工程20（2023）19研究葡萄糖和脂质代谢糖尿病患者心脏脂蛋白脂酶的变化Chae Syng Lee，Yajie Zhai，Brian Rodrigues不列颠哥伦比亚大学药学院，温哥华，BC V6T 1Z3，加拿大阿提奇莱因福奥文章历史记录：接收日期：2022年2022年6月23日修订2022年6月30日接受2022年7月26日在线发布保留字：心脏代谢脂蛋白脂酶乙酰肝素酶血管内皮生长因子A B S T R A C T由于其不断的泵送和收缩，心脏需要大量的能量，脂肪酸（FA）提供其三磷酸腺苷（ATP）的主要部分。然而，心脏不能制造这种底物，并从多种来源获得其FA，包括脂蛋白脂肪酶（LPL）的作用。LPL在心肌细胞中产生，随后分泌到质膜上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）结合位点然后将LPL移动到内皮细胞（EC）腔，糖基磷脂酰肌醇锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1（GPIHBP1）连接到间质LPL并将其转移到血管腔，在那里LPL准备执行其将循环甘油三酯（TG）分解为FA的功能。内切-β-葡糖醛酸糖苷酶类肝素酶（Hpa）是独特的，因为它是唯一已知的切割硫酸乙酰肝素（HS）的哺乳动物酶，从而促进上述LPL从心肌细胞HSPG的释放在糖尿病中，有人认为心脏产生能量的方式的变化是糖尿病心肌病（DCM）发展的原因。在中度糖尿病之后，随着葡萄糖利用的减少，由于Hpa作用的增加，心脏在血管腔处的LPL活性增加虽然这种适应可能有益于补偿心脏对葡萄糖的利用不足，但从长远来看，它是有毒的，因为有害的脂质代谢物积累，以及增强的FA氧化和氧化应激，导致细胞死亡。这与心脏保护性生长因子即血管内皮生长因子B（VEGFB）的丢失相一致。本文就Hpa、LPL和VEGFB之间的相互联系及其在DCM中的意义作一综述.鉴于DCM的机制为基础的治疗护理是不可用的，了解这种心肌病的病理，以及LPL的贡献，将有助于我们推进其临床管理。©2022 The Bottoms.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。1. 背景在糖尿病患者（1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D））中，心脏病是死亡的主要原因[1，2]。这种心血管疾病的一个重要原因被认为是动脉粥样硬化;然而，心力衰竭也可能由心肌缺陷引起，称为糖尿病性心肌病（DCM）[3DCM定义为在不存在冠状动脉异常、瓣膜缺陷、高血压和高脂血症的情况下发生心肌功能障碍（心脏结构异常、左心室舒张功能障碍和左心室射血分数降低）[7]。DCM发展背后的机制是复杂的，但一个主要的诱因是心脏代谢的早期变化[4，8]。在糖尿病中，心脏减少了对*通讯作者。电子邮件地址：rodrigue@mail.ubc.ca（B. Rodrigues）。葡萄糖，但增加其消耗的脂肪酸（脂肪酸），以产生腺苷三磷酸（ATP）[8，9]。 尽管从多种来源向心脏提供FA，但该底物的大部分来源于血浆脂蛋白-甘油三酯（TG）水解[10]。这是由脂蛋白脂肪酶（LPL），一种酶定位在冠状动脉腔。在以低血浆胰岛素和高葡萄糖为特征的轻度糖尿病大鼠中，当循环FA或TG的血浆浓度在正常范围内时，冠状动脉腔LPL活性增加[11尽管这种早期适应可能有益于补偿心脏对葡萄糖的利用不足[14]，但长期来看是有毒的，因为FA氧化会导致氧化应激-引发细胞死亡的主要刺激[15，16]。另一个问题是，FA利用率比葡萄糖利用率需要更多的氧气（O2）来产生等量的ATP[17]。这可能是有问题的，因为心脏在糖尿病发作后表现出小血管疾病（微血管病）在这种情况下，增加的经费https://doi.org/10.1016/j.eng.2022.06.0132095-8099/©2022 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engC.S.李，Y。Zhai和B. 