工程6（2020）541研究绿色植保创新-文章单萜芳樟醇、甲基丁香酚、Estragole和香茅醛对配体门控离子通道艾米·S李a，c，饭岛昭正a，黄俊浩a，y，庆X.李b，陈永利a，陈伟美国夏威夷太平洋大学自然与计算科学学院，Kaneohe，HI 96744b美国夏威夷大学马诺阿分校分子生物科学和生物工程系，檀香山，HI 96822c美国科罗拉多大学医学院内科，奥罗拉，CO 80045阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2019年2019年7月15日修订2019年7月23日接受在线预订2020年保留字：精油c-氨基丁酸A型受体芳樟醇单萜烟碱乙酰胆碱受体A B S T R A C T精油已被用作镇静剂、抗惊厥剂和传统医学中的局部麻醉剂;用作食品、水果、蔬菜和谷物储存的防腐剂;以及用作食品生产的生物杀虫剂。芳樟醇（LL），以及其他一些主要成分，如甲基丁香酚（ME），草醚（EG）和香茅醛，是许多精油如罗勒油中的活性化学物质。罗勒油和上述单萜类化合物对害虫有效。然而，分子机制的行动的这些化学成分是不以及明白它是知名的C-氨基丁酸A型受体（GABAA Rs）和烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）是主要的目前市场上使用的合成杀虫剂的许多分子靶标。此外，GABAA R靶向治疗剂已经在临床中使用了几十年，包括巴比妥类和苯二氮卓类，仅举几例。在这项研究中，我们研究了LL，ME，EG和香茅醛对GABAA R和nAChR的电生理作用，以进一步了解它们作为传统疗法和杀虫剂的治疗剂的多功能性。结果表明，LL对GABAA R和nAChR均有抑制作用，这可能是其杀虫活性的原因之一。LL是一种浓度依赖性、非竞争性抑制剂对GABAAR的影响，半数最大有效浓度(EC50）价值观γ-氨基丁酸（GABA）对大鼠a1b 3c 2 L GABAA R无影响：（36.2 ± 7.9）L-1 LL 时，细胞增殖率为（36.1±23.8）lmol·L-1。的LL对GABAAR的半数抑制浓度（IC50）约为3.2mmol·L-1。考虑到在相同的精油中发现多种单萜类化合物，LL可能与ME（其先前已被表征为GABAA R激动剂和正变构调节剂）以及与其他单萜类化合物具有协同效应，这为LL的镇静和抗惊厥作用以及杀虫活性©2020 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍芳樟醇（LL）、甲基丁子香酚（ME）、雌蒿甲醚（EG）和香茅醛是在许多植物精油如从罗勒、熏衣草和柠檬草中提取的那些中发现的主要化合物。精油在传统医学中被用作镇静剂、抗惊厥剂、抗菌剂、抗焦虑剂和局部麻醉剂[1，2]。在现代应用中，上述化合物被发现于芳香疗法产品[3]、调味剂[4]、香料[5]中。*通讯作者。电子邮件地址：ychen@hpu.edu（Y. 陈）。y现住址：广东省体育与健康促进重点实验室，广州体育学院科研中心，广东广州510500。产品，杀虫剂[5，6]和各种家用清洁剂[7]。罗勒油的许多化学成分在实验动物模型中显示出抗惊厥活性[8]。罗勒油还在纤维肌痛小鼠模型中显示出抗痛觉过敏作用[9]。此外，LL（许多精油，特别是罗勒油中的主要成分）在戊四唑、印防己毒素和最大电休克癫痫发作模型中有效[10，11]，并在小鼠模型中表现出镇静作用[12]。以前的研究发现，这些性质与c-氨基丁酸酸（GABA）能，胆碱能，多巴胺能，多巴胺能，肾上腺素能，和副交感系统[6，8，13然而，这些化学成分，包括LL，ME，EG和香茅醛的分子作用机制还没有很好地理解。https://doi.org/10.1016/j.eng.2019.07.0272095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng542A.S. Li等人/工程6（2020）541-····ΣΣ···········ΣΣ·C-氨基丁酸A型受体（GABAA Rs）是中枢神经系统（CNS）的主要抑制性神经递质受体.GABA受体属于cys环配体门控离子通道家族，其还包括烟碱乙酰胆碱受体（nAChR），一种兴奋性神经递质受体。