弗里德赖希共济失调患者临床资料分析中的心脏指标分析

医学信息学解锁17（2019）100266Friedreich共济失调患者临床资料分析心脏指标Mohammadmersad Ghorbania，Françoise Pousset b，Allan Tucker a，Stephen Swift a，Paola Giuntic，Michael Parkinson c，David Gilberta，XiaoHui Liu a，Annette Payne a，*，EFACTS联盟a部。英国伦敦布鲁内尔大学工程、设计与物理学院计算机科学bD�epartementdeCardiologie，LaPiti�eSalp^etri�ere，Paris，Francec英国伦敦大学学院神经病学研究所分子神经科学系A R T I C L EI N FO关键词：共济计算机分类神经病学临床预后智能数据分析A B S T R A C T弗里德赖希该病通常在儿童期发病，并对神经系统造成进行性损害，进行性残疾。这项工作使用计算机辅助分类技术来确定疾病进展的哪些措施，包括最短等位基因重复长度的准确测定，在试图预测可能的疾病进展和预后时是最有信息的。我们进一步研究了疾病进展中性别差异的可能性。我们的研究结果强调了准确测定GAA重复序列长度在任何临床预测中的重要性，表明重复序列的数量是FRDA中最好的预后工具，并且与发病年龄密切相关。此外，从发病年龄和GAA重复长度相似的患者中记录的心脏测量结果可能存在性别依赖性差异。1. 背景弗里德赖希共济失调（FRDA）是一种罕见的常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，通常在儿童期发病。这种疾病会对神经系统造 成 进 行性 损 害 ，进行性残疾患者最初出现协调性差的症状，如步态障碍。其他症状可包括以下任何一种：臂和腿的肌无力、视觉障碍、听力障碍、言语不清、脊柱弯曲（脊柱侧凸）、高足底弓（足的高弓畸形）、糖尿病和心脏病（例如，肥厚性心肌病和相关的心律失常）。症状的发作通常在5至15岁之间，但也可能发生在25岁以上，[1-4 ]，是一种迟发性疾病发病年龄对疾病的严重程度和进展与更早的发病年龄相关[5]。大多数非神经系统的与晚发型患者相比，典型发作患者的特征更为常见[6]。该疾病通常由FXN基因中内含子GAA三联体重复的扩增引起，导致线粒体蛋白共济失调蛋白的表达减少[7]。FXN基因座的较短等位基因上的扩增长度与疾病发作的年龄相关，较年轻的年龄与较长的重复序列相关[5]。针对症状存在的逻辑回归模型已经证明，较短等位基因的单独GAA重复长度值是疾病和发病年龄以及共济失调体征的严重程度、性别和新生儿问题存在的最佳预后指标[6]。该疾病还与表观遗传变化相关，包括导致基因表达下调的异常DNA甲基化[8]。疾病进展通常通过各种临床床旁检查进行监测[9根据共济失调评估和评级量表（SARA）基线量表测量的疾病进展，* 通讯作者。电子邮件地址：annette. brunel.ac.uk（A.Payne）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2019.100266接收日期：2019年7月19日;接收日期：2019年11月11日;接受日期：2019年在线发售2019年2352-9148/© 2019由Elsevier Ltd.发布这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuM. Ghorbani等人医学信息学解锁17（2019）1002662在FXN基因座的较短等位基因上具有较长GAA重复的患者中快速。其他常用的测量指标包括非共济失调体征量表（INAS）、脊髓小脑共济失调功能指数（SCAFI）、生活质量测量日常生活活动（ADL）和EQ-5D-3L指数[5]。所有这些不同的测试以及SARA测试试图通过测量行走和执行其他运动功能的能力来评估共济失调的程度，随着疾病的进展，显示出与SARA量表相似的恶化。然而，到目前为止，所有这些措施都是单独考虑的，没有相互结合，也没有与可能影响疾病严重程度或进展的其他措施结合。这项研究试图探索数据中的几种可能性，这些可能性只能通过复杂的计算技术来发现。首先，我们希望探索，如果一个给定的组合措施一起采取可以更准确地预测严重程度或进展。