医学信息学解锁25（2021）100702一种基于网络的系统生物学方法用于识别共享COVID-19数据集中男性和女性之间的基因特征Md Shahjamana，*，Md Rezanur Rahmanb，Md Rabiul Auwul aa Begum Rokeya大学统计系，Rangpur，5400，孟加拉国b孟加拉国库什蒂亚伊斯兰大学生物技术和遗传工程系A R T I C L EI N FO关键词：冠状病毒SARS-CoV-2COVID-19性别特异性生物标志物枢纽蛋白A B S T R A C T新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在全球范围内迅速蔓延。目前已覆盖全球150多个国家。它被称为COVID-19。SARS-CoV-2主要影响人类的呼吸系统，在存在不同合并症的情况下，可能导致严重疾病甚至死亡。然而，大多数COVID-19感染者表现出轻度至中度症状，不建议使用药物。尽管如此，其他疾病的药物已被用于治疗COVID-19。然而，缺乏针对COVID-19病毒的疫苗和适当药物增加了死亡率。尽管性别是COVID-19的一个风险因素，但没有一项研究考虑了从RNASeq计数数据集中识别生物标志物的风险因素。与女性相比，男性更有可能出现严重症状，伴有不同的合并症，死亡率更高。从这个角度来看，我们的目标是使用鲁棒的voom方法从外周血细胞的人类COVID-19 RNAseq计数数据集中识别男性和女性之间共享的基因特征。我们在男性和女性数据集之间确定了1341个重叠的DEG。基因本体（GO）注释和途径富集分析显示DEG参与各种BP类别，如核小体组装、DNA构象变化、DNA包装，以及不同的KEGG途径，如细胞周期、ECM-受体相互作用、孕酮介导的卵母细胞成熟等。SP1、FN1、CDK2、E2F1和TP53）。前三种miRNAs（mir-17mir-20 a-5 p、mir-93- 5 p）和转录因子（PPARG、E2 F1和KLF 5）。总之，前十种重要药物（roscovitine、姜黄素、辛伐他汀、氟维司群、曲格列酮、阿伏西地、L-丙氨酸、tamo X ifen、丝氨酸和使用重叠DEG的药物再利用分析来检索（阿霉素），这些DEG可能是COVID-19的治疗剂。1. 介绍冠状病毒（CoV）属于冠状病毒科，其成员感染人类和脊椎动物的八个家族之一。冠状病毒由单链RNA组成上呼吸道是主要的感染了冠状病毒的人类区域[1然而，其他一些人的胃肠道、肝脏和中枢神经系统等区域也可被CoV感染。2002-2003年，中国出现了冠状病毒相关的严重急性呼吸综合征（SARS-CoV-1），并向其他4个国家蔓延。SARS-CoV-1感染了约8000例病例，病死率（CFR）为11% [4]。中东呼吸综合征相关冠状病毒（MERS-CoV）是2012年出现的另一种冠状病毒。在2494例中东呼吸综合征冠状病毒有较高的CFR，34% [5]。新型冠状病毒-2019（COVID-19），也称为SARS-CoV-2，已被世界卫生组织（WHO）宣布为大流行病[6，7]。它给全人类带来了全球性的挑战和威胁，在全世界造成了巨大的生命损失[8]。它于2019年12月首次出现在中国武汉[4]。 那里 是 几 变体 的SARS-CoV-2 等 作为 B.1.1.7（α），B.1.351 （ beta ） 、 P.1 （ gamma ） 、 B.1.427 （ beta ） 和 B.1.617.2（delta）[9，10]。甲型变异病毒是2020年11月在英国首次爆发的。beta变种于2020年10月在南非首次发现。伽马变异病毒，又称巴西变异病毒，于2021年1月首次被发现。SARS-CoV-2的delta变体于2020年底在印度被发现。甲型变异体和德尔塔变异体的传播性都比中国发现的原始病毒更强。大多数感染COVID-19的人表现出轻度至中度的呼吸道感染，* 通讯作者。电子邮件地址：shahjaman_brur@yahoo.com（M.Shahjaman）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100702接收日期：2021年4月15日;接收日期：2021年8月12日;接受日期：2021年8月13日2021年8月18日网上发售2352-9148/© 2021作者。