虚拟现实中的数字孪生技术在分子模拟和药物设计等领域有广阔的应用前景

虚拟现实智能硬件• 文章·2022年8月第4卷第4期：32410.1016/j.vrih.2022.03.001深入分子内部-纳米级的数字双胞胎Marc BAADEN1.2 *1. CNRS，Université de Paris，UPR9080，Apatoire de Biochimie Théorique， 13rue Pierre et Marie Curie，F- 75005，Paris，France;2. 法国，巴黎，Edmond de Rothschild基金会接收日期：2022年1月29日;修订日期：2022年3月19日;接受日期：2022年3月31日翻译后摘要：背景数字双胞胎提供了丰富的潜力，在虚拟现实（VR）的探索。使用交互式分子模拟方法，它们使人类操作员能够访问分子对象的物理特性，并构建，操纵和研究它们的组件。集成建模和药物设计是该技术的重要应用。方法在这项研究中，头戴式虚拟现实显示器连接到分子模拟引擎，用于创建交互式和沉浸式数字孪生。它们用于执行与特定用例相关的任务。结果从模型构建、合理设计和实体模型三个方面进行了研究。在这里，我们报告了几个膜嵌入系统的离子通道，病毒组件，和人工水通道。我们能够改进和创建基于数字孪生的分子设计结论分子生物学应用领域具有广阔的发展前景，其技术和工艺问题已基本解决。一旦虚拟现实的入门被简化，并且该技术获得更广泛的接受，预计将得到更广泛的采用。关键词：数字孪生;分子模拟;虚拟现实由ANR-21-CE 45 -0014 PIRATE和ANR-18-CE 06 -0004 WATERCHANNELS项目支持;引文：马克·巴登。在分子的深处-纳米级的数字双胞胎。虚拟现实智能硬件，2022，4（4）：3241介绍数字孪生是重要的新兴计算工具，可以复制复杂的过程。通过在计算机上实时复制这些过程，我们可以创建现实世界某些方面的3D模型，这些模型可以用作现实的替代品。在这里，我们专注于纳米级的数字孪生，即分子系统。人们可以将这种纳米级分子数字孪生定义为物理分子的虚拟表示，其充当纳米级微观对象的实时数字对应物它被放大到人类的规模，以便它可以以与宏观物体相同的方式进行研究，其中分子特性使用最先进的计算工具进行计算。如图1所示，Web of Science检索了2000多篇标题中包含“数字孪生”的科学出版物*通讯作者，baaden@smplinux.de2096-5796/©版权所有2022北京中科学报出版有限公司Elsevier B. V.代表KeAi Communation Co. Ltd.提供的出版服务。这是CC BY-NC-ND许可证下的开放获取文章（http：//creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。325马克·巴登。深入分子内部-纳米级的数字双胞胎图1标题中包含关键词“数字孪生”的出版物的引文分析，根据给定科学领域的引文进行排名。来源：Web of Science。工程、计算机科学、自动化控制系统、数学和电信的主要应用领域。在分子系统中的应用主要可以在材料科学领域和与能源燃料有关的领域中找到。化学在出版物数量方面仅排在第14位，有95条记录，占不到5%。生物学应用只是在这个列表中出现得很晚。这一观察结果在Barricelli等人进行的调查中有所反映[1]Huang et al.[2]的文件。“数字孪生”一然而，在分子建模领域，纳米级的数字双胞胎已经存在了几十年，正如一些用例所证明的那样，例如Stavropoulos等人。[3]，他描述了一个基于分子动力学的例子，[4]，他增加了对数字复制的真实世界分子模型的交互式操作。也许最具代表性的例子是人类大脑项目[5，6]，该项目试图在分子水平上创建一个功能大脑的模型，但仍然遇到了许多挑战[7]。