罗德里格斯工程20（2023）1920··脂肪酸不能与氧气供应相匹配，导致脂肪酸氧化不完全、脂质代谢物积累、TG积累、神经酰胺合成和细胞死亡[18有趣的是，在LPL仅在心脏中过表达的小鼠模型中，研究中的动物也表现出心肌病，与DCM中观察到的心肌病相似[23，24]。在重度糖尿病发作后，随着胰岛素的极度丢失，当血浆FA增加以及葡萄糖增加时，冠状动脉LPL活性降低，作为预防脂质过载的一种手段[11，25]。这个过程可能同样有害，因为-至少在心脏特异性LPL缺失的情况下-射血分数降低[26，27]。由于T1D的长期治疗与大量高血糖症管理不充分的发生率相关，本文将讨论导致心脏LPL变化鉴于DCM的基于机制的治疗护理不可用[28]，了解这种心肌病的病理学和LPL的贡献将有助于我们推进DCM的临床管理2. 糖尿病心肌病心脏功能障碍的证据（即，尽管T1 D和T2 D患者未表现出动脉粥样硬化，但已报告T1 D和T2 D患者存在扩张型心肌病（DCM）[7，29同样，在诱发糖尿病的动物中也报告了DCM[6，32]。已经提出了DCM的许多病因机制，包括致密结缔组织的积聚、对不同激素的反应改变（例如，儿茶酚胺），线粒体功能缺陷（即，线粒体结构和呼吸能力的缺陷我们的实验室和其他实验室也认为心脏代谢的改变是DCM病因学的关键因素[3，373. 心脏代谢由于其不断的泵送和收缩，心脏需要大量的能量。在这方面，心肌可以从多种底物中获得ATP，包括葡萄糖，脂肪酸，酮，丙酮酸和氨基酸[41]。其中，脂肪酸似乎是心脏产生能量的主要底物[42]。尽管心脏更喜欢脂肪酸，但这个器官不能通过脂肪生成来制造这种底物，并且依赖于从多个过程获得它：①脂肪组织脂解储存的TG，最终将释放的脂肪酸转运到心脏;②储存脂质TG脂解;③循环其中，LPL衍生的FA被认为是心脏能量产生的关键FA来源[42]。4. 脂蛋白脂酶4.1. 概述在表达LPL的各种组织中，包括脂肪组织、肺组织和骨骼肌，心脏是这种酶表达最高的器官。此外，血浆中的大部分FA存在于循环脂蛋白中。这些观察结果表明，LPL在分解脂蛋白中的作用允许为心脏中的ATP生成提供显著的FA[3]。应该注意的是，在脂肪组织中，LPL控制FA进入作为TG储存;感兴趣的读者可以获得关于该主题的优秀评论[43，44]。Lipoprotein–TG lipoly- sis occurs at the coronary luminalsurface of endothelial cells尽管如此，EC不能合成LPL。相反，它在心肌细胞中产生，随后分泌到其细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）结合位点[45，46]。对于LPL移动到EC腔，LPL从心肌细胞表面HSPG的脱离是先决条件，并且由乙酰肝素酶（Hpa）促进。从这里开始，LPL在EC基底外侧附着于糖基磷脂酰肌醇锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1（GPIHBP1）[47]，并转移到顶腔，准备其产生FA的功能（图1）[47，48]。4.2. GPIHBP1已经提出了多种假说来阐明LPL如何从心肌细胞穿过EC移动到血管腔。这些包括通过内皮- HSPG[49，50]和极低密度脂蛋白（VLDL）受体[51]转移酶。在最近提出的途径中，GPIHBP1介导LPL穿梭穿过EC到达顶侧[47，52]。GPIHBP1仅在EC中表达。由于酸性结构域中的GPIHBP1突变不能与LPL结合，因此它通过酸性结构域与酶静电相互作用来陪伴LPLLPL[53]. 最近的研究已经报道，LPL作为单体是有活性的，并且与GPIHBP 1以1：1的比例缔合[54除了其在LPL穿梭中的作用外，顶端的GPIHBPI强烈结合脂蛋白（乳糜微粒或VLDL）-这是由LPL介导的作用[53]。通过这种方式，它作为脂蛋白在冠状动脉腔中分解的阶段[57]。GPIHBP 1的第三个功能是，通过结合LPL，它能够稳定酶，从而防止其被血管生成素样3/4（ANGPTL 3/4）抑制[58]。考虑到这些重要功能，GPIHBP1缺乏的小鼠表现出血浆TG的显著增加。此外，GPIHBP1缺乏的人会发展为高胆固醇血症（图1）[59，60]。