环糊精包合物治疗COVID-19的计算机模拟研究：SARS-CoV-2主要蛋白酶和刺突受体的潜在抑制剂

医学信息学解锁25（2021）100645环糊精包合物作为药用植物的计算机模拟研究SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）和spike的潜在抑制剂(S)受体Doni Dermawana，b，*，Bagas Adji Prabowoc，Casilda Aulia Rakhmadina da波兰华沙华沙技术大学化学系应用生物技术b印度尼西亚帕贾贾兰大学药学院药物分析和药物化学系c波兰克拉科夫雅盖隆大学环境保护和管理d食品技术和人类营养，克拉科夫农业大学，波兰克拉科夫A R T I C L EI N FO关键词：环糊精药用植物SARS-CoV-2刺突受体A B S T R A C T目前爆发的新型冠状病毒病（COVID-19）在全球221个国家造成了惊人的死亡人数。目前，尚无特异性和有效的治疗COVID-19的药物方案。 自COVID-19大流行以来，几种在先前的SARS-CoV中具有有希望的结果的药用植物可用于治疗SARS-CoV-2感染的患者。本研究采用计算机模拟方法，对已被证实的药用植物作为SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）和刺突（S）受体的潜在抑制剂进行了评估。 通过分子对接和三维结构药效团建模研究了SARS-CoV-2 Mpro和（S）受体与潜在活性分子的相互作用。药物相似性和ADME性质也被预测为支持所选活性摩尔的药物相似性质。克里斯结果表明，最有利的配体是Terrestriamide，其ΔG为─8.70kcal/mol，Ki为：对Mpro和（S）受体的△ G：─7.02 kcal/mol; Ki：7.21μM。Terrestriamide也具有高药物相似性值和适当的ADME特征。此外，为了改善药物的释放，环糊精包合物的计算基于半经验量子力学方法。结果表明，Terrestriamide/γ-环糊精包合法是最佳的包合途径，可用于制备包治疗COVID-191. 介绍中国武汉自二零一九年十二月起爆发新型冠状病毒病（COVID-19）。它已被宣布为全球大流行病，造成221个国家的2，460，792人死亡，2021年2月22日[1严重急性呼吸系统综合症-navirus 2（SARS-CoV-2）是一种正义、有包膜的单链RNA，其临床表现与病毒性肺炎非常相似[4]。SARS-CoV-2属于冠状病毒科，与SARS-CoV和MERS-CoV相似[5，6]。冠状病毒是已知最大的RNA病毒基因组，开放阅读框（ORF）[7]。最近的研究已经证实，SARS-CoV-2的主要蛋白酶（Mpro）和刺突（S）受体是有希望的药物靶点[8，9]。主要ORF 1 ab负责编码pp1a和pp1ab重叠蛋白。然后这些蛋白质由主要蛋白酶（M pro）切割成16种非结构蛋白[10，11]。这种情况表明Mpro在病毒复制和转录中具有重要作用。另一个基因组编码结构蛋白质包括包膜蛋白（E）、核衣壳磷蛋白（N）和刺突糖蛋白（S）[12]。最近，SARS-CoV-2已被证实利用SARS-CoV受体刺突（S）蛋白，该蛋白由含有受体结合结构域（RBD）的亚基组成[13]。这RBD与宿主细胞受体血管紧张素转换酶（ACE2）结合[14]。因此，抑制Mpro和（S）蛋白的功能将可用于治疗COVID 19。目前正在开发几种疫苗和药物来预防和治疗SARS-CoV-2引起的疾病。目前还没有有效的治疗方法[15]。抗击COVID-19的大部分初步努力都许多FDA批准的药物，如磷酸氯喹，羟氯喹，乌非诺韦，* 通讯作者。华沙理工大学化学系，波兰华沙电子邮件地址：doni.dermawan. pw.edu.pl（D.Dermawan）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100645接收日期：2021年3月11日;接收日期：2021年6月17日;接受日期：2021年2021年6月24日在线提供2352-9148/©2021的 作者。发表通过 Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuD. Dermawan等人医学信息学解锁25（2021）1006452××==-××表1精选药用植物及其活性分子。