中医药与肠道菌群相互作用的综述研究（2019）

工程5（2019）40研究中医药-综述通过肠道菌群提高临床疗效：中医药吕艳梦a，b，#，谢娇娇a，b，#，丛高鹏a，b，#，王宝红a，b，#，王凯岑a，b，李兰娟a，b，浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室，浙江杭州310003b传染病诊疗协同创新中心，杭州310003阿提奇莱因福奥文章历史记录：2018年7月9日收到2018年10月10日修订2018年11月15日接受在线发售2018年保留字：传统中药肠道微生物组脂肪肝溃疡性结肠炎肥胖糖尿病A B S T R A C T传统中医药在预防疾病、缓解症状和改善健康方面发挥着重要作用。然而，其复杂的成分和未知的机制限制了其应用。随着越来越多的证据表明肠道微生物群在宿主健康中是重要的，并且可能与中药组分的治疗活性相关肠道微生物群在以下四个主要生理途径中发挥作用：参与宿主Meta，形成整体免疫，维持胃肠道的稳态，并影响脑功能和宿主行为。本文综述了中医药与某些疾病（如慢性肝病、溃疡性结肠炎、肥胖和2型糖尿病）之间的相关性，并阐明了其潜在机制，重点是肠道微生物群的变化。未来，需要更先进的实验设计进行进一步的研究，以揭示中药与肠道菌群之间的相互作用，并为基于中药的药物发现提供新的见解和指导©2019 The Bottoms.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍传统中药（TCM），也被称为草药或植物药，具有预防疾病，缓解症状和改善健康的悠久历史。这些药物包括种子，根，叶，根茎，树皮和花[1]。《神农本草经在过去，研究人员试图阐明中药的作用机制，并集中在中药中的然而，来自中药的大多数化学品已被证明具有很少或甚至没有生物活性或生物利用度[2，3]。因此，迄今为止的研究一直无法解释中药的作用机制。需要新的研究见解，以了解更多关于中药的作用机制*通讯作者。电子邮件地址：ljli@zju.edu.cn（L.- J. Li）。#这些作者对这项工作做出了同样的最近的研究集中在一个以前被忽视的目标：肠道微生物群。作为身体的重要组成部分，肠道微生物群在许多方面表现为额外的器官[4]。从中医的“整体医学”来看，肠道微生物对中药的重要性不言而喻。几项研究表明肠道微生物群在许多人类疾病中的作用（图1），包括非酒精性脂肪肝（NAFLD）[5]、炎性肠病（IBD）[6]、肥胖症[7]、糖尿病[8，9]、肠易激综合征（IBS）[10]和癌症[11]。此外，中药的化学成分与肠道微生物群之间的许多相互作用目前正在进一步研究中[12，13]。具体而言，肠道微生物群可以单独代谢中药化学品或与宿主共代谢化学品;所产生的代谢物具有不同程度的生物利用度、生物活性和毒性。用于体内平衡恢复的肠道微生物群的组成也可以通过TCM组分有益地调节。因此，中药可以改善肠道微生物群的功能障碍以及相关的病理状况[1]。基于上述发现，肠道微生物群可以介导多种中药成分之间的协同或拮抗作用[1]。因此我们认为https://doi.org/10.1016/j.eng.2018.11.0132095-8099/©2019 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一个在CC BY-NC-ND许可证下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/engY.-- M. Lu等/Engineering 5（2019）40-4941Fig. 1. 中药通过肠道微生物群对某些器官的影响。肠道微生物群在中药的治疗效果中起着重要作用。这篇综述可能会为当前对中医药工作原理的理解提供新的见解。在此，我们重点总结了目前对肠道微生物在中药活性中的作用的认识。首先，我们简要介绍肠道微生物群与宿主健康之间的相互作用。