工程6（2020）1067意见和评论COVID-19疫苗开发面临的挑战陈伟a，朱凤才ba北京生物技术研究所，北京100071b江苏省疾病预防控制中心，南京2100091. 介绍由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）的出现，已导致全球大规模爆发，是一场重大的公共卫生危机[1]。严重的疫情突出了需要有效的治疗和预防解决方案，以减少疾病的危害和传播。许多国家已经加快了临床试验的进程，以开发有效和安全的疫苗来遏制目前正在进行的大流行[2]。目前，全世界有超过160种针对SARS-CoV-2的候选疫苗正在开发中[3];其中，约29种候选疫苗已在临床试验中进行了测试，包括6种基于病毒载体的疫苗、6种信使RNA（mRNA）疫苗、4种DNA疫苗、8种基于重组蛋白的疫苗和5种灭活病毒疫苗。针对SARS-CoV-2的潜在疫苗的首次人体试验的初步结果已经公布[4]。《柳叶刀》杂志主编理查德·霍顿通过社交媒体分享了这一进展，他表示，全球霍顿说：在中国武汉进行了这种5型腺病毒（Ad 5）载体COVID-19疫苗的2期共有508名年龄在18-83岁之间的合格参与者被随机分配到疫苗组或安慰剂组。结果表明，Ad 5载体的COVID-19疫苗是安全的，在单次免疫后诱导了显著的体液和细胞免疫应答[5]。另一种腺病毒载体的COVID-19疫苗-黑猩猩腺病毒载体疫苗（ChAdOx 1nCoV-19），由牛津大学领导开发，发表了其1/2期临床试验结果[6]。ChAdOx 1 nCoV-19疫苗具有可接受的安全性，并刺激了针对COVID-19的体液和细胞免疫应答。两种mRNA疫苗mRNA-1273和BNT 162 b1也在参与者中诱导了针对SARS-CoV-2的体液和细胞免疫应答[7，8]。灭活的COVID-19疫苗在两次接种后引起体液免疫原性，而在本临床研究中未确定细胞免疫应答[9]。然而，尽管世界尽管需要一种保护性疫苗来帮助控制这一流行病，但在开发这种疫苗方面仍然存在巨大挑战2. 疫苗安全性评价除了COVID-19引起的组织损伤（如肺和肾损伤）外，COVID-19患者的疾病严重程度和高死亡率与潜在的合并症（包括心血管疾病、糖尿病、高血压和慢性阻塞性肺病）相关[10]。值得注意的是，COVID- 19和糖尿病之间存在双向关系[11]。一方面，糖尿病与COVID-19感染风险增加有关[11]。发现糖尿病是COVID-19的常见心血管代谢合并症之一，在一项中国荟萃分析中，1527例COVID-19患者中糖尿病的发病率为9.7%（95%置信区间（CI），6.9%-与此同时，研究发现，糖尿病患者患重症COVID-19的风险增加了两倍[12]。另一方面，严重的细菌[13]和病毒呼吸道感染[14]，包括SARS-CoV-2[11，15]，可诱发新发糖尿病。尽管其病理生理机制仍不清楚，但一些研究人员提出SARS-CoV可能损害胰岛并导致急性胰岛素依赖型糖尿病[16]。糖尿病的发生与某些类型疫苗的免疫接种之间是否存在联系，特别是灭活疫苗和减毒活疫苗，它们含有“杀死”病毒的大部分成分，这仍然是一个问题，需要进一步研究。因此，为了评估和监测COVID-19疫苗的安全性，应开展高质量的临床疫苗安全性研究，并需要更多关于疫苗接种和糖尿病风险的流行病学研究。3. 疫苗效力评价COVID-19疫苗最常根据其产生结合和中和抗体的能力进行评估。然而，存在一系列疫苗评估方法和模型，难以比较不同疫苗的效力在https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.08.0122095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng西经1068号 陈先生， F.- C. Zhu /工程 6 （2020）1067除体液免疫外，特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）与加速病毒清除和感染恢复有关。先前报道的关于康复患者体液和细胞免疫的研究表明，B细胞和T细胞都参与免疫介导的病毒感染保护，这表明有效的病毒清除需要协同的体液和细胞免疫应答[17，18]。rVSV-ZEBOV疫苗在3期临床试验中显示出100%的埃博拉病毒保护[19]。然而，在I期临床试验中，该疫苗仅在免疫28天后在一定比例的参与者中引发中和抗体[20]。在临床前研究中，总特异性结合免疫球蛋白G（IgG）水平的相关性-而不是中和抗体水平-被证明是疫苗对埃博拉病毒暴露的保护作用的有意义的衡量标准[21]。有趣的是，T细胞诱导疫苗提供针对病毒的保护，即使中和抗体水平非常低[22]。t细胞免疫并且在SARS-CoV疫苗接种中发现了抗体中和的逃避[23，24];此外，甚至在自然SARS-CoV感染后11年仍可检测到SARS-CoV特异性记忆T细胞[25]。在使用腺病毒作为载体的口服流感疫苗的人体攻击试验（HCT）中，腺病毒载体流感疫苗的结合抗体和中和抗体水平低于灭活疫苗的那些，而腺病毒载体流感疫苗的T细胞应答和免疫球蛋白A（IgA）水平显著高于灭活疫苗的腺病毒载体流感疫苗的保护率明显高于灭活疫苗。