ID：7 BQY，分辨率为1.70 μ m）[25]和与ACE 2结合的SARS-CoV-2刺突受体结合结构域（PDB ID：6 M0 J，分辨率为无通用名学名活性分子Ref分辨率为2.45 μ m）[26]从RCSB蛋白质数据库（PDB）检索。药用植物的数据是使用文献生成的1刺藤蒺藜L.N-反式-阿魏酰多巴胺，对香豆酰酪胺，n-咖啡酰酪胺，Terrestrimine，[22日]搜索重点是已证实的次级代谢抑制特性，对抗冠状病毒的药物。使用PubMed、Scopus、WHO网站和GoogleScholar进行文献检索。科学2巴布奇·佩切亚土三酰胺[23日]包括由WHO编辑的期刊和病例报告，而论文和巴瓦奇宁，新巴瓦西酮，CorylifoliaIsobavachalcone，40-O-Methylbavachalcone，Psychidin，Corylifol A3AshitabaAngelica keiskeiIsobavachalcone，4-hydroxy-蓖麻毒素，黄当归醇，[24日]论文没有被考虑。药用植物数据汇总于表1中。配体的分子结构从PubChemNationalLibraryofMedicine ， NationalCenterofBiotechnology Information（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获得。的利用Chem3D软件4丹参黄当归醇B-G[47个]（PerkinElmer Inc.）。配体的能量也被最小化，丹参酮IIA，丹参酮IIB，丹参酮I，丹参酮IIChemDraw Professional 20.0（Perki-2000）nElmer Inc.）。最佳配体和环糊精（CYDs），然后充分优化的半经验量子力学PM6和PM75赤杨6褐藻7日本日本桤木腔昆布香榧迷迭香醌Platyphyllenone，Hirsutenone，Hirsutanonol，Oregonin，Rubranol，Rubranoside A，RubranosideB，Amentoflavone，Herbacetin，Gallocatechingallate，Pectolinarin，Rhoifolin，EmodinEckol，DioXinodehydroneeckol，2-phloroeckol，7-phloroeckol，Fucodiphloroethol G，Dieckol，PhlorofucofuroeckolA[48个][49个][50个]方法使用Molecular Orbital PACkage（MOPAC）2016和Avoga-dro 1.2软件。从文献中检索SARS-CoV-2已知刺突受体抑制剂（阿比朵尔）[18]。2.2. 分子对接模拟与验证使用AutoDockTools 1.5.6 [27]制备用于分子对接模拟的受体和配体。通过抑制剂N3的重新对接程序确定Mpro受体的活性位点，得出的均方根偏差（RMSD）为1.842，肉豆蔻紫杉比洛贝丁，银杏黄酮，L.Sciadopitysin，芹菜素，木犀草素，槲皮素，可接受的范围。利用CASTp 3.0测定（S）受体的活性位点[28]。受体网格是通过选择8中国老人接骨木chinensis（Lindl.）福冈穗花杉双咖啡酸、绿原酸、没食子酸[五十一]基于CASTp 3.0结果的活性位点的氨基酸残基（残基编号338、339、342、343、367、368、371、373、374）。受体和配体都被质子化。Kollman电荷被添加到受体，Gasteiger电荷被添加到锂离子[29]。网格参数文件基于活性位点氨基Remdesivir、ribavirin和lopinavir已用于治疗感染患者[16然而，这些抗COVID-19药物的临床表现仍不完全清楚[20]。最近，来自药用植物的次级代谢产物已被用于对抗COVID-19，对先前类型的COVID-19具有有希望的抑制作用。冠状病毒[21]。 其中几个是很有前途的SARS-CoV蛋白酶抑制作用，如刺蒺藜、榛叶和当归[22这些药用植物的活性化合物的潜在抑制作用可以通过在实验之前采用计算机模拟本工作中，我们用计算机方法研究了从药用植物中选取的活性分子与Mpro和（S）受体作为药物靶点的分子结合和相互作用。以识别潜在的抑制剂，在各种期刊中进行文献检索，这些期刊集中于已证实的用于治疗冠状病毒的药用植物。我们采用基于三维结构的药效团的分子对接模拟来评估配体与靶受体之间的分子相互作用。药物的相似性和ADME性质的预测作为进一步的分析，以产生最好的可能的配体。