出版社：Elsevier Ltd这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuM. Shahjaman等人医学信息学解锁25（2021）1007022Fig. 1. 差异表达基因鉴定谱。(A)通过鲁棒voom方法从COVID- 19的男性和女性数据集识别的DEG的维恩图，（B）男性和女性之间重叠的1341个DEG的基因水平的马戏图，（C）COVID-19男性数据集的火山图，（D）COVID-19的火山图女性数据集疾病（如感冒、发烧和咳嗽），不需要特殊治疗[11老年人和患有心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统疾病和癌症等不同共病的人更有可能患严重的呼吸系统疾病，他们可能需要住院治疗、重症监护或呼吸机来支持他们人死，人亡。因此，迫切需要COVID-19的候选药物和疫苗。传统的从头药物发现程序是昂贵的，需要很长的时间。药物再利用是利用生物信息学和整合系统生物学方法从现有药物中寻找候选药物的另一种方法，与传统方法相比，可以缩短时间和费用。然而，生物标志物的鉴定对于进一步的下游分析（如药物发现）非常重要。此外，这是非常具有挑战性的，因为有大量的基因相对于少量的样本。一般来说，生物标志物是相关的，有时在复杂的调控网络和途径中显示相同的活性。因此，有必要了解潜在的机制-生物标志物的存在和功能[16年龄和性别等人口统计变量是COVID-19疾病的主要风险因素。男性更容易出现严重症状，伴有不同的合并症，死亡率也更高。女性[19，20]。其中一个主要原因是男性更有可能参与吸烟和饮酒[21]。其他原因是染色体因素（性别特异性激素和类固醇）和性别特异性因素（行为和社会活动）。最近，Blanco-Melo等人通过从RNA测序（RNA-Seq）数据中鉴定差异表达基因（DEG），揭示了SARS-CoV-2的转录特征和途径[22]。先前的研究还使用肺上皮细胞检查了DEG和分子基因本体和途径分析[8]。有预谋的艾滋病毒，埃博拉病毒和疟疾药物已经过测试，以防止COVID-19 [23，24]。然而，缺乏针对COVID-19的疫苗和适当药物增加了全球的死亡率。因此，男性和女性之间的共同生物标志物可能在发现抗COVID-19药物方面发挥重要作用。未进行特定研究，以通过使用稳健方法考虑性别差异来从基因表达水平中鉴定生物标志物。因此，在本文中，我们的目标是从血液中的人类RNAseq数据集中识别男性和女性之间共享的基因签名。为了进行基因本体（GO）和途径富集分析，利用男女之间重叠的差异表达基因（DEG）或生物标志物进行基因本体（GO）和途径富集分析。这些M. Shahjaman等人医学信息学解锁25（2021）1007023≥表1使用男性和女性数据集之间的1341个重叠DEG进行基因本体（GO）富集分析。生物工艺GO（BP）编号基因调节的p值核小体组装35 2.49E-13DNA构象变化50 4.58E-13DNA包装41 4.58E-13核分裂45 8.59E-13染色质组装35 3.30E-12蛋白质-DNA复合物组装40 2.14E-11核小体组织35 2.70E-11染色体分离46 2.84E-11染色质组装或拆卸36 4.23E-11姐妹染色单体分离33 1.34E-10蜂窝组件（CC）编号基因调节的p值DNA包装复合物37 2.95E-19核小体35 1.41E-18染色体区域59 1.02E-161.39E-15号染色体动粒32 4.28E-13浓缩染色体动粒28 4.28E-13染色体6.14E-15蛋白质-DNA复合物38 5.41E-1338号染色体3.90E-12在GPL 24676平台下[26]。该数据集包括34个样本。其中，17份样本来自SARS-CoV-2感染患者的外周血细胞，17份样本来自健康对照人群的外周血细胞。在SARS-CoV-2的外周血细胞中存在离群值样本;因此，我们从该数据集中丢弃了该样本[27]。16例SARS-CoV-2感染者标本中，7例为男性，9例为女性。为了区分男性和女性之间的DEG，首先，我们将整个数据集分为两个独立的数据集。一个数据集由7名男性SARS-CoV-2感染患者组成，另一个数据集由9名女性SARS-CoV-2感染患者组成，其中健康对照人群的数量在两个数据集中相同（17）。