目前，我们还不知道糖尿病患者心脏ANGPTL 3/4和GPIHBP 1的特异性变化。然而，在动物研究中，在单次注射中等剂量（55 mg kg-1; D55）的链脲佐菌素（STZ）后，存在低胰岛素血症和高血糖症的诱导。将剂量增加至100 mg kg-1也会产生高脂血症环境[61]。在前一种情况下，冠状动脉LPL活性增强;在后一种情况下，随着循环FA水平的升高，LPL活性被关闭[11]（图11）。①的人。对于D55心脏，在蛋白质合成没有任何变化的情况下，LPL活性的增加-主要发生在血管腔-可以在很大程度上通过LPL分泌和信号传导途径的改变来解释，这些途径增加了肌细胞酶向EC的转移[62]。为了确定D55糖尿病后LPL的血管含量增加是否与GPIHBP1相关，检查了GPIHBP1的蛋白质和信使RNA（mRNA）表达，并确定其增加[63]。关于ANGPTL4，我们已经报道，在中度和重度糖尿病中，心脏基因表达分别增加十倍和二十倍[14]。有趣的是，尽管ANGPTL 4在中度糖尿病动物中增加了10倍，但这与LPL活性降低无关;事实上，LPL活性增加了3倍[14]。我们认为，即使ANGPTL4增加了10倍，STZ诱导的糖尿病也增加了GPIHBP1基因和蛋白表达[63]。因此，当LPL转移到EC上并与GPIHBP1复合时，这种结构似乎可以保护LPL免受ANGPTL4的失活对于重度糖尿病，ANGPTL4前所未有的20倍增加可能足以抑制LPL活性。4.3. 调控不同的生理状态可以使LPL活性增敏，并且这可以在组织之间变化例如，在热量剥夺下，C.S.李，Y。Zhai和B. 罗德里格斯工程20（2023）1921图1.一、LPL在心脏中的贩运（a）LPL在心肌细胞中合成，并使用肌动蛋白细胞骨架移动到细胞表面HSPG。HSPG容纳多种蛋白质，包括生长因子如血管内皮生长因子B（VEGFB）。对于LPL的向前转移，HSPG侧链需要裂解，这是由从EC释放的Hpa促进的功能位于EC基底外侧的GPIHBP1捕获LPL并将其转移到冠状动脉腔的顶侧。在这个位置，LPL促进这些脂肪酸又被心肌细胞吸收，在线粒体内产生ATP（b）响应于中度糖尿病，高血糖引起内皮Hpa的分泌，其从心肌细胞切割HSPG结合的LPL并促进该HSPG释放的LPL的补充以向前移位至血管腔。在这个位置，LPL促进脂蛋白-TG分解和FA的释放，以进入心肌细胞产生ATP。除了释放LPL之外，Hpa还引起VEGFB的释放，VEGFB的作用促进针对细胞死亡的保护和用于氧气供应的血管生成。这种VEGF介导的保护作用在糖尿病发作后丧失。HG：高血糖。(c)在严重的糖尿病和高血糖症和高脂血症的存在下，Hpa被引导到内皮细胞核中，防止其向心肌细胞所在的基底外侧分泌因此，LPL无法向血管腔移动;在这种情况下，大部分心脏能量由脂肪组织FA提供脂肪组织LPL活性降低。这防止了底物的不必要储存，使其可用于其他组织（如心脏）中的能量产生[64]。因此，由脂蛋白-TG产生的FA以这种方式，LPL充当调节组织特异性对FA的需求的4.4. 在心肌病当过量存在时，脂肪酸从脂肪细胞转移到替代器官，包括心脏。这种效应的一个不幸后果是，FA可引发心脏效率降低、葡萄糖氧化率降低、结构损伤和细胞死亡[9，18在这方面，当LPL在心脏中特异性过表达时，提供了更多的FA，据报道，这会导致严重的肌肉缺陷，包括心肌细胞凋亡，以及在没有血管变化的情况下功能降低-与DCM相当的情况[23，24]。相反，仅从心脏中实验性去除LPL也已知会导致心肌病[26，27]。尽管这些心脏仍然能够利用白蛋白结合游离脂肪酸（FFA）并增加其葡萄糖利用，但这些作用不能替代LPL的功能;因此，心脏功能也降低[27]。总之，这些结果表明，心力衰竭可以简单地通过改变心脏LPL诱导。4.5. 糖尿病患者的心脏LPL在人类中，高度带负电荷的糖胺聚糖肝素用于将HSPG结合的LPL置换到血浆中这使得随后能够定量其血浆活性[45，66]。这种方法并不理想，因为除了从心脏释放LPL外，它还从其他几种组织如骨骼肌和脂肪组织释放LPL因此，该程序不能用于确定糖尿病对心脏LPL的心脏特异性影响。