然后，与标准配体-受体复合物相比，进一步分析最佳配体的蛋白质结构灵活性。此外，还进行了基于半经验量子力学方法的包结络合物计算，以提高广泛使用的药物载体系统，即环糊精（CYD）的药物递送性能。2. 计算方法2.1. 数据收集和配体结构两种SARS-CoV-2蛋白的X射线晶体结构，即COVID-19主要蛋白酶与抑制剂N3（PDB）的复合物CASTp 3.0的酸残基信息，由52个氨基酸5254点间距为0.375 μ m，然后以受体的活性位点为中心（X─32.00; y 11.00; z28时）。属性的此网格参数 刺突蛋白的活性位点已通过先前的研究验证[30]。通过使用AutoDock 4.2（The Scripps Research Institute）进行分子对接模拟。对接参数文件是基于在拉马克遗传算法（LGA）上，具有150个群体大小，100次运行，5，000，000能量评估，0.8交叉率，以及0.02基因突变率采用1.0 μ g的RMSD容差对对接模拟的构象结果进行聚类[31]。使用BIOVIA Discovery Studio Visualizer 2020 [32]和PyMOL 2.4[33]可视化生成的受体和配体复合物。采用LigandScout Advanced 4.4（Inte：Ligand GmbH，Vienna，Austria）定义受体活性位点内各位姿的配体相互作用特征[34]。对接模拟配体和CYDs之间的包合络合物程序也通过使用AutoDock Tools 1.5.6进行。客体和主体结构被质子化。网格框包括40个4040分，0.375 π空间，并集中在主体分子的中心位置。α-CYD的BOX尺寸分别为（10.674 μ m× 4.481 μ m× 3.231 μ m）、（15.282 μ m× 1.22 μm× 1.105 μ m）和（-1.577μm × 2.765 μ m× 5.737 μ m）分别为β-CYD和γ-CYD[35]。2.3. 基于三维结构的药效团建模药效团被定义为空间的集合，其对于确保与特定靶标的最佳分子相互作用以及触发或抑制其生物反应是重要的[36]。进行基于3D结构的药效团建模以评估受体活性口袋中配体的药效团概况。基于先前的研究[31]获得了交互特征模型的验证。通过验证的基于3D结构的D. Dermawan等人医学信息学解锁25（2021）1006453表2活性分子在靶蛋白配体结合域（LBD）的对接模拟结果分子名称化学结构ΔGKi氢键(kcal/mol）（μM）6M0J 7BQY6M0J7BQY6M0J7BQY阿比多尔─6.16不适用30.74N/ASer373N/A抑制剂N3 N/A ─6.00 N/A 40.26 N/A Phe 140，Gly 143，Cys 145，His 164，Glu 166，Gln 189，简体中文N-反式阿魏酰多巴胺─6.03 ─7.60 38.00 2.70 Cys336，Gly339，Asn343丝氨酸144、谷氨酸166、谷氨酰胺192对香豆酰酪胺─6.50 ─8.06 17.17 1.23 Ser371，Ser373 Tyr54，Gln192n-咖啡酰酪胺─6.28 ─7.51 25.04 3.13 Ala 344，Ser 373，Arg 509丝氨酸144，组氨酸163，谷氨酰胺192Terrestrimine ─5.95 ─8.12 43.38 1.11 Asn343 Glu166，Gln189，Gln192Terrestriamide ─7.02 ─8.70 7.21 0.417 Phe342，Asn343，Trp436Tyr54、Glu166、Asp187、Gln189、Thr190巴伐利亚宁─7.14 ─9.68 5.85 0.083 Cys336，Asn343 Gly143，Glu166，Asp187（接下页）D. Dermawan等人表2（续）医学信息学解锁25（2021）1006454分子名称化学结构ΔGKi氢键(kcal/mol）（μM）6M0J 7BQY6M0J7BQY6M0J7BQY新罂粟酮─7.27 ─9.114.670.211Ser373Thr190，Gln192异巴瓦查尔酮─6.69 ─8.70 12.50 0.422 Cys336，Asn343 Glu166，Gln19240′-O-甲基巴伐查酮─7.00 ─7.99 7.44 1.40 Val367 Tyr54，Glu166蝶形黄色素─7.84 ─9.71 1.79 0.077丝氨酸371，丝氨酸373组氨酸164，苏氨酸190紫堇醇A ─7.79 ─9.40 1.96 0.128 ─ Thr190，Gln1924′-羟基甘草酸─6.31 ─8.68 23.60 0.431 Asn 343，Ser 371 Glu 166，Gln 192黄当归醇─6.77 ─8.34 10.86 0.772 Trp436 Gln189，Thr190，Gln192黄当归醇B ─6.31 ─7.89 23.54 1.66 Asp364，Ser371，Ser373Gln192（接下页）D. Dermawan等人表2（续）医学信息学解锁25（2021）1006455分子名称化学结构ΔGKi氢键(kcal/mol）（μM）6M0J 7BQY6M0J7BQY6M0J7BQY黄当归醇C─6.45 ─8.4618.860.626Cys336，Ser371Gln 189、Gln 192黄当归醇D ─5.85 ─7.66 51.92 2.41 Phe342，Val367，Asn440Glu166，Gln192黄当归醇E ─6.12 ─7.75 32.39 2.08 Cys336，Gly339 Asn142，Glu166，Gln192黄当归醇F ─7.12 ─8.01 6.08 1.35 Asn440 Glu166，Gln192黄当归醇G ─6.20 ─8.14 28.67 1.09 Asn440 His41，Glu166，Gln192丹参酮IIA ─7.33 ─8.73 4.22 0.397 Ser371 Cys145，Glu166丹参酮IIB ─6.72 ─8.49 11.87 0.60 Cys336，Gly339 Glu166丹参酸甲酯（接下页）D. Dermawan等人表2（续）医学信息学解锁25（2021）1006456分子名称化学结构ΔGKi氢键(kcal/mol）（μM）6M0J 7BQY6M0J7BQY6M0J7BQY隐丹参─7.47 ─8.923.330.291Asn343，Ser371Glu166丹参酮I ─6.95 ─8.00 8.08 1.37 Ser373 Glu166二氢丹参酮I ─7.02 ─8.31 7.15 0.815 Asn343，Ser371 Glu166迷迭香醌─7.38 ─8.92 3.92 0.289 Ser371 Glu166桔梗烯酮─6.84 ─8.24 9.71 0.906 Asp364 Tyr54，Glu166，Gln192Hirsutenone ─6.54 ─7.71 15.95 2.23 Phe342，Asp364 Ser144，Gln192Hirsutanonol ─5.86 ─6.66 51.07 13.04 Cys 336，Phe 338，Gly 339，Phe 342，Asn343Glu166，Gln189牛至素─4.72 ─6.16 347.88 30.63 Asn343，Ala344，Arg509亮氨酸141、天冬氨酸142、苏氨酸190Rubranol ─5.56 ─6.35 84.27 22.22 Cys 336，Gly 339，Asn343His 163，Glu166（接下页）D. Dermawan等人表2（续）医学信息学解锁25（2021）1006457分子名称化学结构ΔG Ki氢键（kcal/mol）（μM）6M0J 7BQY 6M0J 7BQY 6M0J 7BQY悬钩子苷A ─4.72 ─7.26 348.39 4.79 Asp364，Ser371，Ser373丝氨酸144，组氨酸163，谷氨酰胺192乌藨子苷B ─4.98 ─6.54 223.74 16.06 Asn343 His163，Gln192穗花杉双黄酮─7.56 ─10.54 2.85 0.019 Asp364，Val367 Gly143，Ser144，Thr190赫巴西汀─5.98 ─8.23 41.41 0.925 Asp364 Tyr54，Arg188，Gln189，Gln192没食子儿茶素没食子酸酯─5.80 ─8.67 55.60 0.44 Cys336，Phe338，Asn343，Ser371Tyr 54，His 163鲸蜡醇甙─4.86 ─7.72 274.19 2.19 Asn343，Val367 Glu166，Thr190，Gln192Rhoifolin ─5.95 ─7.39 43.37 3.83 Asn343，Ser373 His41，Gly143，Gln189，Gln192（接下页）D. Dermawan等人表2（续）医学信息学解锁25（2021）1006458分子名称化学结构ΔGKi氢键(kcal/mol）（μM）6M0J 