接下来，我们讨论了中医药与某些疾病之间的关系，以及与肠道微生物群相关的相应机制最后，对相关研究提出了展望2. 肠道微生物群与宿主健康在人类中，超过100万亿个微生物生活在口腔-胃肠道（GIT）中。大多数这些微生物存在于肠道中，其中所有微生物栖息地的密度最高[14]。肠道微生物群与宿主共同发育，仅人类肠道微生物群的总基因组就包含约300万个基因，这是其哺乳动物宿主编码的基因数量的100倍[15，16]。一些肠道微生物可以为肠道发育提供各种信号，包括血管生成、粘膜屏障强化和出生后肠道成熟[17]。值得注意的是，肠道微生物与宿主免疫系统相互关联，促使免疫细胞产生细胞因子，这可以影响神经生理学[18]，以及提供信号帮助免疫细胞成熟和免疫功能正常发育[4]。在这里，我们简要回顾了目前对肠道微生物群对宿主健康和疾病的影响的认识，以及所涉及的途径。通常，微生物群通过几个轴-肠-肝轴、肠-脑轴、肠-肌肉轴或原位肠-影响宿主，并(1) 参与宿主代谢。肠道微生物组具有比宿主基因组强大得多的代谢能力，这是由于存在更多数量的代谢酶。许多底物与宿主共代谢，甚至由肠道微生物群独立代谢[19]。(2) 全球免疫力的形成。宿主先天性和适应性免疫应答均涉及肠道菌群，这已通过无菌模型中肠道菌群移植后的免疫缺陷和随后的病理学改善得到证实[20]。进一步研究表明，上述机制与细胞免疫和淋巴器官发生有关[21(3) GIT的稳态维持。除了整体免疫外，肠道微生物群还参与粘膜免疫，以维持平衡的肠道生态系统。为了保护自身，肠道菌群通过诱导驻留T细胞分化为T辅助细胞2和调节性T（Treg）亚群来防止过度免疫应答的发生[24]。此外，肠道微生物群可以促进免疫球蛋白A（IgA）的产生，其抑制细菌群体的过度生长[25]。肠道微生物通过竞争性排斥和诱导抗微生物物质对抗入侵病原体来协助肠道稳态[26]。此外，肠道微生物群通过促进血管生成[27]、肠道屏障维持[28]和粘膜糖基化[29]来促进GIT结构成熟。(4) 对大脑功能和宿主行为的影响。肠道微生物群通过脑-肠轴与中枢神经系统相互作用此外，肠道微生物群可以通过调节色氨酸代谢[31]和产生神经活性代谢物[32]和神经代谢物来影响大脑功能和行为大多数中药用于慢性治疗，并口服给药[33];这导致有足够的机会最终“亲密”接触整个肠道微生物群。有证据表明，草药和其他膳食成分与肠道微生物强烈相互作用并影响人类健康[34这些相互作用包括以下活动：肠道微生物群将中药成分生物转化为具有与其前体不同的生物利用度和生物活性/毒性的代谢产物[12，13];中药化学品改善肠道微生物群的组成，从而缓解肠道微生物群的功能障碍和相关的病理状况;肠道菌群介导中药中各种化学物质之间的相互作用（协同作用和拮抗作用）。有趣的是，一些疾病可以通过有利于体内平衡的肠道微生物群的变化来改善[4，38，39]。虽然肠道微生物群的生态失衡和病理学的确切机制尚不清楚，但这些关联已得到明确证实。3. TCM，肠道微生物群和疾病3.1. 中医药、肠道微生物群和慢性肝病慢性肝病包括感染性肝病、代谢性肝病和自身免疫性肝病，所有这些都可以有相同的最终结果-肝硬化和肝癌。有足够的证据表明，慢性肝病患者的肠道微生物群存在显著的失衡：即有益细菌的丰度降低和有害细菌的丰度增加[40中国有大量患者患有肝病，中医药已成功用于治疗这些疾病数千年。小檗碱是一种异喹啉生物碱，主要由中药植物如黄连（即，黄连），已被证明可引起NAFLD的缓解，42Y.- M. Lu et al./Engineering 5（2019）40-49小檗碱处理导致上述代谢改善和拟杆菌、拟杆菌/厚壁菌、双歧杆菌和乳杆菌丰度增加[45]。古老的中草药方--祛湿化瘀方也有类似的功效.该配方可减轻肝脏脂肪变性，降低肝脏中的甘油三酯含量和游离脂肪酸水平，并调节肠道微生物组，特别是埃希氏菌/志贺氏菌属和柯林斯氏菌属[46]。Dong等人[47]介绍并比较了21种中药在治疗中的潜在益处的NAFLD，并发现大 多数中药表现出改善的 生化和组织学变化与NAFLD，在体外和体内。