康复X液治疗恶性血液病化疗口腔溃疡的作用及机制

医学信息学解锁25（2021）100693康复X液对恶性血液病化疗患者口腔溃疡的作用及机制：网络药理学研究和临床观察薄林宇a，b，张玉林a， c，吴秀梅a，b， c，马安翠d， *，赵宇a，b，c，刘恒a，b， c，何苗a，b，c，张成贵a，b，c，**云南省昆虫生物药物研发重点实验室，大理学院，云南省大理市下关镇万华路22号，671000b大理大学昆虫学国家地方联合工程研究中心，云南省大理市下关镇万华路22号，邮编671000c云南省2011年昆虫医学协同创新中心，大理学院，大理市下关镇万华路22号，云南省d大 理 学 院第一附属医院，编号：中国云南省大理市下关镇嘉士伯大道32号A R T I C L EI N FO关键词：康复x液口腔溃疡化疗分子对接A B S T R A C T研究背景：口腔溃疡（oral ulcer，简称OUC）是一种常见的口腔粘膜疾病，在恶性肿瘤患者中发病率较高，可导致全身感染，危及生命。康复X液是一种传统中药制剂，近年来被广泛应用于溃疡病和皮肤病的治疗，并取得了较好的疗效。但其治疗血液系统恶性肿瘤患者化疗所致口腔溃疡的疗效描述较少，其作用机制尚不清楚。方法：采用回顾性临床研究和网络药理学研究方法。首先，我们利用医院的历史电子病历收集临床研究数据其次，对KFX的有效成分及推测作用靶点进行了研究，通过收集文献和SwissTargetPrediction数据库获得。然后，利用STRING在线工具构建了KFX和KFX的共享靶标之间的相互作用网络。进行拓扑分析以提取枢纽基因靶标。利用David数据库对KFX的基因靶向通路进行分析。最后，通过分子对接预测了结合模式和亲和力。结果：临床观察表明，康复舒能有效缩短溃疡愈合时间和疼痛缓解时间，限制口腔疾病的发生和发展，提高患者的生活质量。此外，在过去的六年中，没有记录到药物不良反应。网络药理学分析数据显示，PI 3 K-Akt信号通路、RAP 1信号通路和TNF信号通路共同在KFX治疗口腔溃疡中发挥重要作用。通过分子对接技术，我们也认为AKT1和MMP9是KFX治疗乳腺癌的核心潜在靶点结论：网络药理学和分子对接的应用为药效学研究提供了新的视角本研究通过对KFX治疗口腔溃疡的有效成分及分子机制的研究，初步揭示了KFX通过“多成分、多靶点、多途径“协同作用治疗口腔溃疡的药理机制* 通讯作者。大理大学第一附属医院药剂科，云南省大理市下关镇嘉士伯大道32号，邮编671000。** 通讯作者。云南省昆虫生物药物研发重点实验室，大理学院，云南省大理市下关镇万华路22号，671000。E-mail地址：BL15716881812@163.com（L.博），Rachel_00052@126.com（Y.Zhang），wX m6865@163.com（X.Wu），597660698@qq.com（A.Ma），dryuzhao@126.com（Y.赵），lheng125@126.com（H.Liu），mio_h@163.com（M. He），chenggui_zcg@hotmail.com（C.张）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100693接收日期：2021年6月15日;接收日期：2021年7月31日;接受日期：2021年2021年8月9日网上发售2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuL. Bo等人医学信息学解锁25（2021）10069321. 介绍口腔溃疡（oral ulcer，简称OUR），中医又称 这是口腔粘膜上皮细胞损伤的结果[1]。临床研究表明，口腔溃疡的发生率为24.8%具体表现为口腔粘膜充血、水肿、肿胀，伴有剧烈疼痛，甚至合并感染，不仅影响患者威胁病人的生命[3]。Yao等的研究表明，在内科接受化疗的患者中，血液学20%增加化疗剂量[4]。