此外，鉴于SARA评分已被证明是疾病进展的一个非常准确的衡量标准，它是否可用于预测较短等位基因的重复扩增的大小， 鉴于 测量 这种扩展可以是 技术上这是有问题的，并且扩展可能会在人的一生中发生变化此外，我们希望为患者分组分配更准确的截止范围，这可能有助于临床试验患者的选择，并确定可能表示疾病进展点的关键特征。最后，探讨性别可能会产生影响的建议，迄今尚未探讨。因此，本研究的总体目标是评估在大型前瞻性自然史研究中哪些检测最能捕获疾病严重程度和进展。临床和人口统计学数据由欧洲弗里德赖希共济失调转化研究联盟（EFACTS）的临床合作伙伴从600多名基因确诊的FRDA患者中收集。作为单独临床研究的一部分，对数据收集进行了伦理批准，该研究之前已发表[5]。总之，在患者知情同意的情况下收集了61项临床特征的测量值。主要结果测量是共济失调测量的评估和评级量表（SARA）。次要结果指标是：非共济失调症状量表（INAS）;基于表现的协调测试，脊髓小脑共济失调功能指数（SCAFI）;神经认知音素语言流畅性测试;和两个生活质量指标：EQ-5D;和日常生活活动（ADL），Friedreich共济失调评定量表（FARS）。从每名患者中收集进一步的人口统计学、心脏、家族史、遗传和个人数据。迄今为止，尚未采用复杂的计算方法来分析共济失调患者数据，挑战是这些数据是由不同的临床团队从欧洲不同的研究中心收集的，这增加了临床间测量变异性的可能性。因此，开展这项工作不仅是为了发现关于该疾病的新发现，而且是为了验证用于具有这种潜在的不受控制的变异性的数据的技术。首先对来自单个诊所的数据进行实验，然后使用来自所有诊所的数据，以测试数据中可能存在诊所间差异时结果的一致性。计算数据分析技术专门用于确定哪些特征在将患者分类为亚组时信息量最大，这些亚组通常用于帮助临床医生进行预后，确定疾病进展的关键阶段并预测患者亚组的疾病进展2. 方法爬山算法用于优化最具信息量的特征的选择，这些特征基于它们在给定实验中区分您希望探索的状态的能力。该算法是迭代的，是一种局部搜索优化技术。它将从问题的任意解决方案开始（在这种情况下，找到最具信息性的功能），然后通过进行增量更改，尝试找到更好的解决方案。如果算法成功，另一个变化是因此，对于每个实验，基于实验的目的发现了一组不同的最佳特征，然后将其用于机器学习阶段。使用的爬山算法如下所示。然后使用监督机器学习进行计算分析[13]。我们选择分类作为首选方法，因为它使我们能够预先确定我们希望如何对患者进行细分。根据当前的临床实践，这些细分在临床上最有用。这些分类技术获取原始数据，并确定哪些特征（在这种情况下，EFACTS数据库中保存的每个患者的特征和测量值）使个体 被分成预定的类别或组。这些方法还允许评估数据分析在基于计算机选择的项目生成类别时的准确性。生成的模型的准确性由通过Kappa评分正确分类的个体百分比确定[14]。在分类实验期间较高的Kappa分数表明识别被预测为正确分类患者的属性的可能性增加。Kappa是分类器预测性能的度量，因为它考虑了可能偶然发生的正确分类。可能生成的最高Kappa评分为1.0。数据分类有几种算法[13] 37作为这些实验的一部分，尝试了不同的机器学习算法，包括贝叶斯网络、朴素贝叶斯、随机森林、LAD、树LMT。在这项研究中，三个最常见的（支持向量机（SVM），后勤和J48）是最翔实的评估时。在有监督的机器学习范例中，通常在每个数据集上尝试一种以上的算法，因为不同的算法在不同的数据集上表现得更好[15]。最佳的方法是通过实验经验确定的。在这项研究中，发现使用C4.5 [16]推断的决策树在使用10倍交叉验证进行评估时提供了更多信息。使用WEKA软件套件[17]实现的算法， 一个用Java编写的开源软件包。在将数据上传到软件之前，排除了任何具有缺失值的个体。所有结果均表示为正确分类的百分比以及Kappa评分。为了帮助那些不熟悉分析技术的人理解，决策树被可视化。决策树以图形方式说明了计算机识别的属性，这些属性在正确分类个体时是重要的，以及它们是如何相互关联的。自2009年开发以来，WEKA已被用于辅助许多疾病和病症的诊断和预后[18]。例子包括白血病[19]、乳腺癌[20]和2型糖尿病[21]。因此，使用C4.5算法来识别哪些属性是最重要的是将患者分为亚组，例如年龄发病组，男性和女性，和GAA重复长度组。3. 结果在第一个实验中，我们试图根据患者的发病年龄将其分为3个亚组：a）0-25岁，b）26-39岁和c）40岁及以上。这些亚组是临床医生在实践中传统上用于对患者进行分类的亚组，以确定可能的预后。