分子动力学的计算方法是一种关键方法，几十年来一直用于这种模拟可以交互式地执行，如[8]所述，这是实现真正数字孪生的关键它们也可以直接用于再现真实的实验数据，如Dubois在扫描隧道显微镜[9]中所描述的。纳米级触觉控制也已经被实验研究[10，11]，但是这些示例缺乏数字孪生的方面，数字孪生是分子系统的计算表示让我们简要回顾一下使用数字双胞胎的分子建模领域-本文的重点-通过讨论对该领域当前技术水平做出决定性贡献的开创性工作。在使用术语“数字孪生”之前后来，更复杂的分子物体，如聚合物熔体被重新创建为数字孪生[13]。广泛使用的通用力场的发展[14，15]扩展了这种方法。随后是对膜的研究[16]，随后是对嵌入膜中的非常复杂的分子系统的研究[17]。特别是，这种数字模拟双胞胎有助于提高我们对蛋白质折叠的理解[18，19]。反作用力场的发展开辟了进一步的可能性[20]。这种数字双胞胎如何允许研究影响分子过程的特定参数的一个相关例子是水通过326虚拟现实智能硬件八月（2022）卷。4条第4碳纳米管[21]。一般来说，它们已成为理解生物大分子动态模型的结构和功能的物理基础的重要工具[22]。另一个飞跃是粗粒度方法的民主化[23]，扩展到更长的时间尺度和更大的系统规模。最近的例子包括细胞外基质的介观建模[24]和其他大型生物实体[25]。这可能使整个细胞的建模成为可能，如在[26]中所描述的。虚拟现实（VR）是分子系统的早期采用者，激发了技术的使用场景。这种纳米级的物体本质上是复杂的，难以理解，需要帮助才能更深入地了解它们的特性。VR与先进的分子可视化相结合的使用为这些研究开辟了长期以来，硬件一直是一个限制因素。例如，洞穴自动虚拟环境非常庞大，需要大量的空间，并且是固定的。随着低成本、高质量头戴式显示器（HMD）的出现，这一领域的情况发生了巨大变化[27]。除了硬件之外，基于游戏引擎构建的用户友好软件框架的出现，例如，降低了实验VR方法所需的技术技能障碍，并使更广泛的学术团队能够使用它们。在这里，我们报告了虚拟现实领域中数字双胞胎的分子模拟。这包括运行模拟，如分子动力学和交互式弹性网络模型，以及执行高级沉浸式可视化分析。我们通过讨论选定的概念验证实现，提出了数字孪生的三种用例。这些可以涵盖广泛的领域，如药物发现。在这一领域，虚拟计算方法现在被常规使用，并取得了令人印象深刻的成功[28]。例如，抗HIV的分子已经开发出来，并已进入临床阶段[29]。还讨论了其他学术和技术应用。通过使用通用中间件为我们的技术实现，连接两个域，这种方法可以很容易地扩展到新的appli-阳离子。在下面的部分中，我们首先介绍底层方法，然后讨论这些方法的结果。用例这些章节之后的讨论结束了本文。2方法我们使用原型软件和工具描述了一系列在VR中使用数字双胞胎的实验，包括分子建模步骤，模拟耦合，VR操作和可视化。在VR实验期间，参与者佩戴HMD并沉浸在虚拟环境中。我们首先描述了分子建模方面的方法，然后在第二小节中，在VR方面和设备。2.1分子建模分子建模部分基于在模拟引擎中根据所研究模型的原子坐标处理的物理定律，向数字孪生模型通知分子对象的内在属性。在大多数应用中，分子的模拟是动态的，也就是说，除了三个空间维度之外，它还包括第四维因此，这些实验可以被归类为4D而不仅仅是3D。模拟引擎是可互换的实验中进行，我们提供了最常见的实验的细节。为了将模拟引擎与下面描述的VR部分耦合，需要一个特定的中间件来实现分子模拟的交互式协议MDDriver[30]，我们也将简要描述。最常用于交互式数字孪生实验的模拟程序是弹性网络模型BioSpring[31]和使用Gromacs软件包的分子动力学模拟[32]。BioSpring是为交互性而设计的，我们将首先描述它。327马克·巴登。深入分子内部-纳米级的数字双胞胎BioSpring软件包通过谐波弹簧的可变网络表示每个分子组分，从而实现交互式动态测试。如[33]所述，扩展弹性网络模型（aENM）将通常的谐波弹簧网络函数与原子或伪原子之间的无束缚力场项相结合。