中医理论也指出，化疗易损伤脾胃，导致心内气血不足，导致功能异常，产生内热、上火、口舌灼热、溃疡等[1]。在治疗溃疡和伤口愈合方面，一些草药和抗溃疡中药已显示出良好的临床效果[5]。美洲大蠊（Periplaneta americana，PA），又名蟑螂，是一种动物中药，用于治疗各种疾病，包括小儿营养不良、咽喉关节痛、昆虫和蛇根据PA在传统中的使用历史中药康复液（KFX）是一种纯中药制剂，是PA的提取物，用于治疗各种皮肤或粘膜损伤已有40多年的历史。补脾活血，利水消肿，生肌生肌[6]。随着对KFX的大量临床报道[7]的不断研究，它已被证明能有效地显著减轻疼痛和缩短溃疡愈合时间。无不良反应发生，值得临床推广应用。然而，作为一种动物药物制剂，KFX治疗痔疮的物质基础更为复杂，其作用机制仍不清楚。因此，本研究旨在结合临床观察、网络药理学和分子对接技术，进一步评价KFX的有效性和作用靶点，探索KFX治疗糖尿病的有效成分网络 药理学和 分子对接 有 被广泛用于研究中医药防治疾病的物质基础和机理[8，9]。网络药理学是多学科融合的新产物。它旨在通过各种数据库检索和计算机模拟等手段，提高药物的治疗效果，减少副作用，提高新药临床试验的成功率，节约药物研发成本这符合中医学从整体性角度出发的理念和系统治疗疾病的特点此外，分子对接是通过研究小分子配体与受体生物分子之间的相互作用来预测结合模式和亲和力的重要方法。近年来，分子对接已成为计算机辅助药物研究领域的一项重要技术。因此，借助中医药理念、网络药理学和分子对接技术，探索KFX治疗糖尿病的主要活性成分及其作用机制，可为新药的发现和中医药复杂系统的系统研究提供思路2. 材料和方法2.1. 回顾性临床研究2.1.1. 研究设计和患者在这项回顾性观察性研究中（大理学院第一附属医院伦理审查委员会批准了研究（编号20200612），豁免知情同意要求），入选标准为因化疗药物（阿糖胞苷、地西他滨等）引起的口腔溃疡并发症住院患者。2015年1月至2020年12月在大理学院第一附属医院血液科。排除标准：（1）全身感染患者;（2）严重营养不良患者;（3）严重心血管疾病患者;（4）孕妇;（5）过敏患者。KFX无年龄禁忌症，因此年龄不作为入组标准之一。研究受试者声称以下症状：局部疼痛、粘膜红斑、糜烂和溃疡，住院期间处方KFX治疗口腔溃疡（本院使用的KFX液体均由四川好医生攀西制药有限公司生产，有限公司、中国四川）。根据电子健康档案，提取年龄、性别、发病时间、既往病史、服药时间、用药方式、用药频率等特征。2.1.2. 用药程序所有患者均使用碳酸氢钠冲洗口腔，并使用KFX治疗口腔溃疡。确切的用药方法，包括漱口（在吐出前在口腔中停留几分钟），口腔（在吞咽前在口腔中停留几分钟）和口服摄入，所有这些都由医生规定。2.1.3. 临床终点和疗效判别在本研究中，我们调查了患者的病历，以获得所需的医疗建议和详细的治疗过程，因此将患者的出院日期作为临床终点。以10天为观察节点，10天内溃疡完全消失，无疼痛为“治愈”;出院时无溃疡，无疼痛，但疗程超过10天为“有效”。当疼痛在出院前没有完全消失时，被认为是“无效的“。参与者这个项目全部住院十多天。2.1.4. 临床数据的收集和分析采用药物流行病学生态学调查方法，对血液科近6年来KFX的销售情况进行了调查，并从这方面对该药的有效性进行了评价。最后，对收集到的数据进行分析，包括用药方式、用药剂量、疗效及用药比例等。2.2. 网络药理学与分子对接2.2.1. 收集化合物化学成分是KFX发挥药效的物质基础。然而，KFX的化学成分很复杂。研究发现，KFX的主要成分包括氨基酸、多元醇、核苷、肽等物质[10]。大量文献表明，多肽具有多种抗菌、抗氧化、促进伤口愈合的作用，胃溃疡组织修复[11KFX药用材料PA中存在的肽被认为是伤口的主要活性成分治愈同时，文献中只有21个PA肽[122.2.2. 药物和疾病关系的目标获取使用PubChem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）将化合物转化为2D结构并获得SMILE格式。