7BQY6M0J7BQY6M0J7BQY大黄素─6.26 ─7.2425.614.90Ser371，Ser373Gln 189、Gln 192埃克尔─5.78 ─7.90 57.92 1.62 Phe342，Asn343，Arg509丝氨酸144，组氨酸163，精氨酸188二氧六环Asp364 Asn 142，His 163，His 164，Asp1872′-邻苯二酚─6.38 ─8.48 20.96 0.603 Cys 336， Ser 371 Leu 141，Ser 144，His 163，Glu 1667′-邻苯二酚─5.94 ─7.47 44.51 3.37 Asn 343，Ser 371，Arg 509Asn142，Ser144，Glu166，Gln192岩藻二氯乙醇G ─4.48 ─6.65 516.29 13.45 Cys336，Gly339，Glu 340，Asp364，Val367His 163、His 164、Glu 166Dieckol ─6.30 ─6.95 23.98 8.05 Asn343，Ser373 Asn142，Gly143，Glu166，Gln189（接下页）D. Dermawan等人表2（续）医学信息学解锁25（2021）1006459分子名称化学结构ΔGKi氢键(kcal/mol）（μM）6M0J 7BQY6M0J7BQY6M0J7BQY间苯呋喃甲酸甲脂─7.06 ─8.156.631.06Asn 343、Asp364His41，Thr190丝氨酸373，精氨酸509，甘氨酸143，组氨酸163，苏氨酸190银杏黄酮─6.73 ─11.50 11.63 0.004 Asn343，Ser371 Gly143，Ser144，His163，His164，Thr190Scidopitysin ─6.71 ─11.24 12.12 0.006 Asn343，Arg509 Gly143，His163，Thr190芹菜素─6.30 ─8.40 23.96 0.698 Phe342，Ser371，Ser373His164，Gln192木犀草素─6.40 ─8.20 20.24 0.979 Asp364，Val367 His164，Glu166，Gln192槲皮素─6.28 ─8.20 25.09 0.979 Cys 336，Val 367 His 164，Glu 166，Asp187，简体中文（接下页）D. Dermawan等人表2（续）医学信息学解锁25（2021）10064510绿原酸─5.59 ─ 6.6413.62 Cys336，Asn343，Asp364，Ser373Gly143、His163、Thr190没食子酸─3.37 ─4.17 3400877.78 Cys336，Phe338，Gly339、Asp364Glu166、Thr190、Gln192分子名称化学结构ΔGKi氢键(kcal/mol）（μM）6M0J 7BQY6M0J7BQY6M0J7BQY咖啡酸─4.71 ─4.91352.47253.79Ser371，Ser373Glu166，Gln192使用LigandSc-out 4.4高级算法进行药效团建模方法[34]。2.4. ADME参数预测使用免费网络工具（即SwissADME（http://www.swissadme.ch/））研究了具有抑制病毒复制相关受体效力的配体口服给药的生物利用度效力和毒性特性，以确定药代动力学[37]。2.5. 毒性和药物相似性分析进一步评价配体的各种类型的毒性利用OSIRIS DataWarrior V5.2.1 [38]，研究致瘤性、致突变性、刺激性、生殖效果和药物相似性等特性2.6. 蛋白质结构柔性为了评价配体相互作用对SARS-CoV-2、Mpro和（S）受体单个氨基酸残基的影响，使用CABS-flex 2.0计算RMSF，循环次数为100次 [39]。的RMSF配置文件还将最佳配体-受体与载脂蛋白（无配体蛋白）和标准配体-受体复合物进行比较。2.7. 余能计算最佳配体/α，β和β的选定对接构象图1.一、SARS-CoV-2 M pro（PDB ID：7 BQY）的配体结合口袋（LBD）中（a）抑制剂N3和（b）terrestriamide的配体相互作用图。D. Dermawan等人医学信息学解锁25（2021）10064511---图二、SARS-CoV-2 （ S） 受 体 配 体 结 合 口 袋 （ LB D ） 中 （a）阿比朵尔和（b）terrestriamide的配体相互作用图（PDB ID：6 M0 J）。