然而，在提供该数据集的原始出版物中无法获得关于SARS-CoV-2感染患者的变体的信息[26]。为了从男性和女性数据集稳健地识别DEG，我们采用了稳健的voom方法[28]。DEG已确定使用校正的p值0.05和绝对log2倍数变化（FC）1[29].男性和女性数据集之间的重叠DEG用于进一步的下游分析。2.2. 基因本体和途径富集分析含胶原细胞外基质52 7.17 E-10为了解码已鉴定的DEG分子功能GO（MF）编号基因调节的p值蛋白质异源二聚化活性56 3.07E-06肝素结合21 0.002536硫化合物结合27 0.002536细胞外基质结构成分21 0.005097糖胺聚糖结合24 0.005741类二十烷酸受体活性5 0.015201cGMP结合5 0.015201肽酶调节活性22 0.015201细胞外基质结合9 0.015201β淀粉样蛋白结合11 0.043064表2使用男性和女性数据集之间的1341个重叠DEG的十大KEGG途径。KEGG途径基因数量调整。p值细胞周期291.58E-07ECM-受体相互作用216.57E-06孕酮介导的卵母细胞成熟207.16E-05卵母细胞减数分裂239.88E-05系统性红斑220.000135酗酒250.00017扩张型心肌病160.006848粘着斑270.007077血小板活化170.033341心律失常性右室心肌病120.049718脂肪细胞脂解的调控100.049718分析表明，相互DEG参与各种BP类别，如核小体组装，DNA构象变化，DNA包装，以及不同的KEGG途径，如细胞周期，ECM-受体相互作用，胆固醇介导的卵母细胞成熟等。从蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析中揭示了这些基因（UBC、KIAA 0101、APP、CDK 1、SUMO 2、SP1、FN 1、CDK 2、E2 F1和TP 53），并在在线数据库中进行了研究，以探索COVID-19的候选药物。2. 材料和方法2.1. SARS-CoV-2外周血细胞差异表达基因的数据采集与鉴定COVID-19的RNA-Seq数据集检索自Gene EX pression Omnibus（GEO）[25]，登录号为GSE 152418使用数据库注释，可视化和集成发现（DAVID）和Metascape [30，31]。利用该数据库挖掘了生物过程（BP）、细胞组分（CC）、分子功能（MF）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路等不同的基因本体（GO）类别校正的p值<0.05的超几何检验用于宣布显著性cate-血淋淋的。我们还考虑每个类别中最少2个基因作为截止值。2.3. 蛋白质间相互作用分析和中心蛋白鉴定使用在线工具NetworkAnalyst [32]进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。使用STRING构建PPI。中心蛋白以高置信水平（900）提取，PPI和基于度>30。 然后将中心蛋白可视化使用GeneMANIA网络服务器[33]。2.4. DEGs-miRNA网络分析以识别潜在的microRNA使用miRTarBase数据库进行DEGs-miRNA相互作用分析，并通过NetworkAnalyst可视化[32]。该数据库收集了5万个miRNA-靶标相互作用。为了确定显著的核心-miRNA，我们认为相互作用的程度>30。2.5. DEGs-转录因子调控网络分析DEGs-TF相互作用分析使用JASPAR数据库进行，JASPAR是一个大型的策划和非冗余的DNA结合TF呼吸[34]的集合。我们检索了具有>40度的截止值的枢纽TF。2.6. Hub蛋白特异性药物重新定位通 过 Enrichr [37] 使 用 药 物 特 征 数 据 库 （ DSigDB ） [35] 和DrugMatriX [36]，以使用中心蛋白鉴定潜在药物。22，527个基因集的集合包括17，389个不同的化合物，覆盖DSigDB中包含的19，531个基因。2.7. 中枢蛋白使用R包MLSeq和插入符号通过不同的分类方法进行了灵敏度和特异性分析。这M. Shahjaman等人医学信息学解锁25（2021）1007024图二、DEG的热图和途径富集分析。