当评估糖尿病如何影响不同组织（如脂肪组织 和 骨 骼 肌 ） 中 的 LPL 时 ， 观 察 到 这 些 器 官 表 现 出 相 当 低 的LPL[67]。遗憾的是，关于LPL在心脏中的分布的数据有限即使有可能，测量总心脏组织LPL也是有缺陷的，因为这种测量将无法识别冠状动脉管腔处的相关LPL池由于人体分析的这些局限性，大量与糖尿病心脏LPL相关的数据来自动物研究。4.6. 糖尿病动物模型的心脏LPL在大鼠药物诱导的胰岛素抵抗[68，69]或STZ诱导的糖尿病伴中度低胰岛素血症和高血糖症[11，13，61，70]模型中，C.S.李，Y。Zhai和B. 罗德里格斯工程20（2023）1922lumen-一种用外源性胰岛素治疗可逆转的效应[13]。在该STZ模型中，LPL活性的增加并不是由于HSPG结合位点的增加事实上，我们确定，在正常心脏中，血管腔处的EC结合位点仅部分地被LPL占据在糖尿病中，空位立即被LPL占据[13，62，71]，这不涉及基因和蛋白质表达变化[13，72]。相反，分泌和信号传导途径发生改变，这促进了心肌细胞LPL向EC顶侧的定向运动[39，61]。这包括腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）[73，74]、p38促分裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和蛋白激酶D（PKD）[12，25，75]的活化，其导致LPL分泌到心肌细胞表面HSPG上，涉及含有LPL的囊泡的形成和肌动蛋白细胞骨架的重组[75，76]。对于LPL从该位置向前移动，它需要从心肌细胞表面脱离-这是通过Hpa的作用由HSPG的裂解介导的作用[77，78]（图11）。①的人。在这方面，我们报告说，响应于高葡萄糖，EC释放Hpa[77，79]，这主要发生在基底外侧[80]。这反过来又促进心肌细胞释放LPL[81]。有趣的是，我们还证明，除了释放LPL外，Hpa还可以释放心肌细胞表面生长因子，包括血管内皮生长因子A（VEGFA）[82，83]和VEGFB[84]。通过调节氧气输送和防止细胞死亡，这两种生长因子都可以防止过量使用脂肪酸。应该注意的是，在重度糖尿病模型中[11，61]，由于不受调节的脂肪组织脂解，血浆FA增加在这方面，糖尿病动物在各种类型的饱和脂肪酸（棕榈酸（16：0）、硬脂酸（18：0））、单不饱和脂肪酸（油酸（18：1））和多不饱和脂肪酸（亚油酸（18：2）、花生四烯酸（20 ：4））中表现出接近 2 - 3倍的增加占总血浆池约80% 的FA[14]。我们认为LPL介导的FA递送在这些情况下是多余的，并且减少。5. 肝素酶5.1. 概述在组织中，HSPG位于多个部位，特别是细胞外基质和细胞核[85]。它们由一个中心蛋白质组成因此，这些分子除了由于HS中的高度负电荷基团而锚定几个分子之外，还为细胞膜提供结构完整性[86]。带负电荷的HS侧链用于连接几种带正电荷的蛋白质，包括C-X-C基序趋化因子配体2（CXCL 2）、凝血酶、LPL、VEGFA和VEGFB。由于这种离子连接，这些蛋白质可以在需要时立即释放。内切-β-葡糖醛酸酶Hpa是唯一已知的哺乳动物酶，能裂解HS，从而促进上述蛋白质的释放（图1）[87]。5.2. 分泌和对高糖的反应Hpa是一种能够切割HS侧链的酶，导致结合蛋白质的释放[88]。它在EC内质网（ER）中被制造为68 kDa蛋白，然后被加工成65 kDa无活性的潜伏Hpa（HpaL）。然后HpaL被分泌并通过HSPG和受体如甘露糖-6-磷酸受体和LDL受体相关蛋白1[91]迅速内吞回EC[89，90]。在酸性条件下，HpaL在早期内体和溶酶体中被组织蛋白酶L加工成活性Hpa（HpaA组织蛋白酶L去除6kDa接头，导致8和50 kDa亚基非共价异源二聚化，产生HpaA[92]。HpaA的活性比HpaL高100倍，它被储存在溶酶体中，直到被刺激释放[93，94]。我们的实验室已经表明，高葡萄糖是EC HpaA释放到培养基中的强烈刺激这种分泌是通过高葡萄糖刺激的ATP释放，导致嘌呤能受体（P2Y）刺激、肌动蛋白重组和HpaA囊泡释放[77]。