茵陈蒿汤是治疗黄疸的主要传统方剂东汉张仲景的《伤寒论》中记载了这种汤剂的制备方法，主要由茵陈、大黄和大黄组成研究表明，茵陈蒿汤可抑制肝损伤、肝细胞凋亡、肝星状细胞（HSC）活化、胶原合成，促进胆红素代谢[48扶正化瘀方是另一个主要用于调节 纤 维 化 的 古 老 配 方 [53] 。 水 飞 蓟 素 是 从 水 飞 蓟 （ SilybummarianumL.）Gaertn.水飞蓟素的主要成分之一是水飞蓟素，已证明其在抗炎和免疫调节中发挥复杂作用，并具有降血脂、抗氧化和保肝作用[54由于上述证据，目前建议将基于水飞蓟素的治疗用于肝脏疾病，甚至包括在几个中国指南中。中药多为多组分大分子。 这些分子在肝脏疾病中具有极其复杂的作用和影响，并且与生理屏障、代谢和免疫炎症相关[47]。在栀子大黄汤、茵陈蒿汤和大黄消石汤的保肝活性研究中，发现草药单体和活性物质具有保肝活性[58]。研究表明，中药和肠道微生物组相互作用密切。肠道微生物群可以将中药中的大分子物质分解代谢为生物活性多酚、生物碱和其他活性单体，并且中药可以调节肠道微生物群的结构[12，13]。研究表明，小檗碱的治疗机制涉及显著降低肝组织中的分化抗原14（CD 14）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因 子 α （ TNF-α ） 水 平 [1 ， 45] 。 此 外 ， 抗 TNF-α 抗 体 可 以 减 轻NAFLD，这导致肝脏脂肪变性的改善和总脂肪酸的减少肝组织中的酸水平和血清中的丙氨酸氨基转移酶水平[59]。在肠道微生物群中，双歧杆菌和乳杆菌可抑制TNF-α的破坏和刺激[60]。此外，益生菌（VSL#3）表现出与小檗碱相似的作用[59]。因此，这一发现可能表明益生菌参与了小檗碱的作用一项研究发现，6，7-二甲基七叶苷（virgate wormwood herb中的活性化合物）可激活组成型雄烷受体并加速体内胆红素清除[52]。京尼平是京尼平苷的肠道细菌代谢产物，是茵陈蒿汤的主要成分，可通过干扰线粒体通透性转换和抑制DNA合成来抑制HSC从而产生治疗作用，从而预防细胞凋亡[49，61]。水飞蓟素是一种具有抗脂质过氧化活性的活性成分;该化合物的抗氧化活性可能通过抑制中性粒细胞释放超氧阴离子和增加淋巴细胞中超氧化物歧化酶的表达而产生[62此外，水飞蓟素抑制了抑制剂的活性，核因子κ-B激酶亚基β（IKK-b）、p50和p65，从而抑制NF-κ B的作用并实现抗炎和肝保护作用[65，66]（表1和图2）。 2）的情况。3.2. 中医药、肠道微生物群和溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎（UC）是一种临床上以结肠和直肠中的炎症和溃疡为特征的疾病尽管UC的病因尚不清楚，但关于该疾病发病机制的假设包括环境因素、遗传学、免疫缺陷和肠道微生物谱的变化[67]。有几种经典的药物用于治疗这种疾病，如柳氮磺胺吡啶和类固醇。此外，生物疗法也越来越受欢迎，包括粪便细菌移植。这种治疗基于某些假设，包括Ghouri等人的假设[68]，他们发现UC复发时间延长与肠道革兰氏阳性菌相关。根据已发表的研究，各种类型的中药可以改善大鼠模型和人类UC的临床症状和病理结果。白藜芦醇在水果中含量很高，在两个临床病例中显示可以部分改善UC患者的炎症[69]，而咖啡酸也是一种饮食成分，在结肠炎小鼠中表现出抗炎作用[70]。在一项使用大鼠模型的研究中，将40只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为以下四组：正常组（假手术组）、模型组（UC组）、中药隔药组（HPM组）和阳性对照柳氮磺胺吡啶组（SA组）。HPM治疗使用艾炷，艾炷被置于由附子、皮质、根、红花和甘草组成的药物配方中。结果显示，HPM治疗组的一般形态学和免疫病理学评分显著低于模型组[71]。