将其导入SwissTargetPrediction数据库（http://www.swisstargetprediction.ch/）进行潜在靶标的预测分析，并设置物种组织：智人;概率>0.1。在人类基因组数据库中以“口腔溃疡“为关键词挖掘疾病靶点L. Bo等人医学信息学解锁25（2021）1006933≥Fig. 1. 2015年至2020年血液科KFX的使用情况。(A)血液科使用KFX的患者比例;（B）KFX月销售量与口腔溃疡患者人数的折线图;（C）用药模式的变化平台基因卡（https://www.genecards.org/）。筛选相关性评分为6.49（ 按 中 位 数 筛 选 2 次 ） ， 通 过 Uniprot 数 据 库（https://www.uniprot.org/）校正目的蛋白和基因信息，筛选出作为人类靶点的物种。利用在线文氏图工具（http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）筛选出化合物的共同靶标 和疾病，即KFX治疗前列腺癌的潜在靶点2.2.3. 蛋白质相互作用网络的构建与分析将2.2项获得的潜在靶标导入STRING（https：//string-db.org/），确定物种组织：智人;选择置信度大于0.4的中等样本构建PPI网络。本文分析了PPI网络的拓扑特征，计算了PPI网络的度中心度和中介中心度，并选取了核心目标。 其中，度值（Degree）表示某个节点与其他节点之间的连接数，度用来衡量节点的重要性。节点数与度成正相关;介数是通过节点的最短路径数与网络中最短路径总数的比值。节点通过最短路径的次数越多，介数就越大。度和介数是量化网络中节点重要性的重要拓扑参数。两者的值越大，网络，它是2.2.4. GO和KEGG富集分析DAVID是一个功能强大的基因功能数据库，它可以提供全面的功能注释的途径，包括生物学过程（BP）、细胞组分（CC）、分子功能（MF）和基因和基因组京都百科全书（KEGG）途径。前20个生物过程，细胞位置，分子功能和信号途径 (FDR<0.05） 有 最大 数量 基因选定.基因本体（GO）和KEGG途径由http://www.bioinformatics.com.cn绘制，这是一个用于数据分析和可视化的在线平台最后，使用Cytoscape 3.6.1软件构建一个“component-target-pathway网络中的目标及其相应组件2.2.5. 网络构建与分析网络分析有助于解释药物、化合物、疾病和基因之间的复杂关系[15]。在本研究中，我们将KFX的活性成分、潜在靶点和途径导入Cytoscape软件（3.6.1版）。CytoNCA分析网络节点的中心性。度值用作过滤条件。度的值越高，与目标相关的成分越多。通过这种方式，我们可以分析KFX的核心成分，用于治疗 - 是的2.2.6. 分子对接KFX治疗前列腺癌的核心成分与关键靶点进行分子对接，模拟并验证KFX与靶点之间的结合能，活性分子和靶蛋白。在“度值“和“介数中心性“参数均大于平均值的条件下，对“活性成分-靶标-疾病“网络中的节点进行两次筛选，得到10个核心靶标（度> 12，介数中心性> 0.01381），然后将节点与KFX的前3个活性成分进行分子对接。第一、活性成分和蛋白质晶体的分子结构L. Bo等人医学信息学解锁25（2021）1006934≥表12019年与2020年康复舒治疗口腔溃疡疗效对比年人次治愈有效无效有效率20197051163百分之九十五点七一20208463183百分之九十六点四三分 别 从 ZINC 数 据 库 （ http://zinc.docking.org/ ） 和 PDB 数 据 库（http://www.rcsb.org/）下载关键靶标的结构。其次，在进行对接前，利用AutoDockTools-1.5.6软件对目标蛋白结构进行预处理，包括去除水分子、添加氢原子等，然后对所得数据进行热图分析，得到全局结构 最 优 组 分 和 核 心 靶 标 。 