采用半经验量子力学PM 6和PM 7方法对γ-CYD包合物进行几何优化。配体-CYD包合物最稳定的构象为根据络合能（ΔE）进行选择，络合能定义为络合物形成的热量与所涉及的自由分子的形成由式[40]表示。ΔE=ELIG/CYD-（ELIG+ECYD）其中ELIG/CYD、ELIG和ECYD分别表示包合络合物、分离的配体分子和分离的环糊精分子的形成热3. 结果基于定义的坐标，将整个配体对接到受体的最可能结合位点。使每个配体具有更大亲和力的结合位点是一个重要参数。分子对接模拟评估的配体，直到收敛到最低能量达到。分子受体-配体相互作用的对接研究集中在活性位点的氨基酸残基最有利构象通过计算亲和力评分函数（自由结合能）（ΔG）、抑制常数（Ki）和氢键来评价各配体的亲和力，如表2所示。配体-Mpro和配体-（S）受体复合物的ΔG分别为11.50 ~ 4.17 kcal/mol和7.84 ~ 3.37kcal/mol。的值配体-Mpro和配体-（S）蛋白复合物的Ki分别为0.004 ~ 877.78μ M和1.79~ 3400μM。最佳配体为terrestriamide，ΔG：─7.02 kcal/mol，Ki：7.21Mpro和（S）受体的Ki值为0.417μ M该结果不仅基于最低ΔG，还基于ADME参数、毒性和药物相似性分析获得。此外--此外，terrestriamide与Mpro受体活性位点的关键残基，即Glu166、Gln189和Thr190相互作用，其类似于作为标准抑制剂的抑制剂N3，如图1所示。Terres-三酰胺还与（S）受体如Phe342和Asn343的活性残基具有氢相互作用。terrestriamide和阿比朵尔（标准抑制剂）的相互作用如图2所示。这些结果表明，这些药物可能是最有利的配体，图三. SARS-CoV-2 Mpro（PDB ID：7 BQY）中terrestriamide最佳对接位姿的（a）3D和（b）2D基于结构的药效团建模。疏水、氢键供体和氢键受体相互作用分别表示为黄色球体、绿色和红色箭头（球体）。(For对于图中颜色的解释，请读者参考本文的网络版本D. Dermawan等人医学信息学解锁25（2021）10064512见图4。3D和（b）基于结构的2D药效团建模，用于SARS-CoV-2（S）受体中terrestriamide的最佳对接位置（PDB ID：6 M0 J）。疏水、氢键供体和氢键受体相互作用分别表示为黄色球体、绿色和红色箭头（球体）。(For对于图中颜色的解释，请读者参考本文的网络版本表3选定活性分子的ADME参数预测结果。(MM：分子量; HBD：氢键供体; HBA：氢键受体，TPSA：拓扑极性表面积）。分子名称MM（g/mol）xlogP 3 HBD HBA TPSA（TPSA2）β抑制剂对-香豆酰酪胺283.32 2.72 3 3 69.56 CYP 2D 6、CYP 3A 4n-咖啡酰酪胺299.32 2.36 4 4 89.79 CYP 2C 9、CYP 2D 6、CYP 3A 4Terrestriamide 327.33 2.32 3 5 95.86 CYP2C9，CYP3A4Bavachinin 338.40 4.45 1 4 55.76 CYP2C19，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4异巴瓦查尔酮324.37 5.10 3 4 77.76 CYP1A2，CYP2C9，CYP3A440′-O-甲基巴瓦查尔酮352.42 5.76 1 4 55.76 CYP 1A 2，CYP 2C 19，CYP 2C 9，CYP 3A 4CYP1A2，CYP2C19，CYP2C9丁香酚A 390.47 6.25 2 4 70.67 CYP2C19，CYP3A4CYP1A2，CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4Xanthoangelol 392.49 6.96 3 4 77.76 CYP1A2，CYP2C9，CYP3A4Xanthoangelol B 408.49 5.97 4 5 97.99 CYP1A2，CYP2C9，CYP3A4Xanthoangelol C 366.41 4.43 3 5 94.83 CYP1A2，CYP2C9，CYP3A4Xanthoangelol F 