其他文章也指出，常见的中药，如八味锡类散（由西瓜霜、方解石、牛胆石、珍珠粉、甘草、甘草、氯化铵和青黛组成）[72]、红参、薏苡仁[37]和纳米黄芪，在治疗UC方面具有潜在作用先前对IBD治疗的综述报道，麦草汁粉、穿心莲、雷神藤和其他23种中药似乎对IBD有效，但缺乏监督和标准，成本高，副作用和毒性限制了中药的应用[73]。如上所述，许多TCM在体内表现出差的吸收。生物利用度研究;因此，这些化合物在治疗UC中的作用机制仍然未知。Marchesi等人[74]研究了IBD（包括UC和克罗恩病）患者的排泄物，发现共代谢物水平肠内菌群的组成（乙酸、丁酸、甲胺、三甲胺）均下降，说明IBD患者的粪便Meta谱与正常人不同。此外，UC和克罗恩之前的一项综述（包括21项使用益生菌、益生元和/或合生元治疗UC患者的随机对照试验（RCT））显示，与常规治疗组相比，使用益生菌治疗的患者表现出更好的结果，包括改善总体缓解诱导[68]。因此，中药在UC患者和大鼠中的有益作用可能取决于肠道微生物群。白藜芦醇作为一种糖苷被吸收后，可被胞质葡萄糖苷酶动物研究表明，白藜芦醇可降低促炎细胞因子水平、细胞间粘附分子/血管细胞粘附分子（ICAM/VCAM）表达、中性粒细胞浸润，Y.-- M. Lu等/Engineering 5（2019）40-4943表1从肠道菌群的角度看中医药与疾病之间的关系疾病TCMS科目病理变化指标相对于模型组的其他机制慢性肝小檗碱成年男性降低：体重，血清增加：拟杆菌、乳酸杆菌表达水平的降低疾病BALB/C小鼠血脂水平，葡萄糖水平与胰岛素抵抗和双歧杆菌CD14、IL-1、IL-6和TNF-α祛湿化瘀男性降低：体重、脂肪地点：CollinsellaSCFAs产量增加方斯普拉格-在肝细胞中沉积，降低：大肠埃希菌/志贺氏菌比值Dawley甘油三酯含量和游离甘油三酯大鼠脂肪酸水平溃疡性结肠炎咖啡酸C57BL/6小鼠改进：组织学分析增加：Akkermansia减少：厚壁菌/拟杆菌抑制NF-κB信号通路;抑制分泌减少：疾病活动指数比IL-6、TNF-α和IFN-α;结肠CD3+ T细胞浸润，CD177+增加：体重，结肠中性粒细胞和F4/80+巨噬细胞长度灸男性斯普拉格-改善：组织学分析增加：双歧杆菌和乳杆菌TNF-α表达减少，IL-12Dawley减少：一般减少：大肠埃希菌和大鼠形态学评分和脆弱拟杆菌组织病理学评分八味锡类散女性改善：临床症状增加：拟杆菌和乳酸杆菌降低：Th 17细胞因子、IL-17 A、IL-18C57BL/6（血细胞培养阳性粪便，17 F和IL-22水平小鼠和稀便），增加：Th 17/Treg比率组织病理学分析降低：组织学评分疾病活动指数增加：体重，结肠长度红参男性增加：结肠长度增加：双歧杆菌和抗炎作用和精液Wistar大鼠降低：结肠指数（体外乳酸菌薏苡结肠重量/长度结肠）、粘膜损伤评分、MCV和MCH改善：粘膜损伤和组织病理学检查石榴雄性Fisher改善：结肠组织损伤增加：双歧杆菌和炎症水平降低提取物及其大鼠和抗氧化状态乳杆菌属标记物（iNOS，环氧化酶-2，PTGES，代谢物降低：组织学评分和PGE（2））。尿石素AG（1）至S细胞周期通路;和保留的结肠架构肥胖小檗碱Wistar大鼠增加：血清增加：Blautia，Allobaculum，SCFAs产量增加脂多糖结合拟杆菌属，丁酸单胞菌属，蛋白质，单核细胞嗜乳杆菌，普雷沃氏菌，趋化蛋白-1，未分类的紫单胞菌科，和瘦素和未分类的瘤胃球菌科降低：脂联素水平减少：双歧杆菌膳食纤维男性增加：胰岛素敏感性增加：Blautia，Anaerotruncus，代谢特征的变化，包括斯普拉格-降低：体重和乳球菌属和异球藻属，有机酸、氨基酸Dawley内毒素负载海洋芽孢酸和糖大鼠减少：普氏菌和厌氧原体属NopalWistar大鼠降低：体重、血液增加：溴瘤胃球菌，脑肠轴血脂代谢性内毒素血症产黄瘤胃球菌，血清葡萄糖水平，以及罗伊氏乳杆菌，拟杆菌胰岛素浓度fragilis和Akkermansia muciniphila;减少：产酸拟，布劳特氏菌，粪杆菌prausnitzii，丁酸球菌属pullicaecorum和梭菌香茅灵芝的小鼠降低：体重增加，增加：Parabacteroides goldsteinii，脂肪生成因子表达减少灵芝C57BL/游离脂肪酸水平，拟杆菌属，Anaerotruncus基因6NCrlBltw炎症，内毒素血症，人大肠杆菌，人罗斯拜瑞氏，遗传与胰岛素抵抗甲基戊糖梭菌谱系（梭菌IV）、梭菌XIVa和XVIII和真杆菌属粪前列腺素生成素;减少：Mucispirilum shaedleri，费格森埃希菌，肠球菌spp.