我们确定发病年龄疾病亚组的最强分类器是GAA重复数(the在FRDA处存在于患者基因组中的GAA重复序列的数量locus）。这在图1中示出，其中近89%被正确分类，kappa为0.61（图1）。此外，在任何分析中，删除此功能会非常显着地降低Kappa值（分类准确性的度量）。由于结果显示GAA重复长度是如此强大的分类器，我们试图仅基于GAA重复长度将患者分类为组，其中算法确定哪些特征最适合预测GAA重复长度。 我们发现发病时的年龄几乎是唯一需要确定的特征M. Ghorbani等人医学信息学解锁17（2019）1002663GAA重复序列长度。发病年龄低于18岁，如果GAA重复序列大于500bp，则预测重复序列长度具有高准确性（图2）。这表明准确测量重复次数作为预后工具的重要性高于任何其他测量，包括SARA测量，并证实重复次数是FRDA中最好的预后工具，与发病年龄密切相关。在下一个实验中，我们试图确定可能预示着疾病的进展根据发病年龄将患者手动细分为4组：0-5，b.6-25，c. 26-39，d.四十多年了。作为疾病进展标志物的重要特征，然后通过分类，特征在疾病发作后的特定时间点（疾病持续时间）提供的信息最多这些时间点设定为i。 0-20，ii. 20-30，ii. 发病后30年。这是通过使用每个发病年龄的患者数据执行多个分类实验来组，试图将它们分类到疾病持续时间组之一，从而确定哪些参数是更好的分类器。 有没有足够的数据点来使用40岁以上的发病年龄组进行分析。其他组这些是SARA评分、心脏射血分数和日常生活活动的要素，对INAS的重要性。有趣的是，在发病年龄超过26岁的患者中，心脏特征作为指标并不提供信息，表明这些特征在这些患者中不随时间显著变化患者对于5岁或5岁以下的患者，情况正好相反。为了确定具有相似发病年龄和重复扩张的男性和女性患者的严重程度是否存在差异，并且在考虑所有特征时，我们尝试根据性别对患者进行分类。该实验是在对数据子集进行初步检查后提出的：使用回归分析和分类方法检查男性和女性患者的所有特征数据子集包括来自英国的80名患者，所有患者都在同一家伦敦诊所就诊。我们使用统计 分 析 发 现 ， 除 了 射 血 分 数 （ p 值 为 0.002 ） 和 左 室 后 壁 厚 度（LVPWd）（p值为0.054）外，男性和女性之间的任何特征均无显著差异回归分析的数据还显示，随着疾病的进展，女性患者的射血分数高于男性。这些结果如表1和图3a、b和c所示。这使我们假设男性和女性患者可能是如果使用心脏特征的子集，则成功分类使用EFACTS研究中的完整患者队列，我们发现男性和女性在69.4%的时间内可以按性别正确分类，表明疾病如何影响男性和女性可能存在差异，但Kappa评分仅为0.3。 事实上，心脏特征是对患者进行最准确分类的依据（图1）。4）。作为我们分析的结果，我们可以表明，女性心脏特征的严重程度低于男性，分类准确率为65.3%，左心室功能不全，M. Ghorbani等人医学信息学解锁17（2019）1002664¼¼Fig. 1. 决策树显示哪些特征可将患者正确分类为以下“发病年龄“组：早期、中期和晚期（88.7%正确分类，kappa 0.61）。当考虑射血分数作为介于60和65%之间的平均结果在临床上被认为是正常的，然而该算法认为65%是具有较少GAA重复的组的良好分类器。然而，应该注意的是，左心室射血分数改变的预后较差，可能发生在GAA较小的患者中;其影响可能对b组更重要图二. 决策树显示哪些特征可将患者准确分类为相似GAA 重 复 大 小 的 组 （ 82.2% 正 确 分 类 ， kappa0.56）。这证实了以前的实验结果，即发病年龄可以作为GAA重复序列长度的最强指标。在决策树上指示的其他特征晕厥记录为二进制整数，报告该症状的患者相对较少，同样是妇科或泌尿系统问题，并且在数据集中均未进一步描述，因此对于患有这些症状的患者，原因未知，可能与FRDA无关。然而，注意到弓形足是FRDA的症状，因此在本实验中作为分类器更值得注意。左室后壁厚度（LVPWd）是最好的分级指标，女性常小于10.3mm。分类结果还表明，女性患者更容易保留鼻窦心律和更大的射血分数M. Ghorbani等人医学信息学解锁17（2019）1002665--表1按性别列出的射血分数和LVPWd的统计分析9.089129图3a. 按性别列出的射血分数， 显示每种射血分数的平均值。图3b. 按性别列 出 的 LVPW d ， 显示每 个 性 别 的平均值。