（A）KEGG途径富集分析，（B）10种中枢蛋白的热图图三. DEG的基因本体分析。(A)（B）使用由p值着色的重叠DEG的富集项的条形图。基于两个独立的数据集完成分析以验证所鉴定的中枢蛋白3. 结果SARS-CoV-2外周血细胞差异表达基因的鉴定我们应用了一种鲁棒的voom方法来识别来自男性和女性SARS-CoV-2数据集的DEG。从男性和女性数据集中分别确定了2067和1900个DEG。在图1A的维恩图中描绘了在雄性和雌性之间识别的1341个重叠的相互DEG。然后将这些重叠的DEG用于进一步的下游分析。重叠的DEG雄性和雌性之间的差异在基因水平上表现为一个马戏团（图1B）。SAR-CoV-2感染的男性和女性患者与健康对照之间的DEG分别显示在图1C和D的火山图中。在这些图中，绿色和红色代表下调和上调的DEG。3.1. 功能注释和途径富集分析基因喜欢相互作用，它们不会单独工作。有时，大多数基因表现出相似的生物学功能和途径。为了解释1341个重叠DEG的生物学机制，我们进行了GO和KEGG途径富集分析。GO分析表明，BP主要富集在核小体组装中，M. Shahjaman等人医学信息学解锁25（2021）1007025表3基于中心蛋白鉴定的前十名候选药物药物名称作用机制FDA状态治疗乳腺癌，肺癌，乳腺癌前病变癌症，白血病姜黄素酪氨酸酶抑制剂批准的结直肠癌，胰腺癌，肝癌辛伐他汀降胆固醇药氟维司群合成雌激素受体拮抗剂曲格列酮抗糖尿病和肝损伤药批准的高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病已批准的转移性乳腺癌已批准的II型糖尿病Alvocidib Pan-cdk抑制剂，激酶抑制剂EX实验食道癌、白血病、肺癌、肝癌L-丙氨酸甘氨酸受体激动剂糖代谢研究脂肪酸，肌肉生长，免疫系统TamoX粉抗雌激素非甾体选择性雌激素受体调节剂乳腺癌丝氨酸弱内源性甘氨酸受体激动剂批准肌肉生长，免疫系统阿霉素Topo II抑制剂，免疫抑制剂，抗菌活性获批白血病、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌见图4。重叠DEG的PPI网络分析。(A)在男性和女性之间鉴定的1341个常见DEG的PPI网络，（B）枢纽蛋白网络。DNA构象变化、DNA包装等。前三位显著富集的CC是DNA包装复合物、核小体、染色体区。MFs富含蛋白质异源二聚化活性、肝素结合、硫化合物结合。排名靠前的重要GO类别总结见表1。从KEGG途径富集分析中，我们发现了各种途径，如细胞周期，ECM-受体相互作用，孕酮介导的卵母细胞成熟，酒精中毒等，这些途径具有统计学意义使用超几何检验，调整后p值0.05。前十KEGG途径已总结于表2中，并使用图2A中的点图对富集比作图。此外，从Metascape中，我们发现重叠DEG在免疫系统过程、对刺激的反应、代谢过程、发育过程中显著富集（P <0.05，图11）。 3a和图 3 B）。3.2. 使用蛋白质-蛋白质相互作用分析确定中枢蛋白质10种中枢蛋白（UBC，KIAA0101，APP，CDK1，SUMO 2，SP 1，FN 1，CDK2， E2f1 和 TP 53） 是 发现 使用 蛋白质相互作用（PPI）分析。PPI网络如图4A所示。使用PPI的拓扑分析确定的具有更高相互作用程度的中枢蛋白也显示在图4B中。中心蛋白的RNASeq计数表达的对数值显示在图1B的热图中。 2 B.3.3. 从DEGs-miRNA网络MicroRNAs（miRNAs）是一类非编码RNA，通过调控靶mRNA的翻译抑制和降解来调控基因表达。使用DEGs-miRNA网络分析我们提取了十种潜在的miRNA（hsa-mir-17- 5 p、hsa-mir-20 a-5p、hsa-mir-93- 5 p、hsa-mir-6499- 3 p、hsa-mir-92 a-3 p、hsa-mir- 16-5 p、hsa-mir-24- 3 p、hsa-mir-193 b-3 p、hsa-mir-192- 5 p、hsa-mir-98- 5 p）。 DEGs-miRNA网络已在图1中示出。 S1.3.4. 潜在转录因子的鉴定转录因子（Transcription Factor，TF）是通过结合DNA序列来调节基因从DNA转录到mRNA的蛋白质。因此，在图S2中进行了基因-TF调控网络以揭示关键TF。