最 后 ， 使 用 Pymol 软 件（https://www.pymol.org/）将结果可视化。3. 结果3.1. 临床结局本研究对大理学院附属第一医院血液科2015年1月至2020年12月期间11,330例患者的临床结局进行了回顾性分析11，330名受试者年龄在5 ~ 84岁之间，女性占49.0%，男性占51.0%，其中10.22%有KFX用药史。经调查发现，血液科KFX使用率由2015年的4.8%上升至22.55%（图1A）。从2019年和2020年的月销售量来看，血液科KFX的月平均使用率分别为71. 45%和68. 55%（KFX的处方均为降血糖），月使用量相对稳定（图. 1 B）。此外，委员会认为，以“10天“作为的观察节点和“discharge表221肽和他们的典型的微笑。结果发现，用康复舒漱口的患者溃疡愈合时间和疼痛缓解时间均短于单纯用生理盐水和碳酸氢钠漱口的患者。炎症的迹象，口腔溃疡的数量以及进食和说话时的疼痛强度也在3-7天内大部分消退。其中，2019年和2020年的有效率分别为95.71%和96.43%（表1）。另一方面，它的用法也从漱口、含服、口服等形式发展到统一规范的使用以漱口为主要方法，口腔为辅助方法（图1C），这已尽可能防止了超出说明书的使用。此外，在过去六年中没有记录到药物不良反应。因此，从药物流行病学的角度来看，KFX的处方量趋势、有效率和不良反应率足以表明该药物的有效性和安全3.2. KFX中活性成分的靶点基于文献，我们从KFX获得了21种肽活性成分（表2）。对21种肽类化合物的潜在靶点进行了初步研究。使用SwissStargetPrediction数据库。种属生物设定为：智人;概率>0.1，剔除重复后得到313个靶标。从GeneCards数据库中共获得4116个潜在疾病靶标一根据相关性评分6.49，对1044个潜在靶点进行了两次筛选，最终获得87个核心基因 他们的交集。3.3. PPI网络及重点指标建设我们使用STRING数据库构建了一个包含87个核心基因的PPI网络，并使用Cytoscape V3.6.1软件构建了一个包含86个节点的可视化网络（JMJD2C基因不在网络中，所以它不是编号分子式PubChemID分子名称Canonical SMILES环（L-tyr-L-tyr）C1= CC（=化合物2 C14H16N2O3 119404Cyclo（L-pro-L-tyr） C1CC2C（=O）NC（C（=O）N2Cl）CC3=环（L-Val-L-Pro）CC（C）C1C（=O）N2CCCC2C（=O）N1环（Trp-Asn）C1=化合物5 C11H12N2O3 138604 Cyclo（Tyr-Gly）C1C（=O）NC（C（=O）N1）CC2=化合物6 C12 H14 N2 O3 571964环（Tyr-Ala）CC 1C（=O）NC（C（=O）N1）CC 2=化合物7 C13H14N2O5_环（Tyr-Asp）OCl=化合物8 C9 H16 N2 O2 45359405环（Ile-Ala）CCC（C）C1 C（=O）NC（C（=O）N1）C化合物9 C11 H18 N2 O2162259282环（L-Pro-D-Leu）CC（C[C@H]1C（N2 CCC [C@H]2C（[N]1）=O）-O）C化合物10化合物11化合物12化合物13化合物14化合物15化合物16化合物17化合物18化合物19C11H18N2O2 6428988环（Pro-Ile）CCC（C）C（[N] C（C1N2CCC1）= O）C2 = O C13H13N3O2（Gly-Trp）C1C（= O）NC（C（= O）N1）CC2 = CNC3 = CC-CC-C32 C14H18N2O2 13783105（L-Phe-L-Val）CC（C）C1C（= O）NC（C（= O）N1）CC2 = CC-CC-C2 C14H18N2O3 44197922（L-Val-L-Tyr）CC（C）C1C（= O）NC（C（= O）N1）CC2 = CC-C（C-C2）O C14H16N2O2 443440环（L-Phe-L-Pro）C1CC2C（= O）NC（C（= O）N2C1）CC3 = CC-CC-C3C16H16N3O2_环（Trp-Val）O= C1[N]C（C（C）C）C（[N][C@H]1CC2= C[N]C3=C8H14N2O2 2902 Cyclo（Gly-Leu）CC（C）C1C（=O）NCC（=O）N1 C8H14N2O2 139895 Cyclo（Val-Ala）O= C（[N]C1C）C（C（C）C）[N]C1= O C11H12N2O2 7076549 Cyclo（Gly-L-Phe）C1C（=O）NC（C（=O）N1）CC2=化合物20化合物21pGlu-Val-Asn-Phe-Ser-Pro-Asn-Trp-NH 2C48H65N11O12 10197451pGlu-Leu-Thr-Phe-Thr-脯氨酸-天冬酰胺-色氨酸-氨CC（C）C（C（=O）NC（CC（=O）N）C（=O）NC（CC1=NC（CC（=O）N）C（=O）NC（CC3= CNC4=L. Bo等人医学信息学解锁25（2021）1006935图二. 使用Cytoscape 3.6.1为KFX治疗膀胱癌的候选靶点构建PPI网络。尺寸越大，得分越高，越强这种联系表3核心目标的部分信息表。目标学位目标学位AKT1 61 SRC 47EGFR 54 IL 1 β 46MAPK1 50 MMP9 44STAT3 48 PTGS 2 40CASP3 47 TLR4 40表4KFX中关键活性成分与4个交叉靶标的结合程度。AKT1 1UNQ环（L-Pro-L-Tyr）-6.17AKT1 1UNQ环（L-Tyr-L-Tyr）-6.98以CC、FDR 0.05和基因数>6为筛选条件，共获得154个与生物学过程（101个）、分子功能（34个）和细胞组成（19个）相关的条目。<前20图4A、4B、4C中示出了重要项KFX可能通过调节细胞内信号转导、RNA聚合酶II启动子转录、细胞凋亡等途径和增殖、蛋白质磷酸化和免疫系统（图4A）。在细胞组分组中，GO术语主要包括质膜、细胞质、胞质溶胶、细胞外外来体、细胞外间隙和膜（图4B）。图4C显示，富集的靶点分子功能主要与蛋白结合、ATP结合、丝氨酸型内肽酶活性、酶结合、相同蛋白结合和受体结合等相关。进行KEGG途径富集以将与KFX相关的主要作用聚类。共有20个顶级途径（图。 4 D）筛选出（FDR 0.05）。< 主要途径包括：癌症，PI 3 K-Akt信号通路，Rap 1信号通路，化疗，MAPK1 4IZ5环（L-Val-L-Tyr）-3.51kine 信令 途径， FoX O 信令 途径， TNF信号通路MAPK1 4IZ5 环 （ L-Pro-L-Tyr ） -5.03MAPK1 4IZ5 环 （ L-Tyr-L-Tyr）-3.98STAT3 6TLC环（L-Val-L-Tyr）-4.53STAT3 6TLC环（L-Pro-L-Tyr）-4.64STAT3 6TLC环（L-Tyr-L-Tyr）-4.43MMP 9 1L6J环（L-Val-L-Tyr）-5.31MMP 9 1L6J环（L-Pro-L-Tyr）-6.11MMP 91L6J环（L-Tyr-L-Tyr）-7.77包括）和840边缘（图 2，表3）。其中AKT1 61例(46)、 认为 是PPI网络的核心基因（表4）。随后，我们将活性成分和交叉基因导入Cytoscape软件，构建 较大的节点意味着更重要3.4. GO和KEGG富集分析为了进一步了解交叉目标[16]，我们使用David数据库进行GO和KEGG富集分析。根据生物学过程（BP）、分子功能（MF）和细胞生物学过程（MF），信号通路、VEGF信号通路等。3.5. 构建基于GO生物过程和KEGG途径富集分析的结果，我们筛选出可能具有生物学活性的途径与KFX的活性分子和潜在靶点相对应，从而构建该网络由128个节点组成有543条边节点的大小取决于度值。