， 乳酸乳球菌，梭菌属乳酸发酵菌（Clostridium XIVb），和产戊酸颤杆菌44表1（续）Y.-- M. Lu et al./ Engineering 5（2019）40疾病TCMS科目病理性主要相关肠道微生物群指数其他机制相对于模型组的变化2型糖尿病多糖七...升高：HDL-c水平和升高：普通拟杆菌，SCFAs产量增加关于PLP周龄抗氧化酶活性发酵乳杆菌、普雷沃氏菌男性降低：血糖、洛氏杆菌和普通拟杆菌自交胰岛素，总胆固醇，Wistar大鼠甘油三酯，非酯化脂肪酸和丙二醛水平STSWistar大鼠降低：血清升高：嗜酸乳杆菌，IL-6表达减少，脂多糖水平与嗜胆菌属和颤螺旋菌属、TuricibacterIL-6和TNF-αmRNA表达胰腺中TNF-α增加：Akt/PI 3 K表达藜芦醇男性降低：葡萄糖水平和升高：拟杆菌和-C57BL/6N体重副杆菌小鼠减少：某些微生物家族（毛螺菌科和Turicidiaceae）和属（Moryella和Akkermansia）GQD临床降低：HbA1c、FBG，升高：粪杆菌、Gemmiger，-患者2 h-PBG水平双歧杆菌，毛螺菌科升高：HOMA-b水平不确定性和埃希氏菌减少：Alistipes，Odoribacter，副拟杆菌属、拟杆菌属和假丁酸弧菌属PLP：车前;STS：水苏糖; GQD：葛根芩连汤，主要成分为黄酮、生物碱和三萜皂苷; SCFAs：短链脂肪酸; IFN-c：干扰素-c; Th 17：辅助性T细胞17; PGE（2）：前列腺素E（2）; iNOS：诱导型一氧化氮合酶; PTGES：前列腺素E合酶; HOMA-b：稳态模型评估b; MCV：平均红细胞体积; MCH：平均红细胞血红蛋白; HDL-c：高密度脂蛋白胆固醇;HbA 1c：糖化血红蛋白、血红蛋白A1 c; FBG：空腹血糖; 2 h-PBG：餐后2 h血糖。和氧化应激，抑制TLR 4/NF-κB通路，从而增加SIRT 1的表达，增强抗氧化作用;然而，肠道菌群产生的β-葡萄糖苷酶也可以降解白藜芦醇[69]。咖啡酸可恢复肠道菌群的丰富性，并抑制坚杆菌与拟杆菌比例的增加。醛显著增加了阿克曼氏菌的丰度，该菌可降解粘蛋白[70]。与该发现一致，与模型组相比，在HPM和SA组中，作为众所周知的有益细菌的双歧杆菌和乳杆菌的数量显著增加，而作为与结肠疾病相关的众所周知的有害细菌的大肠杆菌和脆弱拟杆菌的数量减少。此外，与炎症相关的TNF-α和IL-12的表达在HPM和SA治疗后低于UC模型。然而，微生物群和炎症因子之间的内在联系尚未得到进一步研究[71]。在结肠炎大鼠模型中，富含鞣花单宁的石榴提取物显著增加了双歧杆菌和乳杆菌的数量，鞣花单宁的主要代谢产物尿石素-A也是如此。有趣的是，尿石素-A的抗炎特性比富含鞣花单宁的母体提取物强得多[75]。关于八味锡类散的潜在机制，据报道，八味锡类散治疗组表现出拟杆菌计数增加，相对于对照组，拟杆菌被认为是缓解UC相关水肿和粘膜耐受性的最有效细菌之一[72]。红参和薏苡仁表现出增强双歧杆菌和乳杆菌体外生长的能力，这是已知的益生菌，而红参还抑制几种不同菌株的病原体的生长，从而导致UC症状的缓解[37]。纳米药物黄芪大幅调整肠道微生态失衡; 7天的治疗与此化合物显着增加了丰富的双歧杆菌和乳酸杆菌在大鼠肠道。肠球菌、大肠埃希菌计数及肠道菌群比例均降至正常水平。结肠中挥发性脂肪酸含量增加，肝内易位得到有效控制。