406.51 7.29 2 4 66.76 CYP1A2，CYP2C9，CYP3A4Xanthoangelol G 422.51 6.30 3 5 86.99 CYP1A2，CYP2C9，CYP3A4丹参酮IIA 294.34 4.33 0 3 47.28 CYP1A2，CYP2C19，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4丹参酮IIB 310.34 2.93 1 4 67.51 CYP1A2，CYP2C19，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4丹参酸甲酯338.35 3.20 0 5 73.58 CYP1A2，CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4隐丹参酮296.36 3.80 0 3 43.37 CYP1A2，CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4丹参酮I 276.29 3.69 0 3 47.28 CYP1A2，CYP2C19，CYP3A4二氢丹参酮I 278.30 3.16 0 3 43.37 CYP1A2，CYP2C19，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4迷迭香醌282.38 4.88 0 2 34.14 CYP2C9Platyphyllenone 296.36 3.80 2 3 57.53 CYP1A2，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4Hirsutenone 328.36 3.09 4 5 97.99 CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4穗花杉双黄酮538.46 5.04 6 10 181.80 ─2′-间苯二酚496.38 3.27 8 12 198.76 CYP 2C 9Dieckol 742.55 4.87 11 18 287.14 CYP2C9间苯呋喃甲酸甲脂602.46 4.66 9 14 232.13 CYP2C9比洛贝汀552.48 5.36 5 10 170.80 CYP2C9银杏黄酮566.51 5.69 4 10 159.80 CYP2C9西多匹霉素580.54 6.02 3 10 148.80 ─芹菜素270.24 3.02 3 5 90.90 CYP1A2，CYP2D6，CYP3A4木犀草素286.24 2.53 4 6 111.13 CYP1A2，CYP2D6，CYP3A4槲皮素302.24 1.54 5 7 131.36 CYP1A2，CYP2D6，CYP3A4受体的配体结合结构域（LBD）基于结构的最佳对接配体构象的terrestriamide进行评估，以研究特定的分子相互作用的活性口袋中的受体。从疏水性、氢键给体和氢受体等方面对该分子的性质进行了初步的探讨。分别用黄色球体、绿色箭头和红色箭头表示，如图3和图4所示，Mpro和（S）受体分别。药效团模型被用来研究的关键部分，每个配体都影响受体的分子行为。该建模是根据最佳对接的配体构象。Terrestriamide已经显示出与受体的活性位点的疏水相互作用。这种现象的发生是由于受体的LBD主要形成为由以下物质组成的疏水空腔个氨基酸残基Terrestriamide作为最有前途的配体，已经显示了苯环与Mpro中的Met 165和Leu 167残基之间的疏水相互作用。 复杂. 氢键受体（HBA）发生在残基Glu166和Gln192的羧基之间。另一方面，氢键供体（HBD）发生在Tyr54、Asp187和Thr190的羟基之间（图13）。3）。此外，委员会认为，土三酰胺具有示 疏水D. Dermawan等人医学信息学解锁25（2021）10064513≤≤≤≤表4对选定的活性分子进行毒性和药物相似性分析。分子名称类药致突变致瘤生殖有效刺激性对-香豆酰酪胺0. 26453无正-咖啡酰酪胺0. 26453无无Terrestriamide 1. 05980无无Bavachinin ─ 0. 16737无 Neobavaisquerone ─ 0. 41739无异巴瓦查尔酮─ 0. 47336无高无高40′-O-甲基巴瓦查尔酮─ 0. 26787无无低高百脉根定─ 0. 53359无无高无紫堇醇A ─ 1. 