从该分析中发现的核心TF是PPARG、E2F1、KLF5、FOXC 1和GATA 2。3.5. 基于中枢蛋白Enrichr确定的前十种重要候选药物是roscovitine、姜黄素、辛伐他汀、氟维司群、曲格列酮、alvo西地、L-丙氨酸、tamoXIFEN、丝氨酸和2-丁酮。表3对这些数据进行了总结。还从该数据库中检索了其 他 重 要 的 药 物 试 剂 ， 例 如 水 、 tamoX ifen 、 doX orubicin 、roscovitine、ns-398、长春碱、afloflavine、白藜芦醇、雷帕霉素、氮芥。排名前20位的候选药物已在M. Shahjaman等人医学信息学解锁25（2021）1007026表4使用SIX分类器对10个中心基因进行性能评估方法ACCLACCUACC灵敏度特异性PPVNPVSVM0.8330.5870.9460.9170.750.8310.813NBLDA0.9820.7940.9980.9980.9920.9970.996PLDA0.8680.6350.9510.8470.8890.9140.871PLDA20.9030.6690.9730.8610.9440.9510.873voomDLDA0.9810.7350.9830.9170.9860.9720.941voomNSC0.9510.7250.9930.9030.9990.9990.923ACC=准确度，LACC= ACC下限，UACC= ACC上限，PPV=阳性预测值，NPV=阴性预测值。PLDA、PLDA 2、NBDLDA、voomDLDA、voomNSC）。为了执行这个任务，我们将这个数据集（GSE 152418）随机分为训练数据集和测试数据集。训练数据集由9个对照样本和8个COVID-19样本组成。其余样本属于测试数据集。然后，从两个数据集中选择10个hub基因来构建精简的训练和测试数据集。我们进行了5重交叉验证来训练六个分类器，并记录了上述性能测量。这些性能指数的平均值见表4。该表中的准确度值表明 ， 基 于 离 散 分 布 的 方 法 （ 如 NBDLDA 、 PLDA2 、 voomDLDA 和voomNSC）的性能优于SVM。准确度的方框图（图5A）也显示了与表4相同的结果。使用SVM根据它们的重要性对所提出的十个中枢基因进行排序（图5B）。我们还在图6中显示了对照、雄性和雌性样品之间的十个中枢基因的计数基因表达值。 该图描绘了三个中枢基因（CDK2、E2F1和TP53）被下调，七个中枢基因（UBC、KIAA0101、APP、CDK1、SUMO 2、SP 1、FN 1）被上调。4. 讨论尽管性别特异性生物标志物鉴定对于从COVID-19疾病的RNASeq计数基因表达水平开发药物或疗法至关重要，但尚未有研究考虑到这一点。在存在不同合并症的情况下，男性比女性更有可能成为严重疾病，并且COVID-19在男性中的死亡率高于女性。因此，COVID-19的男性和女性之间的生物标志物也可能不同。从这个角度来看，在这项研究中，我们的目的是确定COVID-19的男性和女性之间的共同DEG。我们确定了1341重叠DEG之间的男性和女性。然后使用DAVID和Metascape对这些DEG进行GO和KEGG通路分析，以探索DEG的生物学机制。从GO分析中，我们发现前三个类别BP（核小体组装，DNA构象变化，DNA包装），CC（DNA包装复合物，核小体，染色体区域）和MF（蛋白质异源二聚化活性，肝素结合，硫化合物结合）显着富集。利用Meta- Scape，我们发现DEG参与了不同的肿瘤通路、免疫系统、刺激反应、代谢过程等，DAVID还利用重叠DEG揭示了细胞周期、ECM-受体相互作用、甾体激素介导的细胞成熟等重要的KEGG通路。此外，我们进行了PPI，图五. 使用准确度的box图对10个中心基因进行性能评价。(A)B）SIX分类器的准确度的图。（B）使用SVM根据10个中心基因的重要性对它们进行排序。表S1.3.6. 中枢蛋白的灵敏度和特异性分析为了研究所鉴定的十个中心基因的样本区分性能，我们通过六个分类器（SVM，鉴定中心蛋白、DEGs-miRNA以鉴定潜在的miRNA、基因-TF以确定核心TF。利用PPI拓扑网络分析鉴定了10个hub蛋白（UBC、KIAA0101、APP、CDK1、SUMO 2、SP1、FN 1、CDK2、E2F1和TP53）。UBC又称泛素C，是一种蛋白质编码基因。