 43632 994 （12）364b）Mar 21050 005Feb 132 997a35 991（十四）031b）Mar 22050 005Feb 141 92337 914（十四）953b）Mar 23150 006Feb 151 54839 462Mar 24050 006Feb 161 69041 152Mar 25050 006Feb 171 60042 752Mar 26050 006Feb 181 66044 412Mar 27050 006Feb 1961545 027Mar 28050 006Feb 2031945 346Mar 29050 006Feb 2131445 660Mar 30050 006a每日新病例数是按除前一天外当天的累积病例数计算的b按临床诊断标准分列的累积病例数。Fig. 1.扩展的SEIR+Q动力学模型的图示。b：有潜伏期的易感人群或感染者的接触率; q：易感人群被追踪的概率; u：有密切接触者的人群感染的概率; e：与感染者相比的传播系数;x：隔离的易感人群的释放率; a：一个培养箱进展为一个感染者的比率，为潜伏期的倒数; c：未确诊（未隔离）感染者的清除率;cq：确诊感染者的清除率;h：确诊分离株占感染者的比例。根据动力学模型的输出估计生殖数R（t）[9]2.3. 干预效果2.3.1. 临床诊断标准《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版）》建议实施临床诊断仅适用于湖北省[5]。如果患者的临床表现为“发热和/或呼吸道症状”，以及“疾病早期白细胞计数正常或减少，或淋巴细胞计数减少”，则可将其归类为疑似感染。如果通过肺部计算机断层扫描（CT）成像显示出典型的病毒性肺炎特征，而没有通过核酸检测得到确证性结果，则疑似感染可诊断为COVID-19病例。≥小行星1144Wei等人/工学6（2020）1141表2SEIR+Q动力学模型中的参数。参数初始值范围参考S8× 104 5× 104Sq0固定-E361固定Iq（0）×孵育期固定-I26固定-Iq41固定表1R14 Fixed官方网站b1.45× 10-41× 10-5RK4和MCMCq0.05 0u0.13 0.01e0.07 0.10x0.07固定-a0.19固定参考[5]《中国日报》c0.1固定参考[八]《中国日报》0.1固定参考值[八]《中国日报》h0.6 0.2RK 4：四阶龙格库塔法; MCMC：马尔可夫链蒙特卡罗。2.3.2. 普遍症状调查在2月6日至10日（第一轮）和2月17日至19日（第二轮）的普遍症状调查期间，所有社区都被关闭，所有居民都留在家中。数千名社区工作者和志愿者使用所有社区的网格搜索对所有居民进行筛查，以追踪四类人口：感染者;疑似患者;体温37.3 °C的发热患者，不能排除可能的感染;以及与感染者有过密切接触的人。居民体温采集通过推荐手机应用或电话自发上报，或社区工作人员、志愿者上门、逐人走访等方式进行。这四类人群被集中隔离，必要时给予适当治疗。2.3.3. 效果量化通过比较武汉市的流行病学观测数据与2月14日之前数据拟合的动力学模型（模型I）预测的趋势，评估了普遍症状调查和临床诊断标准的实施效果干预措施的效果被量化为提前几天实现每日新发病例少于100或10例，提前几天实现首日零增量，以及截至3月累计确诊病例数30.此外，根据模型II生成的序列R（t）曲线显示了缓解策略对COVID-19疫情轨迹的影响，与根据模型I的影响2.4. 统计分析Berkeley Madonna版本9.1.19（Berkeley Madonna Inc.，USA）来拟合和探索合适的参数范围。R版本3.6.3（奥地利R统计计算基金会）和deBInfer版本0.4.2包用于执行MCMC，用于200 000次模拟，然后进行100 000次老化。y3. 结果将2月12-14日报告的临床诊断病例通过临床诊断和实验室确诊感染确定的未确诊病例的累积频率yhttps://github.com/pboesu/debinfer分别拟合了由阳性核酸检测结果诊断的患者（图1）。 