aENM支持使用多个截止距离来确定最终弹簧网络。因此，可以根据需要将更多或更少的权重分配给二级或三级结构。在一项典型的研究中，对于参与二级结构元件的支架颗粒，使用9 μ m的截止距离，而对于属于环或侧链的其他颗粒，将其降低至5 μ m。在两个先前aENM模型的粒子通过弹簧连接之后，当它们比5 μ m的截止距离更近时，将两个所得弹簧网络合并成最终aENM模型。这种方法大大简化了多尺度场景的创建，提供了将原子模型和粗粒度模型结合起来的能力。由于包括并行计算和GPU编程的代码优化，这种方法可以在台式机或笔记本电脑上用于创建分子组装。作为数字孪生的一部分，BioSpring在准备数值模拟或开发包含定性实验数据的生物分子模型方面非常有效。对于关于MutS错配修复蛋白的实施例，我们使用了源自1W7A晶体结构的蛋白质的简化表示增强弹性网络表示结合了特定的粗粒度弹性网络[34]，优化的排斥空间Lennard-Jones弹簧是在9mm截止值内自动生成的，除了MBD域与复合体其余部分之间的连接是以4.4mm截止值生成的，以提供足够的变形灵活性。当需要更详细的表示时，例如，当分子系统中涉及明确的膜或溶剂表示时，分子动力学模拟是选择的方法。我们使用Gromacs分子动力学软件套件进行了许多数字孪生实验。在这里，我们描述一个典型的设置，例如第3节中讨论的水通道示例所使用的设置。使用GROMACS 2019.2对所有原子进行模拟，积分时间步长为2fs。使用LINear约束求解器算法[35]约束涉及氢原子的键。除了用于非键合相互作用的Verlet缓冲区方案之外，还使用具有颗粒网格和12 μ m截止值的Ewald静电;每20步更新一次邻居列表。使用Nosé-Hoover恒温器[36]将三个浴（通道、脂质、水和离子）耦合到310 K的温度使用帕里内罗-拉赫曼恒压仪[37]将x/y维度的压力1 bar，τ= 5.0 ps，压缩系数为4.5× 10−5 bar−1。所有系统都最小化了5000步，最陡下降算法，并使用重原子的1000，400，200，100，40 kJ mol−1 nm−2的递减位置约束平衡2 ns，使用初始结构作为参考。最后，在没有位置约束的情况下进行交互式生产运行。为了将数字孪生场景中的此类分子模拟引擎耦合到能够进行交互式分子模拟的VR界面，如[8]中所述，我们使用了MDDriver中间件[38]，其在[30]中描述了其在广泛系统中的应用。在MDDriver中，交互性是基于一个网络传输协议，用于通用的原子位置从仿真引擎和用户提供的特定力约束的每个原子。然后，用户可以根据其要求调整施加到所选颗粒外力对粒子的交互作用第一步是手动选择一个或多个粒子，第二步是使用力模型[39]来计算作用在这些选定粒子上的力。这些力同时用于视觉和感官反馈，然后发送回模拟引擎。这种方法相当普遍，可以适用于大多数分子模拟程序，如BioSpring或Gromacs。此功能作为独立的软件库实现，以提供TCP/IP网络328虚拟现实智能硬件八月（2022）卷。4条第4具有用户界面的图形分子表示与分子模拟之间的连接。MDDriver库专门设计用于轻松集成到任何分子模拟程序中，该程序可以为每个时间步提供一系列粒子位置2.2VR为了将VR功能添加到我们的数字孪生实验中，我们使用开源软件UnityMol[40]作为开发基础。分子图形和交互式任务是在Unity中设计的，VR功能利用了Oculus Rift，Quest和HTC Vive等流行HMD型号的可用供应商SDK。对于这里描述的所有实验，我们使用UnityMol。该软件可以下载，它在桌面（2D），显示墙（3D）和VR耳机（沉浸式3D与头部跟踪）模式下工作。如[41]所述，为VR添加了特殊的可视化功能。UnityMol连接到原始MDDriver库进行交互式模拟，或者连接到具有等效功能的Artemis软件库的早期原型渲染性能非常好，以至于在本工作中描述的系统中没有观察到延迟，并且实现了良好VR体验所需的高帧速率大多数VR实验使用的设备是HTC Vive HMD，无论是有线还是无线设置。