总之，在这些上述处理后，肠道微生物群发生了一些变化。因此，由于肠道微生物群可能在这些药物的潜在作用机制中至少发挥部分重要作用，因此应在未来研究中进一步研究这些机制（表1和图2）。 2）的情况。3.3. TCM，肠道微生物群和肥胖肥胖是一种世界范围内流行的代谢性疾病，与低度全身性和慢性炎症状态相关[76]。在过去的十年中，肥胖的因果关系已被证明涉及肠道微生物组[77，78]。经过几十年的实践，已经发现中药在治疗肥胖症方面具有良好的效果。黄连素就是一个典型的例子。小檗碱是黄连的主要活性成分，几个世纪以来一直被用作解热药和解毒药[79]。最近的研究表明，小檗碱广泛地作用于代谢，可以有效地改善血清指标，如血清脂多糖结合蛋白、单核细胞趋化蛋白-1、脂联素、维生素A酸、瘦素、5-羟色胺、生酮和生糖氨基酸[35，80]。此外，还观察到肝脏中亚牛磺酸和蛋氨酸的代谢改善;尿液中吡哆醇和4-吡哆酸;粪便中腐胺、脱氧胆酸盐和石胆酸盐[80]。这些代谢变化可能与肥胖有不同程度的相关性小檗碱处理的大鼠在肠道微生物群中表现出明显的紊乱，并选择性地富集了一些短链脂肪酸（SCFA）生产细菌[35，81]。膳食纤维是中药的主要成分竹笋纤维和苦瓜等膳食纤维可以通过调节肠道微生物组来预防高脂饮食诱导的肥胖[82，83]。作为一种富含膳食纤维的蔬菜，仙人掌也有类似的效果[84]。此外，nopal富含多酚，这构成了一组众所周知的异质次级代谢产物，在许多药用植物和食品成分中发现Y.-- M. Lu等/Engineering 5（2019）40-4945图2. 中药治疗溃疡性结肠炎和慢性肝病时主要肠道菌群的变化和潜在机制蓝色字体代表中药，绿色字体表示实验中菌群增加，红色字体表示菌群减少虚线箭头指示操作方向，虚线上的文本表示底层机制。蓝色虚线表示其他潜在的作用机制T2DM：2型糖尿病越来越多的证据表明，富含多酚和植物多糖的饮食可以调节肠道微生物群，并可能对糖尿病和肥胖症产生影响;肠道微生物群还参与多酚的广泛代谢，这反过来又可以调节肠道微生物群的生物活性[85]。已知小檗碱的口服生物利用度较差，因此肠道微生物群的调节被假设为#36825;的机制[86]。黄连素治疗可使SCFA产生菌增多，SCFA的作用可能有助于肥胖的控制. SCFAs对炎症具有缓解作用，对肠道屏障功能具有保护作用。促进肠道中L细胞增殖和胰高血糖素原mRNA表达的机制可能与SCFA的作用有关[87，88]。Maslowski等人[89]还提出，G蛋白偶联受体43（GPR43）（一种SCFA受体）可能介导对炎症反应的调节作用，从而提供对促炎细胞因子或D（LPS）的保护[90，91]。越来越多的证据表明，肠道微生物群物种组成的变化与人体肥胖相关[92，93]，这可能是由于肠道和脂肪组织中禁食诱导脂肪因子（Fiaf）基因表达增加[87]。由于膳食纤维通常不可能从肠道吸收到血浆中，因此这些物质通过充当益生元来调节肠道微生物群并改善宿主代谢。此外，来自甜竹竹笋的膳食纤维具有很强的水和油以及胆固醇和胆汁酸[82]。苦瓜中还含有丰富的植物化学物质，如酚类化合物和皂甙。多酚具有显著的抗氧化剂、抗菌和抗真菌活性，以及抑制参与膳食碳水化合物和脂质消化的酶的能力[94，95]。多酚在调节肠道微生物群中起重要作用[96反过来，肠道微生物群也代谢多酚。已知90%几种多酚参与钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白（SGLT1）转运蛋白和肠葡萄糖转运蛋白2（GLUT 2）的降解[95，101]。据报道多酚类物质可激活5-磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK），并降低细胞凋亡。因此，晚期脂肪形成因子，包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARc）和CCAAT增强子结合蛋白a（C/EBP a），抑制3 T3-L1细胞系中的脂肪细胞分化[102]（表1和图2）。 