许多研究已经证明GABA受体在癫痫和许多其他神经退行性疾病中起重要作用许多临床处方药物，如苯二氮卓类药物，可增强GABA A R抑制功能。有趣的是，一些抗惊厥药对GABA AR的增效效力与药物的抗惊厥功效不相关，其中一些抑制Nav1.2电压门控钠离子（Na +）通道[17，18]。此外，最近报告称，拉莫三嗪（ 一 种 抗 惊 厥 药 ） 除 了 阻 断 电 压 门 控 Na+ 通 道 外 ， 还 可 抑 制nAChR[19][20]。因此，由于罗勒油已被用作镇静剂、抗惊厥剂、生物农药和食品防腐剂[5，21]，在此我们研究了罗勒油的主要单萜类成分的电生理效应（图1）。 1）对nAChR和GABAA R的影响，以进一步阐明这些单萜类化合物作用的分子机制。2. 材料和方法2.1. 化学品除非另有说明，否则所有化学品，包括GABA、（R）-LL、ME、EG、（R）-香茅醛（（R）-C）、（S）-香茅醛（（S2.2. 细胞培养将分别稳定表达大鼠α1β 3β 2 L GABAA R[22，23]和大鼠α3β 4nAChR亚型[24]的WSS-1细胞系（ATCC; CRL-2029TM）和KXα3 β 4R2细胞系（来自Georgetown University的Yingxian Xiao博士的慷慨馈 赠 ） 维 持 在 GlutaMAXTM 培 养 基 （ Thermo Fisher Scientific;Waltham，MA，USA），在37 °C和5%CO2条件下，添加10%胎牛血清、0.4 mgmL-1 G- 418、100单位mL-1青霉素和0.1 mg mL-1链霉素。采用1：5稀释比，在约75%在组织培养板中孵育后24 - 72 h使用细胞进行全细胞电流记录。2.3. 全细胞电流记录使 用 具 有 内 置 数 字 转 换 器 （ LIH 8+8 ） （ HEKA Elektronik;Holliston，MA，USA）的计算机控制的膜片钳放大器（EPC 10USB）（HEKAElektronik; Holliston，MA，USA）放大全细胞电流 ， 并 使 用 数 据 采 集 装 置 记 录 。软 件PatchMaster（HEKAElektronik; Holliston，USA）。Recording pipettes of 2–3 M Amityville，NY，USA）。细胞内的蛋白质-电极 缓冲 液由 140 mmol L-1 CsCl 、 10 mmol L-1 乙二 醇四 乙酸（EGTA）、2 mmol L-1 MgCl2、10 mmol L-1四乙基氯化铵（TEA-Cl）和10 mmol L-1 4-（2-羟乙基）-1-哌嗪乙磺酸（HEPES）组成，调节至pH = 7.4，CsOH。当使用KXa 3b 4 R2细胞系（表达nAChR）时，TEA-Cl不包括在细胞内缓冲液中的细胞外电极缓冲是组成145mmol L-1氯化钠，5mmol L-1氯化钾，2mmol L-1CaCl2，1.5 mmol L-1 MgCl2 和 25 mmol L-1HEPES ， 调 节 至pH = 7.4 ，NaOH。将细胞夹在实验-图1.一、（a）㈠-LL、（b）ME、（c）EG和（d）香茅醛的结构在室温（25 °C）下进行至少一式三份。2.4. 快速配体溶液递送用于快速配体溶液递送到细胞表面的膜蛋白的细胞流动装置已被详细描述[25]. 总而言之，将中间具有直径为150μm的孔口的U形管连接到入口管和出口管，所 述 入 口 管 和 出 口 管 通过Minipuls ®3蠕动泵（Glison，Inc.; Middleton，WI，USA）。自动触发和控制溶液输送时间和长度。该装置允许配体溶液的递送流过细胞并在毫秒内交换。2.5. 曲线拟合用 于 Windows 的 GraphPad Prism 版 本 5.04 （ GraphPadSoftware，Inc.;San Diego，CA，USA）拟合LL对受体的抑制曲线以及在不存在和存在5 mmol L-1 LL的情况下GABAA激动剂浓度-反应关系是装配到的方程I=Imax1/2= 1μmol EC50=CAμmolH，其中I和Imax分别表示给定激动剂浓度（CAEC50是半最大有效浓度，nH是希尔系数。