2（a））。总结了总体感染数量，包括确诊和未确诊病例（图2（a））。未经证实的病例比例中位数估计为总感染病例的40%;在1月份疫情初期，未经证实的比例相对较高当武汉截至2月14日的疫情趋势向前推进时，模型预测到3月25日，每日新增确诊病例数将降至100例以下，到4月29日将降至10例以下此外，该模型预测，预计到5月31日，第一天将出现0例新病例，总感染人数（包括实验室确诊和未确诊病例）最终将累积至69957例（图10）。 2（a））。从观察到的数据来看，2月14日以后，每日新发病例数逐渐下降此外，从2月19日开始观察到每日新病例显著下降，这与实施临床诊断标准后5- 7天的平均预期潜伏期一致武汉每日新增病例数降至100以下、降至10以下、达到0的日期分别为3月6日、3月11日和3月12日18、分别这些日期分别比模型I预测的日期早19、49和74 d（图2（b））。截至3月30日，累计观察到的感染病例数为50 006例，如果将2月14日之前的趋势向前推进，则比模型I预测的累计感染病例数少19 951例（图2（b））。值得注意的是，2月19日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[10] 保守估计时，从总体感染人数中减去了2月19日以后的未确诊病例预测数;尽管如此，与预测趋势相比，武汉的实际情况仍然乐观（图 2（c））。2月14日之后的传播参数预计会有所不同，这是因为武汉实施了临床诊断标准和普遍症状调查，这两项工作都与隔离已确诊病例配对进行，目的是控制传播源，切断传播途径。因此，2月14日之后的接触率（b）通过MCMC（模型II）的分区拟合进行了重新估计序列有效繁殖数R（t）由模型I和模型II的输出估计，并由2月12日之前的频率校准的实际频率估计（图11）。 3）。R（t）自2月6日~10日第一轮症状普查以来呈稳定这条曲线与武汉的实际疫情数据一致。4. 讨论在中国COVID-19疫情期间，对病毒和疾病的临床认识的提高使诊断和治疗指南得以多次改进。截至本文发布时，中华人民共和国国家卫生健康委员会已发布了七个版本的新型冠状病毒肺炎诊疗2月初，武汉出现大量疑似病例，超出核酸检测能力。在临床诊断标准实施前，具有典型COVID-19临床症状但未进行核酸检测或核酸检测结果阴性的个人，无法及时诊断和隔离，以防止潜在的Y. Wei等人 /工程6（2020）1141-11461145图二、SEIR+Q动态模型拟合武汉COVID-19疫情趋势（a）使用2020年2月14日之前通过临床症状（红点）和实验室确诊感染（灰色阶梯）诊断的实际未确诊病例橙色阶梯代表2020年2月12日之后的实际总体感染，包括实验室确诊和临床诊断病例。通过SEIR+Q动力学模型预测累积未确诊病例数（红色曲线）、确诊感染数（蓝色曲线）和包括确诊和未确诊病例的总体感染数（绿色曲线）黑色箭头表示2月12日至14日实施临床2月12日之前的灰色阴影表示未报告的未确诊病例比例。2月14日之后的灰色阴影表示干预措施的效果（二）武汉市疫情防控干预措施效果汇总(c)考虑到2月19日之前发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[10]不再支持COVID-19的临床诊断标准，敏感性分析时将2月19日之后未确诊病例的预测数从总体感染中减去。传输大多数疑似病例可能具有传染性，这增加了防控工作的压力。临床诊断标准的实施导致2月12日至14日报告的COVID-19病例数量急剧增加，这导致几乎所有以前的动态模型都失败了。与此同时，这些累积疑似病例在短时间内的住院和隔离，相当于切断了传播途径，显著遏制了病毒在武汉的传播。事实上，5-7天后，到2月19日，每日新增病例数和有效繁殖数急剧下降。2月17日至19日进行的第二轮普遍症状调查总的来说，2月初至2月中旬在武汉实施的临床诊断和普遍症状调查减少了近2万例感染，并将关键时间点提前了两个多月值得注意的是，2月19日之后的实际数据与疫情格局略有偏离模型II拟合的传染病的发病率，表明可能存在一些未经证实的病例。