3）。3.4. 中医药、肠道微生物群和2型糖尿病2型糖尿病（T2DM）是一种常见的代谢性疾病，与低度炎症和外周胰岛素抵抗相关。几种中药已被证明通过不同的机制具有抗糖尿病作用，特别是通过调节肠道微生物群的组成和功能46Y.- M. Lu et al./Engineering 5（2019）40-49图三.肥胖和2型糖尿病的主要肠道微生物群在中药治疗时的变化和潜在机制。蓝色字体代表中药，绿色字体表示实验中菌群增加，红色字体表示菌群减少。虚线箭头指示操作方向，虚线上的文本表示底层机制。蓝色虚线表示其他潜在的作用机制。GLP-2：胰高血糖素样肽-2; HDAC：组蛋白脱乙酰酶; GPCR：G蛋白偶联受体。在过去的几年里，研究人员，特别是中国的中医药，试图应用不同类型的中医药治疗2型糖尿病，并阐明这些中医药的肠道微生物群的机制。例如，根据以前的研究，富含多酚和植物多糖的膳食成分（包括可可饮料和绿茶）可以具有抗糖尿病和抗肥胖作用[85]，许多其他中药也可以车前多糖。（PLP）显著降低T2 DM大鼠的血糖、胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、非酯化脂肪酸和丙二醛水平，同时显著增加HDL-胆固醇水平和抗氧化酶活性[103]。水苏糖（STS）可以很容易地从水苏属植物和豆类植物中提取，可以以与二甲双胍（MET）相似的方式降低血清脂多糖水平以及IL-6和TNF-αmRNA表达[104]。白藜芦醇治疗改善了肥胖小鼠的葡萄糖稳态[105]。其他来自植物和中药的成分，如蘑菇多糖（分布在药用蘑菇中，如灵芝和茯苓，既可用作中药，也可作为功能性食品食用）[106]，红花（日本红花）。[107]和小檗碱[35]也被证明能有效预防大鼠肥胖和胰岛素抵抗在临床试验方面，很少有可用的报告涉及中医药，糖尿病和微生物群。一项正在进行的RCT涉及三才连梅颗粒干预[108]，另一项双盲、安慰剂对照RCT涉及葛根祁连汤（GQD），一种中草药配方;这两种化合物均被证明对治疗T2 DM有效[109]。尽管之前的几项研究表明，各种类型的中药可以降低血清葡萄糖水平，并对小鼠模型中的T2DM具有有益的作用，但也承认许多中药在生物利用度研究中表现出吸收不良，并且中药参与治疗T2DM的机制仍然未知。因此，为了进一步说明，一些研究将肠道微生物群作为与这种类型的代谢综合征上述研究揭示了以下机制。多酚可以抑制体外消化碳水化合物和脂质的酶的活性[103]。有些多酚类物质可以通过作用于转运蛋白来抑制葡萄糖的吸收;这些多酚类物质具有潜在的抗菌活性，可以抑制肠道内致病菌的生长。同时，肠道菌群可代谢多酚类化合物并调节这些化合物的生物活性[85]。在肥胖小鼠中，苦瓜粉（BMP）可抑制胰岛素抵抗，并通过恢复肠道菌群和肠道代谢物水平发挥抗炎作用[83]。PLP可显著影响大鼠结肠微生物区系的多样性并改变细菌如拟杆菌（例如，通用拟杆菌）、发酵乳杆菌和嗜肺普雷沃氏菌。PLP的抗糖尿病作用可能与肠道菌群改变和SCFA水平升高有关[103]。STS是从黄芪中提取的一种成分，具有与MET相似的作用，可引起肠道菌群的改变和关键物种的选择性富集在属水平上，STS选择性地增加了Phascolarctobacterium属和另外4个种的富集，而MET主要富集了包括Sutterella属在内的4个种。STS还减少了表达IL-6和TNF-αmRNA在胰腺中通过影响关键物种这与MET相关的机制相似[104]。此外，白藜芦醇摄入可改变小鼠肠道菌群的组成和功能。值得注意的是，细菌如毛螺菌科和阿克曼菌的丰度减少，拟杆菌的丰度增加。使用白藜芦醇处理的大鼠作为供体将粪便移植到肥胖小鼠中后，小鼠的葡萄糖稳态得到改善[105]。植物和蘑菇中的活性物质，如从雷神藤根部提取的化合物雷公藤红素，可通过降低瘦素抵抗力来降低食欲;还可调节脂质吸收和代谢，增加胰岛素敏感性，增加产热，改变肠道菌群[106]。 