PTZ抑制反应关系是装配与的公式IA=I0 1/21= 1μ πιIC50=CLLμπ ιH，其中IA和I0分别是存在和不存在LL时的电流幅度。IC50是半最大抑制浓度，CLL是LL的浓度。数据表示为平均值±平均值的标准误差（SEM）。3. 结果3.1. LL的剂量依赖性抑制将不同浓度的LL与100lmolL~（-1）的GABA（接近饱和浓度）共同施用。 与100lmol·L-1GABA诱发的对照电流相比，LL呈剂量依赖性地抑制a1b 3 c 2L GABA A R。 2（a））。有趣的是，LL也抑制α 3β 4 nAChR，其效力与对GABA A R的效力相似（图2（b）对比图2（a）），氨甲酰胆碱，尽管它的功效似乎更高。LL对GABA-R的不完全抑制可能是由于LL在水溶液中的溶解度限制所致，因为我们所能获得的最高浓度为50 mmol L-1。nAChR的全细胞电流由近饱和浓度的氨甲酰胆碱诱导，氨甲酰胆碱是内源性激动剂乙酰胆碱的稳定类似物。在5 mmol·L-1 LL存在和不存在时，GABA的A.S. Li等人/工程6（2020）541543······图二、 LL对100 lmol· L - 1 GABA诱导的a1b3c2LGABA-A-R和3mmol·L-1氨甲酰胆碱诱导的a3 b4 nAChR的全细胞电流具有剂量依赖性抑制作用。大鼠a1 b3c2L GABA A R在WSS 1细胞中稳定表达，大鼠a3 b4 nAChR在KXa3 b4 R2细胞中稳定表达。的LL对GABAA R的最大抑制率为对照组的44%，对nAChR的最大抑制率为13%。氨甲酰胆碱，一种稳定的类似物的乙酰胆碱，被用作控制的nAChR的全细胞电流记录。诱导的激动剂GABA，而激动剂的亲和力没有改变（图。（3）：无LL时EC50为（36.2±7.9）lmolL~（-1），有LL时EC 50为（36.1±23.8）lmolL~（-1）。因此，LL是受体的非竞争性抑制剂戊巴比妥是美国食品和药物管理局批准用于治疗癫痫发作的抗惊厥药物，在低浓度（1mol·L-1）下可增强GABA-R功能，但抑制GABA-R功能。GABAAR在高浓度（mmol·L-1）时发挥作用[26，27]。因此，我们进一步测试了浓度为25、50、75、100、200、500和1000lmolL-1的LL对GABA-R的影响。然而，这些低浓度的LL对GABAA R（数据未显示）。3.2. LL对GABAA R的作用方式PTZ，也称为metrazol，可引起惊厥，并已用于动物模型中诱导癫痫发作。PTZ诱导的小鼠癫痫发作模型（即，scMET小鼠模型）已经被一些项目如国立卫生研究院（NIH）的癫痫治疗筛选项目（EpilepsyTherapy Screening Program）常规用于筛选抗惊厥药物我们想知道LL是否与PTZ结合在同一位点。我们的结果表明，当LL与PTZ共同应用时，与单独的LL或PTZ相比，对GABA A R的抑制显著增加（图1）。4（a））。GABAA R上的PTZ结合位点被表征为与印防己毒素结合位点重叠[28，29]。此外，LL对GABA A R的拮抗作用是可逆的（图1B）。 4（b））。因此，LL在与PTZ/印防己毒素位点不同的位点发挥其可逆的变构GABAA3.3. ME、EG和香茅醛是弱GABAA R和nAChR抑制剂ME在浓度大于100lmolL-1（高达10mmolL-1）时是GABA A R的剂量依赖性直接激动剂，而在低浓度GABA（30lmolL-1）时可敏化和增强GABA诱导的电流[30]，这为其抗惊厥活性提供了可能的解释。我们进一步扩大了在此基础上，考虑到LL在高剂量时也抑制GABA A R，在高剂量（mmol·L-1）时测定ME的拮抗活性。高剂量ME（10 mmol·L-1）对GABA A R的拮抗作用较弱。 5）。EG也有类似的效果，高剂量（图） 5）。有趣的是，（ R） -C和（ S）-C 都对α3β 4nAChR有微弱的抑制作用（数据未显示）;然而，（R）-C似乎对GABAA R没有影响，而（S）-C对α 3β 4 nAChR有微弱的抑制作用。