相反，与高葡萄糖条件不同，高FA条件通过将Hpa重定向到细胞核中来阻止Hpa分泌[95]。5.3. 功能在生理上，HpaA参与胚胎植入、伤口修复和毛囊成熟[96]。在心脏代谢方面，我们首次报道了高糖在释放EC Hpa和随后释放心肌细胞LPL中的独特作用。这允许LPL向前移动到血管腔，在那里它促进除HpaA外，高葡萄糖刺激HpaL的分泌[82]。我们确定HpaL能够在心肌细胞中产生细胞内信号，允许LPL重新加载。这允许重新填充先前被LPL占据的HSPG结合位点。应该注意的是，尽管两种形式的Hpa也促进几种细胞信号传导途径，包括蛋白激酶B（Akt）、细胞外信号调节激酶（Erk）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶（Src）、信号转导和转录蛋白激活因子（STAT）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子（IGF）和表皮生长因子（EGF）[97]，但HpaL作为VEGF释放刺激物更有效（图1）[82，84]。6. 血管内皮生长因子6.1. 概述VEGF蛋白组中包括六种生长因子：VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE和PGF[98]。最VEGFA被广泛研究，它被认为是对于控制血管生成尤其重要[99]。有趣的是，VEGFB不直接启动血管生成[100这一范例已被重新审视，目前更多的研究表明，VEGFB通过间接使组织对VEGFA敏感而在血管生成中发挥作用[103，104]。VEGFB的其他重要作用包括其防止细胞死亡的能力[102]，这可能与糖尿病等疾病特别相关[103]，因此将详细讨论。6.2. VEGFB在表现出较高氧化能力的组织中，包括心脏和骨骼肌，VEGFB显示出最高表达[105]。VEGFB的功能通过其与VEGF受体-1（VEGFR 1）的结合而发生。由于VEGFB与VEGFA的同源性为47%相同[105]，因此已花费大量精力检查其与血管生成的一致性-实验证明是不确定的。最近的一个建议是，VEGFB实际上通过支持VEGFA的血管生成功能而导致新血管形成。已知VEGFA结合VEGFR 1和VEGFR 2;然而，前者受体对VEGFA的结合能力高10倍[106]，尽管下游效应很少。这表明VEGFA与VEGFR1的结合限制了其血管生成作用[107]。因此，委员会认为，VEGFR1敲除[第一百零八章]或VEGFA过表达[109]在这些条件下，C.S.李，Y。Zhai和B. 罗德里格斯工程20（2023）1923VEGFR2被VEGFA占据，导致严重和不规则的血管生成。在另一个实施例中，用腺相关病毒（AAV）-研究人员认为，VEGFB的这种作用是由于它占据了VEGFR1，这降低了VEGFA与VEGFR1相互作用的能力，并导致VEGFA专门与VEGFR2结合，对血管系统有明显的在这些特定条件下，AAV-VEGFB小鼠的脉管系统6.3. 对全身和心脏代谢的影响喂食高脂肪饮食并注射AAV-VEGFB的小鼠这可以用两种方式来解释：通过VEGFB对骨骼肌、脂肪组织和肝脏等器官的直接作用，或者通过VEGFB增强血管发育，导致胰岛素更大地分布到上述器官。关于心脏代谢，特异性过度产生VEGFB的大鼠心脏表现出葡萄糖的细胞内转运增加和糖酵解能力更高，表明能量产生的碳水化合物利用率更高[103]。相反，这些大鼠表现出与FA转运和氧化相关的基因表达降低[103]，表明VEGFB将心脏从主要使用FA转变为依赖葡萄糖。6.4. 对细胞存活的人类和实验动物研究都证明了VEGFB对延长细胞寿命的有益影响。因此，在接受移植手术的心力衰竭患者中，不健康的心脏显示VEGFB基因表达降低[103]。在从缺乏VEGFB的动物中获得EC或平滑肌细胞的细胞培养实验中，发现通过H2O2诱导氧化应激可加速调节的细胞死亡（细胞凋亡）-在外源性VEGFB处理下，这种效应最小化[110，111]。最后，当通过纯化蛋白或病毒转导提供VEGFB时，为了增加内源性产生，保护心脏免受氧化应激[84]、主动脉缩窄[112]、心律失常[113]、阿霉素[114]和缺血[115]诱导的损伤。