91870无无4′-HYDROXYDERRICIN─0.26787无Xanthoangelol─1.86470无高无高Xanthoangelol B─13.10500无高无高Xanthoangelol C─2.77470高高无高Xanthoangelol F─1.65310无无Xanthoangelol G─12.94700无 丹参酮IIA─7.78620无无高无 丹参酮IIB─12.76000无没有一高丹参酸甲酯─ 9.93700没有一没有一高无隐丹参酮─ 7.22240没有一没有一高无丹参酮I─ 3.70550没有一高高高二氢丹参酮I─ 3.11350没有一高高高迷迭香醌─ 7.77380没有一没有一高无桔梗烯酮─ 4.92300没有一没有一没有一无Hirsutenone─ 4.92300没有一没有一没有一无穗花杉双黄酮0.28194没有一没有一没有一无2′-邻苯二酚─ 2.20540低没有一没有一奥内·迪科尔─ 2.20540低没有一没有一间苯呋喃甲酸甲脂─2.06380低没有一没有一无Bilobetin0.40331没有一没有一没有一没有一银杏黄酮0. 40331无无西多皮素0. 40331无芹菜素0. 28194高无木犀草素0.28194无槲皮素─0.08283最高最高没有没有Leu 441、Phe 342、Leu 368和Phe 374的苯环之间的相互作用。丙-2-烯酰胺基团表示具有Trp 436的HBA和具有Asn 343的HBD（图4）。这一结果表明，该配体的药效团主要来源于受体空腔中的疏水和氢相互作用，并与对接模拟结果显示出非常高的一致性，特别是对于关键残基的相互作用。对配体的ADME参数进行了预测，如表3所示，这些配体具有比作为标准抑制剂的抑制剂和/或阿比朵尔更低的ΔG值。 该预测是基于Lipinski的五法则，关于口服给药的活性实体，具有四个物理化学参数（摩尔质量500，logP5，氢键供体 5和氢键受体 10)corre-90%的口服药物已达到临床试验的II期[41]。还评价了拓扑极性表面积（TPSA）、Csp 3级分和细胞色素（CYP）抑制剂ADME图五、脱辅基蛋白和M前配体（抑制剂N3和terrestriamide）复合物的RMSF谱。D. Dermawan等人医学信息学解锁25（2021）10064514-------图六、脱辅基蛋白和（S）受体-配体（阿比朵尔和terrestriamide）复合物的RMSF图谱。进行预测以评估用于口服给药的配体的化学性质和生物利用度潜力。在配体中，穗花杉双黄酮、dieckol、间苯呋喃甲酸酯A、bilobetin、ginkgetin和scidopitysin显示出高于推荐值（500 g/mol）的分子量。其他配体具有适当的基于Lipinski规则的口服给药特性。对于TPSA，还预测了极性的程度。TPSA值范围为34.14 - 287.14 μ2。TPSA值越高，则越有可能阻碍结构以及随后的吸收。Terrestriamide显示TPSA值为95.86美元因此，由于ADME指南要求（TPSA 140 μ2，良好的肠吸收），< 吸收） [42 ]第42段。 最 的 的 配体 也 交互CYP1A2和CYP3A4，胃肠道吸收高[43]。对于所选配体，毒性和药物样性质分析的结果示于表4中。在所有筛选的配体中，ter-restriamide具有最高的药物活性，其次是bilobetin，ginkgetin ， scidopitysin ， 芹 菜 素 和 毛 地 黄 黄 酮 。 基 于 OSIRISDataWarrior V5.2.1采用的训练数据集，具有较高或正值药物样活性的配体被认为是良好的候选药物。对作为最佳对接构象、非诱变性和非致瘤性配体的Terrestriamide进一步进行蛋白质柔性和包合复合物研究。为了评估SARS-CoV-2 Mpro和（S）受体的单个氨基酸残基的柔性概况，使用基于蛋白质dy的CABS-flex 2.0测定均方根波动（RMSF）。力学蛋白质的动力学结构表征了其生物学功能。 的 出租车 模型 利用 不对称 大都市和Monte Carlo动力学方案，满足微观可逆性的要求[39]。 关于M Pro（7 BQY）-抑制剂和Mpro（7 BQY）-terrestriamide复合物与Glu 166、Gln 189和Thr 190残基形成氢键的破坏，因此与Mpro（7 BQY）的apo蛋白相比显示出更高的波动，如可以在图 五、在（S）的关键残基处也显示出波动的增加阿比朵尔和terrest