https://www.ninds.nih.gov/Current-Research/Focus-Research/Focus-Epilepsy/ETSP。图三.在表达大鼠a1 b3 c2 LGABAA受体的WSS 1细胞中，在不存在（黑色）和存在（蓝色）5 mmol·L-1 LL的情况下，GABA的无LL时EC50值为（36.2±7.9）lmol·L-1，有LL时EC50值为（36.1±23.8）lmol·L-GABA：GABA的浓度。对GABAA R的活性（图5）。总之，ME、EG和（S）-C是GABAA R的相对弱的拮抗剂，并且需要非常高的剂量才能在GABA诱导的电流中产生任何变化4. 讨论根据现有的数据，很难对EG和（R）-C/（S）-C的主要作用靶点作出（R）-C/（S）-C已显示在体内发挥抗惊厥和抗伤害感受作用，这已被推断为通过GABAA R调节发生，尽管没有明确的作用机制[31，32]。然而，在本体外研究中，EG和（S）-C对GABAA R和nAChR具有弱拮抗作用，表明作用的主要靶点在别处。ME在低浓度下是GABAA R拮抗剂，在中等浓度下是正变构调节剂[30];然而，我们已经说明，它在高剂量下可能是弱GABAA R拮抗剂，这表明ME的作用非常复杂。本研究的结果表明，LL是一种浓度依赖性的GABAA R拮抗剂，其调节GABAA R上PTZ/印防己毒素位点以外在本研究中观察到的LL对GABAAR的抑制作用与先前的发现不一致，其中LL在细胞和小鼠模型中具有抗惊厥活性[8，33]，并且对CNS、感觉神经元[34]甚至外周神经[35]具有抑制作用。LL对GABAA R的抑制作用提示神经元544A.S. Li等人/工程6（2020）541见图4。(a)与单独应用LL或PTZ相比，LL与PTZ合用对大鼠a1 b 3 c 2 L GABA A R的抑制作用显著增强。(b)用100lmol·L-1GABA（对照，黑色）、5mmol·L-1LL+100lmol·L-1GABA（红色）和100lmol·L-1GABA（蓝色）处理1min后恢复到原始对照电流。图 五、 10mmol·L-1ME 分 别 与101mol·L-1GABA 和1001mol·L-1GABA 共 同 作用，对GABA AAR功能有弱抑制作用。 10mmol·L-1EG与101mol·L-1GABA合用可抑制GABA AAR功能。5mmol·L-1（R）-C与40lmol·L-1GABA共同作用时，对GABAA R电流无抑制作用，而5mmol·L-1（S）-C与40lmol·L-1GABA共同作用时，对GABAA R电流有微弱的抑制作用。兴奋性（例如，类似杀虫剂的活性），这可能为其作为杀虫剂的用途提供了可能的解释[5，6]。虽然这一发现似乎与之前关于LL抗惊厥和镇静作用的研究相矛盾LL也被证明可以抑制乙酰胆碱的释放在神经肌肉接头和微型终板电流衰减的动力学[37]。我们的研究结果表明，LL是一个有效的抑制神经元nAChR。当考虑到肌肉类型和神经元nAChR之间的同源性以及许多变构调节剂的共享时[38]，这一发现并不令人惊讶。在这个时候，需要进一步的研究来描述LL的主要分子作用机制。我们推测nAChR、NMDA受体和/或电压门控Na+和Ca2+通道可能是主要靶点，正如其他研究[36]所表明的那样，特别是考虑到NMDA受体和电压门控Na+和Ca2+通道是许多其他抗惊厥药物的靶点[39]。更重要的是，CNS中这些受体之间的共定位和串扰[40，41]使得与小分子的相互作用不同于本文使用的简单重组系统。越来越多的证据已经例证了兴奋性和抑制性神经递质受体之间的共定位和串扰。例如，已经广泛研究了通过NMDA受体活化增强和抑制GABAAR功能，反之亦然[42nAChR和GABAA R也共定位于大脑的许多区域，并且已报道nAChR的激活阻断髋关节中间神经元上的GABA诱导电流[46]。然而，它们之间的相互作用并没有得到很好的理解。精油由多种单萜类化合物（包括LL、ME、EG和香茅醛）组成。合理的假设是，LL和其他单萜类化合物以不同的效力调节多种不同的受体和通道，以实现协同效应[5]。单萜类化合物也可能调节不同神经递质受体之间的相互作用。