节点越大，它在网络中就越关键。蛋白AKT1、MAPK1、PIK3CD、PIK3CA、RAF1、MMP 9、STAT3、JAK1、BIRC 3和根据图5中相应符号的大小，TACR 1应被视为核心-组分-靶标-途径网络中的 前10个重 要靶 标。此 外，AKT1、EGFR 、 CASP3、 MAPK 1 、STAT3、SRC、IL 1B、MMP 9、PTGS 2和TLR 4也在PPI网络中发挥重要作用。我们发现它们之间的重复靶点是STAT3，MAPK 1、AKT1和MMP 9。因此，我们认为AKT1、MAPK1、STAT3和MMP9可能是KFX在抗肿瘤治疗中治疗痔疮。此外，我们认为PI 3 K-Akt信号通路，目标PDB ID分子名称结合能（KJ/mol）AKT11UNQ环（L-Val-L-Tyr）-5.44L. Bo等人医学信息学解锁25（2021）1006936-图三. KFX的药物-化合物-靶标网络。六边形表示药物，菱形表示化合物，而圆形表示靶标，边缘表示化合物与靶标之间的相互作用每个节点的大小与其度（边的数量）呈正相关Rap1信号通路和TNF信号通路是KFX治疗SLE过程中最重要的信号通路与这三种信号传导途径相关的靶标显示在图 4D-1、4 D-2和4 D-3。这些结果表明，KFX有效，多成分、多靶点、多途径的抗肿瘤治疗3.6. 分子对接分子对接是使用分子建模技术来预测蛋白质如何与小分子（配体）相互作用的程序[17]。选择具有最高缔合度的三种肽Cyclo（L-Val-L-Tyr）、Cyclo（L-Pro-L-Tyr）、Cyclo（L-Tyr-L-Tyr）（图5）作为分子对接的配体。在蛋白质数据库中，分别确定了STAT3、MAPK1、AKT1和MMP 9的关键结构6TLC、4IZ5、1UNQ和1L6J （PDB）。 因此，在本发明中， 环（L-Val-L-Tyr）， 环（L-Pro-L-Tyr），环分子对接实验中，以（L-Tyr-L-Tyr）为配体，以6 TLC、4 IZ 5、1UNQ、1 L 6 J为受体。 对接得分<-5表示高结合活性[18]。 所得数据通过热图分析（图6）。结合能用于评价配体分子和受体分子之间的结合程度（表4）。结合能越低，匹配能越低，说明配体-受体结合的构象越稳定，相互作用的可能性越大。结果表明，活性成分与口腔溃疡的共同靶点结合能均为负值，提示这些化合物与受体具有一定的结合活性，结合能均小于5 kJ/mol，说明具有较强的结合活性。从热图来看，Cyclo（L-Tyr-L-Tyr）与MMP 9的结合最稳定，同时Cyclo（L-Tyr-L-Tyr）与AKT 1的结合效果较强。此外，Cyclo（L-Pro-L-Tyr）还显示出与AKT 1和MMP 9的相对稳定的结合能力。这些结果表明，这些化合物可以与AKT1和MMP9很好地结合，发挥治疗口腔溃疡的作用。使用Pymol软件，显示了组件和MMP 9、AKT1的对接模式的三维视图（图7）。从图7A可以看出，环（L-Tyr-L-Tyr）与氨基酸残基LEU 418形成一个氢键，使得环（L-Tyr-L-Tyr）和MMP 9L. Bo等人医学信息学解锁25（2021）1006937见图4。候选靶点的Go和KEGG途径富集气泡图（FDR 0.05）。(A)前10个生物过程，（B）前10个细胞组分，（C）前10个分子功能，（D）前20个KEGG分析。色标指示FDR的不同阈值和点的大小表示对应于每个术语的基因的数目。(D-1)PI 3 K-Akt信号通路相关基因。(D-2)Rap1信号通路相关基因(D-3)与TNF信号通路相关的基因。(For对本图中颜色图例的解释，读者可参考本文的网络版。）形成稳定的复合体。MMP 9主要通过与MET 94、GLU 47、ARG 51的氢键相互作用结合至环（L-Pro-L-Tyr）（图7B）。此外，AKT 1主要通过与PRO51、LEU 52、GLN 47和ALA 50的氢键相互作用与环（L-Tyr-L-Tyr）结合（图7C）。