4. 讨论已知FXN基因座的较短等位基因上的内含子GAA三联体重复的扩增与疾病发作的年龄相关，较年轻的年龄与较长的重复和较大的疾病严重性相关。此外，患者的疾病进展率长期以来一直与发病时的年龄有关，直到可以确定准确的GAA重复序列长度，才将其留给临床观察。使用回归和统计分析显示了这些之间更精确相关性的能力[5]。因此，我们的分析与这些先前的结果一致。以前没有显示的是GAA重复长度测量比临床医生确定患者预后的任何其他测量提供的信息量多多少。我们的研究结果强调了非常准确地确定GAA重复序列长度在诊断患者中的重要性，以更精确地确定可能的发病年龄，疾病严重程度和预后，其他措施是辅助的。GAA重复序列的长度在未来也可能在确定哪些患者更有可能对治疗做出反应方面发挥重要作用，并确定何时开始治疗以阻止神经退行性变。结果还表明，一些巨大的图3c. 射血分数与疾病持续时间之间的相关性表明，射血分数随患者患有疾病的时间长度而降低。这在以前的研究中已经观察到[1]。新的发现是，与男性相比，女性患者的这种下降不太明显。每个性别的回归相关性与y轴的交点一起显示。(The男性的斜率为 0.3575，而女性为0.1974，男性的交叉点为65.676，女性为71.075（也显示在图中）。Pearson相关系数计算为性别差异非常弱：女性R¼-0.2694， P¼ 0.09，男性R¼-0.2632，P ¼0.15。当试图预测进展时，患者接受的一系列测试的信息量较少，仅SARA测试的一些元素、日常生活活动和一些心脏测量从计算分析的角度提供用于对患者进行分类的任何区分值。因此，我们建议，我们已经被证明是价值较小的一些测试可以从监测过程中省略。这与EFACT联盟的工作非常一致，该联盟单独考虑了每项措施[5]。在我们的分析中，我们认为某些测量值，尤其是患者自我报告的测量值可能信息量较少，部分原因是这些测量值的主观性和评估者间差异，但本研究中的数据对此进行了仔细的交叉对照。然而，我们承认，由于其主观性而不是其提供信息的能力，在试图发现什么特征最突出的进步-我们确定SARA评分、心脏射血分数和日常生活活动相结合是监测疾病进展的最具信息性的特征，而INAS的重要性较低。这与Reetz等人的工作非常一致，他们单独研究了这些措施[5]。有趣的是，我们还发现，在发病年龄超过26岁的患者中，心脏特征作为指标并不具有信息性，这表明这些患者的这些特征不会随时间发生显著变化，反映了这些患者中观察到的不太严重的疾病表型。对于5岁或更年轻的发病患者，预后更严重，反之亦然。由于患者的GAA重复序列长度可随时间变化，我们建议应在持续监测重复序列长度的同时进行监测最佳监测进展的特征变化的研究，以确定重复序列长度的任何变化是否对进展具有显著影响，或者是否仅在非常早期的年龄时长度才重要。因为有迹象表明男性和女性患者与携带相似长度的有害GAA重复扩增不同（来自EFACTS会议临床医生的个人交流），女性表现出较不严重的症状，我们试图确定男性和女性患者是否可以成功分类男性女性p值射血分数均值射血分数SD LVPWd均值58.4806512.4036810.562566.726329.473810.0020.054LVPWd SD2.4503062.536471M. Ghorbani等人医学信息学解锁17（2019）1002666见图4。 决策树显示哪些特征根据性别对患者进行分类（65.3%正确分类，kappa ¼0.30）。以及使用何种分类器。有趣的是，我们能够证明，他们可以正确分类使用心脏措施，最显着的左心室厚度，窦性心律和射血分数都是它的kappa评分为0.30。在决策树中的计算分析所包括的心脏特征中，已知三个具有预后价值，即a）窦性心律，b）肥大和c）射血分数。a) 窦性心律（无窦性心律意味着房颤），用于指示疾病严重程度。b) 肥大（心脏壁厚度），这是高度依赖于较短的GAA重复的大小。研究表明，已知大多数FRDA患者有中度心脏向心性肥大（室间隔和后壁厚度增加）。此外，在Pousset [22]的一项研究中，通过超声心动图和MRI评估的室间隔厚度之间存在良好的相关性，其中肥大是根据室间隔厚度或左心室质量的值定义的。此外，研究表明后壁厚度随时间推移趋于降低[22]，然而，间隔壁厚度的演变仍不清楚。c) 左心室射血分数（收缩力），在FRDA中，心脏受累可能进展为LV收缩功能障碍，心衰在FRDA中，心功能随时间轻微恶化，但只有一些患者的LVEF发生显著变化。43%的群体歧视是一个重大的变化，左心室射血分数。