观察到的单萜类化合物的作用模式支持精油组分用作镇静剂、抗惊厥剂、局部麻醉剂和杀虫剂。这些结果为进一步研究和开发精油成分作为人类治疗药物和植物杀虫剂提供了依据，特别是单萜类化合物对多种昆虫神经受体的选择性。确认该 项 目 得 到 了 拜 耳 公 司 作 物 科 学 （ Grant 4 Targets201701018）、国家研究资源中心（5 P20 RR 016467 -11）和国家卫生研究院国家普通医学科学研究所（P20 GM 103466）的资助。内容完全由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院和拜耳作物科学公司的官方观点。遵守道德操守准则艾米·S作者：Li，Akimasa Iijima，Junhao Huang，Qing X.李先生及陈永利先生声明彼等并无利益冲突或财务冲突须予披露。A.S. Li等人/工程6（2020）541545--引用[1] JeonS，Hur J，Jeong HJ，Koo BS，Pak SC. 苏合香丸挥发油通过抑制tau蛋白磷酸化减轻β淀粉样蛋白诱导的小鼠记忆障碍。 美国中国医学杂志2011;39（5）：917-32。[2] Agra MF，Baracho GS，Nurit K，Basílio IJ，Coelho VP.巴西“Cariri Paraibano”植物区系的药用和有毒多样性。民族药理学杂志2007;111（2）：383-95。[3] Lawless J.精油百科全书：芳香疗法、草药、健康和福祉中使用芳香油的完整指南。旧金山：Conari出版社; 2013.[4] Preedy VR编辑 香精油在食品防腐、调味和防腐中的应用安全为代价的阿姆斯特丹：学术出版社;2016.[5] Chang CL ，Cho IK，Li QX. 罗勒油、反式-茴香脑、草醚和芳樟醇对Ceratitiscapitata、桔小实蝇和瓜实蝇成虫的抑制活性。J Econ Entomol 2009;102（1）：203-9.[6] 杨克维，杨克维. 昆虫神经系统精油成分的分子靶点研究进展。 分子2017;23（1）：34.[7] Letizia CS，Cocchiara J，Lako J，Api AM.芳樟醇香料材料综述。食品化学毒理学2003;41（7）：943-64。[8] de Almeida RN，Agra Mde F，Maior FN，de Sousa DP.精油及其成分：抗惊厥活性。分子2011;16（3）：2726-42.[9] Nascimento SS，Araújo AA，Brito RG，Serafini MR，Menezes PP，DeSantanaJM ， etal.Cyclodextrin-complexedOcimum basilicumleavesessentialoilincreasesFos protein expression in the central nervous system and produceanantihyperalgesiceffectinanimalmodelsforfibromyalgia.IntJMolSci2015;16（1）：547-63.[10] DeSousa DP，Nóbrega FF，Santos CC，de Almeida RN. 芳樟醇对映异构体和外消旋体的抗惊厥活性：手性影响的研究。NatProd Commun 2010;5（12）：1847-51.[11] BatistaPA，Werner MF，Oliveira EC，Burgos L，Pereira P，Brum LF，et al.离子型多巴胺能受体参与芳樟醇抗小鼠伤害感受作用的证据。神经科学通讯2008;440（3）：299-303。[12] 平井M伊藤M. 罗勒挥发油和顶空空气对小鼠的镇静作用。自然医学杂志2019;73（1）：283-8。[13] Melo FH ， Alfrea BA ， de Sousa DP ， de Vasconcelos SM ， Macedo DS ，FontelesMM ， et al. 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