发现肺细纤维化和囊性纤维化疾病与UBC相关[38]。与KIAA0101（蛋白质编码基因）相关的疾病是甲状腺癌和心脏传导[39]。与淀粉样β前体蛋白（APP）相关的GO注释是蛋白质结合和酶结合。不同的神经疾病，如应用程序相关和阿尔茨海默氏病与该基因有关[ 40 ]。CDK1（细胞周期蛋白依赖性激酶1）是蛋白质编码基因。与基因相关的疾病包括视网膜母细胞瘤、乳腺癌和多形性胶质母细胞瘤。与这些基因相关的途径包括M. Shahjaman等人医学信息学解锁25（2021）1007027见图6。 对照、雄性和雌性数据集中10个中心基因的基因表达模式。ATM途径和细胞周期[41]。SUMO 2是一种蛋白质编码基因，与GordonHolmes综合征相关[42]。与SP1相关的GO注释包括DNA结合转录因子活性，亨廷顿氏疾病是关联与这基因 [43 ]第43段。肝素结合和蛋白酶结合见于FN 1基因的GO注释[44]。CDK2（细胞周期蛋白依赖性激酶2）也是一种蛋白质编码基因。与CDK2相关的疾病包括乳腺癌和多形性胶质母细胞瘤[45]。E2F转录因子1（E2F1）的连锁疾病是视网膜母细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。该基因的途径包括通过蛋白酶体介导的降解和E2 F转录因子网络调节活化的PAK-2 p34 [46]。TP 53基因的GO注释包括DNA结合转录因子活性和蛋白质异源二聚化。活动[47]。前三名miRNAs（mir-17- 5 p，mir-20 a-5 p，mir-93- 5 p）和 TFS（PPARG， E2f1和 KLF5）发现了最后，使用药物再利用分析，检索了COVID-19治疗靶标的前十种重要药物（roscovitine、姜黄素、辛伐他汀、氟维司群、曲格列酮、阿伏西地、L-丙氨酸、tamoX ifen、丝氨酸和阿霉素）。大多数药物都是FDA批准的，并已用于治疗不同类型的癌症疾病。5. 结论新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在当今世界迅速蔓延。SARS-CoV-2主要影响人类的呼吸系统，可导致严重疾病甚至死亡，bidities。尽管如此，其他疾病的药物也被用来治疗COVID-1，19. 然而，在缺乏疫苗及适当药物对抗COVID-19的情况下，死亡率上升。此外，感染COVID-19的男性比女性更有可能患上严重疾病。因此，性别可能是COVID-19的主要风险因素，与性别相关的生物标志物可能有助于发现抗COVID-19的药物。因此，本文试图通过考虑性别效应，使用一个强大的voom方法来识别生物标志物。 共 的在男性和女性数据集之间确定了1341个重叠的DEG。使用这些DEGKIAA0101， APP， CDK1， 相扑2， SP1， FN1， CDK2 E2F1，以及TP53），参与了一些重要和有趣的癌症相关疾病的途径。总之，利用这些中心蛋白，药物（Roscovitine，姜黄素，辛伐他汀，氟维司群，曲格列酮、阿伏西地、L-丙氨酸、TAMOXIFEN、丝氨酸和阿霉素），其可能是COVID-19疾病的治疗靶点。我们未来的工作将涵盖基于COVID-19数据集的基于网络的基因共表达分析作者贡献MSJ构思并设计了这项研究; MSJ分析了数据; MSJ撰写了草稿; MRR和MRA审查并编辑了手稿。数据和材料具有登录号GSE 152418的基因表达谱数据可在Gene E X pressionOmnibus数据库（https://www.ncbi）公开获得。nlm.nih.gov/geo/）上提供。资金这项研究没有得到外部资助。伦理批准这项临床审查不需要伦理批准，因为它不是人类或动物研究。竞合利益作者声明无利益冲突致谢作者要感谢孟加拉国Rangpur的Begum Rokeya大学英语系助理教授Mohsina Ahasan博士对我们的手稿进行英文更正。附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https ： //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2021.100702。M. 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