当患者“无窦性心律”时然而，为什么肥大（室间隔厚度）是决策树中的一个分类器，我们目前无法解释。此外，数据表明，女性患者随着疾病的进展显示出较不严重的心脏特征。EFACT研究中研究的所有患者中的大多数（53%）显示射血分数随时间降低，但女性的射血分数低于男性。因此，由于雌激素可能的保护作用，随着疾病的进展，女性患者可能会更长时间地保持其接近正常的心脏功能[23]。已知FRDA患者存在氧化应激[24]，有证据表明雌激素通过减少线粒体中的氧化应激对FRDA患者发挥保护作用。在这样做的过程中，女性的线粒体更能够产生维持肌肉功能所需的ATP [25]。因此，这可能在某种程度上解释了FRDA患者中可能的性别差异。研究表明，在心脏病中存在性别差异。M. Ghorbani等人医学信息学解锁17（2019）1002667¼特征，例如Sandstede等人[26]，因此我们的数据可能只是反映了这种差异的维持。此外，随着年龄的增长，健康人群中的男性显示出两个心室的体积和质量指数显著降低，而女性值保持不变[27]。心室厚度是心力衰竭风险的一个众所周知的指标，如Spirito等人的一项研究所确定[28]第10段。然而，在FRDA中，心室壁的增厚不能补偿收缩力的改变当心脏的大小增加而射血分数降低时，我们观察到的是壁变薄（Pousset，个人交流）。FRDA患者中，心肌病（通常为中度肥厚型）可能进展为LV收缩功能障碍和心力衰竭在FRDA中，心功能随时间轻微恶化，但只有一些患者的LVEF发生显著变化它的存在明显降低预期寿命，尽管有中度临床症状。神经功能缺损（如共济失调或肌无力）与心脏受累程度无明确关系[29及其参考文献]。此外，在早期研究中，20%的患者左心室肥大程度随GAA扩张的大小相应增加[30]。Peverill et al.[31]研究了FRDA对区域长轴的影响与对照组相比，患有FRDA的个体的左心室和右心室的功能以及长轴收缩期（s '）和舒张早期（e'）峰值速度与FXN等位基因的GAA重复数的关系（发现所有区域LV s '和e'，以及RV s '和RV e'两者）均较低。左室间隔壁厚度（SWT）、右室s'和右室e '均与短等位基因重复数呈负相关，而与长等位基因重复数无相关性。前、外侧S此外，年龄与e '呈负相关，但与s'无关。更长的重复扩增也与患者心肌细胞计数较低，进一步将疾病与心脏异常联系起来[32]。在共济失调蛋白条件性基因敲除小鼠中，心脏肥大总是伴随着扩张型心肌病和心力衰竭[33]。最近，心血管疾病的存在已经被 证明 被 预测 性（男 比值比1.688，CI：1.280因此，我们发现，值得注意的是，研究表明，一些超声心动图研究显示女性的LVEF（左心室射血分数）高于男性，但一些磁共振成像（MRI）研究发现性别之间的LVEF相当。[34]其中，有趣的是，在我们的数据中，这些差异在疾病进展期间保持不变。因此，女性较大的射血分数可以为患有这种疾病的人提供一些保护作用，并防止在男性中更明显的心室增厚，这是为了补偿心功能不全而开发的。这是一个特别重要的发现，因为心脏并发症是这些患者死亡的重要原因[35]。总之，我们认为，执行复杂分析的计算技术可以提供对本研究中收集的大型医学数据集的见解。在这里，我们已经表明，一些数据特征（如结果所示）在帮助预后和绘制FRDA进展方面比其他数据特征更有信息量。我们还表明，男性和女性患者对疾病的反应可能存在差异。今后我们希望进一步技术，以提供更多的见解，这一数据集。伦理声明作者透露，与其他人或组织没有任何财务和个人关系，可能会不适当地影响（偏见）他们的工作。竞合利益我们声明，标题为的手稿没有利益冲突。确认我们要感谢布鲁内尔大学及其工作人员的实物支持，以及所有参与本研究的患者和对照组。许多作者是作为EFACTS的一部分获得资助的，EFACTS由欧盟委员会的FP 7资助（HEALTH- F22010-242193）。作者声明无利益冲突附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https ： //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2019.100266。引用[1] Parkinson MH，Boesch S，Nachbauer W，Mariotti C，Giunti P. 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