该结果表明，疫苗的保护效力与其中和抗体水平不完全相关，并且腺病毒载体流感疫苗产生的细胞免疫和IgA应答在预防流感病毒感染中起重要作用[26]。这些发现表明，疫苗此外，在大多数情况下，局部粘膜免疫对于预防呼吸道病毒性疾病至关重要，例如流感和呼吸道合胞病毒[27，28]。疫苗的递送途径对于诱导局部粘膜免疫是非常重要的。对减毒活流感疫苗的研究发现，与肌肉内递送相比，鼻内递送疫苗接种在诱导粘膜抗体方面更有效。由于SARS-CoV-2主要通过呼吸系统侵入人体，粘膜免疫可能发挥潜在的重要抗病毒作用。我们的研究小组发现，在SARS-CoV-2攻击的小鼠和雪貂中，Ad 5载体COVID-19疫苗的粘膜接种比上呼吸道肌肉接种显示出更好的保护效果[29]。尽管细胞免疫或粘膜免疫的作用尚未被定量测量，并且它们在建立有效的COVID-19保护中的作用尚未被评估，但我们认为，可以引发多重免疫应答（包括粘膜免疫和细胞免疫）的候选疫苗可能比仅产生体液免疫的疫苗提供更好的COVID-19保护。这需要在未来的研究中进行调查。已发现COVID-19疾病的严重程度和死亡率与年龄较大有关[30此外，经常发现老年人的免疫反应不如健康成年人。此外，老年人常见的基础在早期临床试验中评估的大多数疫苗都是在健康人群个人;然而，在健康人群中效果良好的免疫方案可能不适合或不足以适合老年人或患有基础疾病的人。为了增强老年人的免疫反应，经常考虑使用更高剂量或给予额外剂量;例如乙型肝炎疫苗和流感疫苗[34，35]。理想的候选COVID-19疫苗应该是安全的，并且应该能够对所有这些人群产生同等的保护作用。4. 人体挑战试验和生产能力HCT是指参与者被故意用感染性疾病微生物（如SARS-CoV-2）进行挑战（无论是否接种疫苗）的试验。对SARS-CoV-2疫苗候选者使用受控HCT（而不是传统的3期试验）可以加速有效疫苗的试验和潜在推广[36]。然而，HCT志愿者在感染SARS-CoV-2后有患病（甚至死亡）的风险，因此降低这些风险仍然是一个问题。世界卫生组织（WHO）通过概述COVID-19人体挑战研究的伦理可接受性的关键标准提供了指导[37]。最后，尽管大量工作集中在COVID-19疫苗的开发上，但这只是第一步。 COVID-19疫苗的需求将超过制药公司的供应。重要的是，中国致力于开发和部署COVID-19疫苗（如果可用），这是全球公共利益的一部分，也是中国对发展中国家疫苗可及性和可负担性的贡献。此外，世卫组织的目标是到2021年底确保20亿剂COVID-19疫苗。在这种情况下，我们面临着前所未有的疫苗需求规模，迫切需要提高全球安全有效疫苗的生产、采购和分销能力。5. 结论全球COVID-19大流行仍在持续，快速开发COVID-19疫苗已成为当务之急。尽管COVID-19疫苗的开发仍有很长的路要走，但我们相信，全球科学界的共同努力有助于克服这些挑战，并满足对安全、可负担和有效的COVID-19疫苗日益增长的需求。引用[1] 世界卫生组织。冠状病毒病（COVID-19）-情况报告[互联网]。日内瓦：世界卫生组织;c2020[引自2020年8月19日]。可查阅：https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports。[2] 世界卫生组织。国际临床试验注册平台（ICTRP）[Internet]。日内瓦：世界卫生组 织 ; c2020[ 引 自 2020 年 8 月 19 日 ] 。 可 从 以 下 网 址 获 得 ：https://www.who.int/ictrp/search/en/[3] 世界卫生组织。COVID-19候选疫苗草案-2020年8月13日日内瓦：世界卫生组织;c2020[引自2020年8月19日]。可查阅：https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines。[4] ZhuFC，Li YH，Guan XH，Hou LH，Wang WJ，Li JX，et al. 5型重组腺病毒载体COVID-19疫苗的安全性、耐受性和免疫原性：一项剂量递增、开放标签、非随机、首次人体试验。 柳叶刀2020;395（10240）：1845-54。[5] ZhuFC，Guan XH，Li YH，Huang JY，Jiang T，Hou LH，et al. 在18岁或18岁以上健康成人中使用重组腺病毒5型载体COVID-19疫苗的免疫原性和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照的2期试验。 柳叶刀2020;396（10249）：479-88。[6] [10] FollagattiPM ， Ewer KJ ， Aley PK ， Angus B ， Becker S ， Belij-Rammerstorfer S，et al. 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