Cyclo（L-Pro-L-Tyr）和AKT 1的结合（图7D）主要通过LYS 39、GLU 40、ALA 50和PLA 51的氢键相互作用。4. 讨论中医药是一个多成分、多靶点的综合性医学体系，对多种疾病副作用少[19 中医药在中医药治疗疾病已得到世界范围的认可，但其物质基础、潜在机制、相互作用关系、作用方式和可能靶点尚不清楚，限制了中医药的精确应用和发展[9]。根据我们的临床观察发现，口腔溃疡是最常见的口腔疾病之一， 发生率 和 复发 rates. KFX， 作为 一 中医在临床上，其疗效和治疗痔疮的疗效已得到公认特别是在血液科，KFX能有效缩短溃疡愈合时间，缓解口腔疼痛，无药物不良反应。这也使得越来越多的临床医生和患者选择KFX来预防和治疗化疗引起的并发症。并从药物流行病学角度阐述了KFX的有效性和安全性，为中药临床研究，特别是中成药上市后的再评价提供了很好的参考。除此之外，化疗引起的口腔溃疡的预防和治疗一直受到关注[22，23]。虽然口腔溃疡的临床治疗方法很多，如抗炎药、抗生素、天然药物、冷冻疗法等，但其效果仍不一致[24]。 此外，大多数治疗-在药物领域缺乏口腔医学上，疗效不明显，药物不良反应多，说明口腔溃疡还没有完全解决[23]。然而，我们的临床研究结果表明，KFX可以有效地减轻化疗引起的疼痛，L. Bo等人医学信息学解锁25（2021）1006938图五. KFX的成分-靶点-途径网络。紫色矩形节点代表KEGG途径，蓝色菱形节点代表活性成分，绿色圆形节点代表候选靶标。节点的大小与度成正比，越大的节点代表越大的关联。(For对本图中颜色图例的解释，读者可参考本文的网络版见图6。关键活性组分和关键靶点的分子对接结果热图。结合能由低变高，由红变绿。(For对本图中颜色图例的解释，读者可参考本文的网络版L. Bo等人医学信息学解锁25（2021）1006939见图7。该化合物与MMP 9和AKT1的对接模式的三维视图。(A)环（L-Tyr-L-Tyr）-MMP9;（B）环（L-Pro-L-Tyr）-MMP9;（C）环（L-Tyr-L-Tyr）-AKT1;（D）环（L-Pro-L-Tyr）-AKT1。缩短溃疡愈合时间。KFX治疗后，受损粘膜得到更好的保护和修复，口腔得到改善，因此粘膜炎反应变得不那么严重。但每项研究都有一些弱点，例如，口腔溃疡的严重程度与治疗期间提供的化疗剂量有关。除此之外，还没有发现某些药物或组合使用某些药物可有效地减少甚至避免口腔溃疡的复发。因此，需要设计进一步的“真实世界“试验来解决当前研究中的所有观察缺陷，并进行多方面的努力来解决、预防、延迟和控制口腔溃疡的进展。 在未来，一个多模式和多学科的综合评估可能是预防和处理粘膜炎的最佳选择。另一方面，利用网络药理学和分子对接技术，从整体上探讨药物与疾病之间的关系。结果表明，在KFX的活性肽中，Cyclo（L-Val-L-Tyr）、Cyclo（L-Pro-L-Tyr）和Cyclo（L-Tyr-L-Tyr）是其核心活性成分。KEGG分析表明，KFX的多个基因靶点在多个信号通路中发挥重要作用。关键靶点AKT 1通过PI 3 K-Akt信号通路激活参与调节、代谢、增殖和血管生长等过程。它还参与介导FoX O的磷酸化，从而干预多种细胞功能的表达，包括细胞凋亡和细胞周期停滞以及葡萄糖代谢等。此外，TNF信号通路通过胞外蛋白酶激活MMP 9，从而在组织重塑中发挥重要作用。分子对接结果显示MMP 9与Cyclo（L-Tyr- L-Tyr）的结合最紧密，ATK 1与Cyclo（L-Tyr-L-Tyr）的结合相对稳定。这与网络药理学的结果一致因此，本研究初步验证了“多元”理论中药的“多靶点协同作用对KFX治疗口腔溃疡的作用机制进行了初步探讨。然而，一种药物是否能在的 身体也受到生物体的影响， 药物吸收药物分子的半衰期长度以及代谢物的协同或拮抗作用。因此，基于计算机算法、网络数据库检索和分子对接技术预测的活性成分药理作用机制可能与其在生物体内的作用不同为了为了评价计算机模拟研究结果的准确性和可靠性，需要通过体外细胞水平或分子水平的实验和体内整体动物试验进行有效性验证。