连梅颗粒的疗效与Y.-- M. Lu等/Engineering 5（2019）40-4947阿卡波糖还没有在患者肠道微生物群组成的临床试验中进行评估[108].然而，另一项临床RCT显示，GQD在治疗T2 DM症状时改变了肠道微生物群;肠道微生物群的变化发生在糖尿病症状改善之前，肠道中有益细菌的丰度增加[109]。所有类型的中药都会在体外或体内导致肠道微生物群发生不同程度的变化（表1和图2）。 3）。4. 观点如上述结果所示，各种类型的中药在预防和治疗与肠道微生物群变化相关的不同疾病方面具有多种功能虽然关于中药与肠道菌群相互作用的研究仍处于初步阶段，但已有的研究成果为中药研究奠定了科学基础接触中药后，肠道微生物群发生结构变化，宿主的肠上皮细胞通过向肠神经系统发送信号，然后向大脑发送信号来响应这些变化同时，肠神经系统从大脑接收信息以调节微生物功能[18，110]。有益肠道微生物的富集和有害肠道微生物丰度的降低发生在疾病症状改善之前，这表明肠道微生物群平衡的恢复可能促进疾病症状的改善，而不仅仅是症状改善的结果[109]。中药成分对肠道菌群的生物转化作用、肠道菌群介导的中药与宿主免疫系统组成的多组分相互作用以及中药对肠道菌群的促进和抑制作用，表明肠道菌群是中药潜在的治疗靶点以前，吸收被认为是TCM功能所必需的;然而，现在已经清楚地表明，TCM成分（例如，多糖）可以通过肠道微生物群影响宿主的生理和病理状况，即使没有吸收。因此，在未来的药物发现研究中应考虑中药与肠道微生物群的相互作用[1]。今后，需要进一步研究，实验设计，如直接微生物分析的中药靶向肠道菌群，并开发一个精确的研究模型的肠道菌群。这些研究的结果将进一步揭示中药与肠道微生物群之间的相互作用，从而提供新的见解并指导基于中药的药物发现[1]。此外，包括肠道微生物群在内的人体超有机体观点为全面管理人类健康提供了全新的系统概念。然而，目前中医药研究中仍存在一些问题：首先，我们对中医药的其次，偶尔出现的毒性表现中医药的所有这些因素都阻碍了中医药在现代医学中的应用;因此，在进一步的中医药研究中需要额外的现代工具和方法。确认感谢国家自然科学基金重点项目（81330011）、国家自然科学基金项目（81国家自然科学基金（81790630、81790631、81790633）、浙江省自然科学基金（R16H260001）、国家基础研究计划（2013CB531401）。遵守道德操守准则Yan-Meng Lu 、 Jiao-Jiao Xie 、 Cong-Gao Peng 、 Bao-HongWang、Kai-Cen Wang和Lan-Juan Li没有需要声明的利益冲突，并且所有作者都已批准发表该手稿。引用[1] 徐军，陈海波，李世林.了解草药和肠道微生物群之间相互作用的分子机制。MedRes Rev2017;37（5）：1140-85。[2] Wishart DS.代谢组学在药物发现和精准医学中的新兴应用。Nat Rev DrugDiscov2016;15（7）：473-84。[3] 放大图片作者：Harrison AL，Edrada-Ebel R，Quinn RJ.基因组学时代天然产物药物发现的重新出现。 Nat Rev Drug Discov 2015;14（2）：111-29。[4] ClementeJC，Ursell LK，Parfrey LW，Knight R. 肠道微生物群对人类健康的影响：综合观点。Cell2012;148（6）：1258-70.[5] Leung C，Rivera L，Furness JB，Angus PW.肠道微生物群在NAFLD中的作用。Nat Rev Gastroenterol Hepatol2016;13（7）：412-25。[6] ManichanhC ， Borruel N ， Casellas F ， Guarner F. 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