6.5. VEGFB在糖尿病VEGFB的功能已经得到很好的确立，特别是当它涉及心脏底物利用、血管形成和细胞死亡预防时。与LPL的释放类似，已报道Hpa释放VEGFB，特别是在急性糖尿病后[82]。这种作用，当与VEGFB保护细胞死亡和增加冠状血管的功能一起使用时，提供了防御脂毒性的机制。随着严重或慢性糖尿病后VEGFB的丧失[84]，VEGFB的保护作用丧失，并且LPL衍生的FA的提供不受抑制。事实上，尽管糖尿病表现出代谢能力改变[116]、微血管稀疏[36，117，118]和心肌细胞死亡[30，119，120]，但所有这些都可能继发于VEGFB损失。该数据提供了令人信服的主要证据，即VEGFB水平降低可能促进糖尿病心力衰竭的发展[84]。7. 总结发言在这项研究中，我们报告说，在响应于高葡萄糖，EC释放的Hpa和其随后的行动LPL从心肌细胞的解放，使基板切换到利用脂肪酸。为了平衡这种效果，Hpa还可以释放心肌细胞，细胞VEGFB可影响血管生成，利用，并防止细胞死亡。在LPL活性增强和VEGFB丧失的情况下，脂毒性和细胞死亡是导致DCM的后果。因此，了解连接血管内皮Hpa与心肌细胞LPL和VEGFB的网络对于确定如何维持心脏功能非常重要，特别是在糖尿病等疾病条件下。致谢这项工作得到了加拿大卫生研究所（CIHR PJT-178134和PJT-169212）的资助。本手稿中的人物是由Biorender.com创建的。遵守道德操守准则Chae Syng Lee、Yajie Zhai和Brian Rodrigues声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] Forbes JM，Cooper ME.糖尿病并发症的机制。Physiol Rev2013;93（1）：137-88。[2] 布朗利·M糖尿病并发症的生物化学和分子细胞生物学。Nature2001;414（6865）：813-20.[3] 安·D罗德里格斯·B心脏代谢改变在糖尿病心肌病发生中的作用。美国生理学杂志心脏循环生理学2006;291（4）：H1489-506。[4] Rodrigues B，McNeill JH.糖尿病心脏：心肌病发展的代谢原因。《生物学研究》，1992年;26（10）：913-22。[5] Seferovic PM，Paulus WJ.临床糖尿病心肌病：限制性和扩张性表型的两面性疾病。欧洲心脏杂志2015;36（27）：1718-27。[6] Bugger H，Abel ED.糖尿病心肌病的啮齿动物模型。Dis ModelMech 2009;2（9-10）：454-66.[7] Jia G，Hill MA，Sowers JR.糖尿病性心肌病：导致这一临床实体的机制的更新。Circ Res 2018;122（4）：624-38。[8] Stanley WC，Lopaschuk GD，McCormack JG.糖尿病心脏能量底物代谢的调节。1997;34（1）：25-33.[9] 作者：KimMS，Wang Y，Rodrigues B. 脂蛋白脂酶介导的脂肪酸转运及其对糖尿病心肌病的影响。Biochim Biophys Acta 2012;1821（5）：800-8.[10] VosholPJ ， Jong MC ， Dahlmans VE ， Kratky D ， Levak-Frank S ，ZechnerR，等. 在肌肉特异性脂蛋白脂肪酶过表达小鼠中，肌肉甘油三酯含量增加，而不抑制胰岛素刺激的全身和肌肉特异性葡萄糖摄取。糖尿病2001;50（11）：2585-90。[11] Rodrigues B，Cam MC，Jian K，Lim F，Sambandam N，Shepherd G.链脲佐菌素诱导的糖尿病对心脏脂蛋白脂酶活性的不同影响。糖尿病1997;46（8）：1346-53。[12] Kim MS，Wang F，Puthanveetil P，Kewalramani G，Hosseini-Beheshti E，Ng N，et al. 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