5. 结论基于回顾性临床观察的方法，应用网络药理学和分子对接技术，对KFX治疗口腔溃疡的疗效、有效成分和分子机制进行了新的研究。初步探讨了KFX治疗口腔溃疡的药理机制通过“多组分、多靶点、多途径“协同效应的特点体现出来不仅为临床合理用药、提高医疗质量提供了合理参考，保证了患者的安全和资源的开发利用，也为进一步探索具有治疗口腔溃疡作用的中药药物，阐明其作用机制提供了科学依据。作者贡献林玉波：数据管理;写作-初稿;可视化。张玉林：调查。吴秀梅：方法论;写作-评论编辑;赵宇：概念化。&马安翠：验证。刘恒：方法论;何苗：验证;张成贵：验证。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作致谢本研究得到以下基金的资助：国家自然科学基金（NO.81860742，81860765）;云南省基础研究项目（编号：2018 FB 143、2019 FH 001 -003、202001 AT 070021）;云南省科技专项大理大学昆虫生物制药高级药剂创新团队&（编号：ZKLX 2019101）。特别感谢Manoj KumarL. Bo等人医学信息学解锁25（2021）10069310=-感谢大理大学基础医学院人体解剖学系教授Vashisth的语言帮助和写作指导。引用[1] 郑明，张军，刘勇，刘勇.中医药治疗化疗性口腔黏膜炎的研究进展。中华医学杂志2019;51：40-2. 08.[2] 柯林斯警局炎症性肠病患者结肠癌和异型增生的检测策略。炎症性肠病2013;19（4）：860-3。[3] 黄立波，关晓琴，张永成，张晓莉，柯志英，罗晓琴。中国婴幼儿急性白血病诊断及预后现状。小儿血癌2009;53（6）：973[4] 姚建芳，李宁，蒋军。 儿科急性白血病血流感染的临床特征：231例患者的单中心经验中华医学杂志2017;130（17）：2076[5] 王峰，李松，马莲，耿英，沈艳，曾杰。基于网络药理学的美洲大蠊提取物促进糖尿病肛瘘术后创面愈合机制研究。基于循证的补体替代医学2021;2021：6659154。[6] 罗英，冯明，范智，朱霞，金峰，李荣，等。康复X溶液对鼻咽癌患者化疗/放疗所致粘膜炎的影响：多中心、前瞻性、随机、III期临床研究。基于循证的补体替代医学2016;2016：8692343。[7] 李立军，徐晓华，袁天杰，侯杰，余春林，彭路华。美洲大蠊作为一种新的治疗剂，加速伤口修复和再生。Biomed Pharmacother2019;114：108858。[8] Tao Q，DuJ，Li X，ZengJ， Tan B，XuJ， et al.化湿败毒方作用靶点及作用机制的网络药理学和分子对接分析COVID-19的治疗。 药物开发和工业药物2020;46（8）：1345-53。[9] 李玲，金晓娟，李建伟，李春春，周世友，李建君，等。归芪白术治疗胃癌的有效成分及其作用机制的系统研究。癌症科学2021;112（5）：1772[10] 纳玲，沈玲，李刚，王军，思军。中药康复X的化学成分研究。液体 Mod Chin Med2017;19：488-90. 04.[11] 吕娜，李广志，王景春，沈玲玲，司建勇.美洲大蠊的化学成分和生物活性。Prog Mod Biomed 2017;17（16）：3184-90。[12] 王晓丽，向波，李亚美，耿芳芳，严永民，程永霞。水溶性来自美洲大蠊的化合物及其血管生成活性。Nat ProdRes and Devel 2017;29（12）：2004-9.[13] 严玉明，朱宏健，向波，齐晶晶，王晓丽，耿凤莲，等。美洲大蠊化学成分及其对创伤愈合的影响。NatProd Res and Devel 2018;30：591-6. 04.[14] 李英，王芳，张培中，杨明. 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