已经提出了各种传统和扩展的动态模型，使用可公开访问的COVID-19数据来预测疫情趋势[8，11动态模型应用理论假设并将现有数据与早期流行模式相拟合，以便通过将早期模式向前推进来预测流行趋势然而，在实践中，动态引入多种不同的干预措施和标准挑战动态模型的有效性。这些真实世界的变化影响了这些模型的假设，并降低了它们的准确性。分析武汉的流行模式需要考虑2月12日至14日病例数的急剧上升以往的报道要么拟合了临床诊断标准实施前的数据[14]，要么拟合了无临床诊断病例的数据[7]。值得注意的是，Song et al.[15]假设临床诊断病例数服从指数分布，小行星1146Wei等人/工学6（2020）1141图三.基于动力学模型估计武汉市流行趋势的序贯有效再生数（R（tR（t）曲线是基于模型I使用2月14日之前的实际数据（红色曲线），模型II通过重新拟合2月14日之后的趋势（蓝色曲线）和校准的实际频率（橙色曲线）估计的。三个竖条表示三个关键干预期：第一轮普遍症状调查、临床诊断标准和第二轮普遍症状调查。在2月12日之前校准了频率，以便将来建模。相比之下，我们的方法将临床诊断的感染视为动力学模型中的一个隔间。同时拟合确认和未确认感染的曲线，以获得总体感染的趋势。因此，所提出的模型很好地解释了武汉病例的急剧增加。此外，我们的模型估计了40%未确诊病例的平均比例，低于Pan等人估计的59%未确诊感染[7]的文件。我们承认这项研究存在一些局限性。首先，在SEIR+Q动力学模型中，通过临床诊断确定的未确认感染被认为具有传染性。但其中部分病例由于存在临床症状，确诊前可能已住院隔离，传染能力有限。其次，本研究未考虑无症状感染和感染的临床分类。第三，更好地估计COVID-19疫情趋势应依赖于感染发病信息的数据，而这些数据并不能公开获取。第四，在基于观察数据的因果推断中，潜在混杂因素，如报告系统和核酸检测设施和能力的进一步改善，是不可忽略的。总的来说，报告制度、核酸检测设施和能力的改进等一系列措施旨在提高确诊病例的效率和灵敏度;如果这些措施在2月14日之后进一步改进，则应导致2月14日之后每日新增病例数增加，这与事实不符。另一方面，这种混杂效应可能导致对效应的低估。此外，干预措施的效果是缓解战略的产物，因此难以精确分解5. 结论SEIR+Q动力学模型能较好地拟合武汉市疫情数据，但在短期内检测到的感染人数有较大增加。模拟结果与实际数据之间的差异强调了临床诊断标准和普遍症状调查的实施随着SARS-CoV-2在全球的持续快速传播，以及潜在的未来传染病建模，报告的发现可能会为国际社会提供传染病预防和控制方面的信息。确认本 研 究 得 到 了 国 家 自 然 科 学 基 金 项 目 （ 82041024 ， 冯 程 ;82041026，沈红兵）的资助。共同作者向奋战在抗击新冠肺炎前线的英雄们表示衷心的敬意。遵守道德操守准则Wei Yongyue、Liangmin Wei、Yue Jiang、Sipeng Shen、YangZhao、Yuantao Hao、Zhicheng Du、Jinling Tang、Zhijie Zhang、Qingwu Jiang、Liming Li、Feng Chen和Hongbing Shen声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] Gorbalenya AE ， Baker SC ， Baric RS ， de Groot RJ ， Drosten C ， GulyaevaAA，et al.严重急性呼吸综合征相关冠状病毒：分类2019-nCoV并命名为SARS-CoV-2。Nat Microbiol 2020;5：536-44.[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会、国家中医药管理局。2019年冠状病毒病指南：预防，控制，诊断和管理。北京：人民卫生出版社; 2020.[3] Remuzzi A，Remuzzi G. 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