使用上述模拟程序，在具有运行在3.60GHz和32 GB板载存储器的Intel（R）Core（TM）i7- 9700 K CPU的工作站上进行所有运行使用具有11GB GDDR6内存的NVIDIAGeForce RTX 2080 Ti图形卡使用HMD的本地控件执行用户交互RyR离子通道探测使用Oculus Quest 2 HMD进行，该HMD设置在具有高速USB-C电缆的有线配置3结果三种类型的任务相关的数字孪生的分子系统在VR的结果报告。第一个是分子模型的建立。这是进一步研究的重要一步，需要满足几个条件，如使用有效的物理表示的分子模型;满足所有已知的实验约束;和用户的设计决策，通常是如何组装成一个总体分子机器的满意度。其次，我们讨论了分子对象的合理设计实验观察被用来验证设计和衡量其性能。第三个用例涉及建立数字孪生与物理表示的反馈这种方法在纳米级的物理对象、其数字孪生体和现实世界中的有形表示之间创建了一个一个至关重要的问题涉及专家和用户的评价，以及对任务执行情况的反馈对于大多数应用程序，我们对选定的用户组（通常在2到10个之间）进行了非正式的评估我们还对人体工程学领域的研究人员进行了一系列有指导的采访。这些持续了20到60分钟，并进行了彻底的分析。在适当的情况下，我们使用了分层任务分析（HTA）[42]评估方法，这是理论多于经验。HTA只需要一个专家来比较通过细分主任务而确定的子任务的不同执行时间。每个子任务可以再次细分，直到子任务达到足够的精度级别，以准确地评估其执行时间。这种方法对于比较在各种条件下执行的类似任务特别有用它允许一个评估任务方法相对于特定的条件和性能的条件下，为一个给定的任务。329马克·巴登。深入分子内部-纳米级的数字双胞胎3.1分子建造者集成建模通常用于描述基于各种实验数据源的集成的3D分子模型的创建，包括冷冻电子显微镜、小角X射线散射、荧光共振能量转移、诱变、核磁共振、质谱和交联实验。数字孪生模型提供了一个有用的平台，可以将这些不同的信息整合到结构模型中，因为人类操作员可以选择最佳策略来改进当前的设计。由于这种构建任务与分子对象的3D结构密切相关，因此VR可以为操作提供适应性环境。图2中显示了一个典型示例。研究的分子对象是MutS蛋白复合物。第一个分子结构可以在蛋白质数据库中找到[43];这里，晶体结构1 W7 A在[44]中描述。这种结构不同意报告的测量时，复杂的合作伙伴蛋白质在现实的环境中相互作用的活性构象。在这里，我们针对FRET荧光和交联实验的距离限制。因此，我们探索了MutS蛋白复合物的可能变形几何形状，以产生与这些可用测量相容的构型。监测两个距离最初，D1太小，D2太大。操作是微妙的，因为如图1所示，两个距离是相互连接的，蛋白质结构域以圆形排列连接当然，这些相互依赖的条件可以由VR环境中的人类操作员来适应，同时通过拉开两个绿色区域来扩展D1，并通过将橙色和浅绿色区域合在一起来减少D2。我们进行了大约20次交互式运行，并生成了7个与初始距离约束兼容的模型。这些模型可以随后在进一步的实验中进行评估，首先推导出区分它们的假设，然后进行测试。这些假设可能涉及分析距离以预测交叉连接可能形成的位置，然后测试预测的交叉连接是否实际上被观察到以过滤出满足最多约束的模型。另一个典型的例子是大分子的两个复合部分的连接。通常，单个部件的结构可以在数据库中找到，或者可以使用AlphaFold等工具非常可靠地预测[45]。然而，在两个这样的部分之间建立连接是一项微妙的任务，因为这种连接不能对分子施加压力或以其他方式破坏其功能。各个部件的沉浸式数字孪生模型图2满足两个距离约束的MutS复合体的交互式综合建模。左图示意性地显示了实验目标：增加D1 -两个绿色蛋白质结构域之间的距离，同时减少D2 -浅绿色和橙色结构域之间的距离。右侧面板显示了初始模型和同时满足两个条件的近似操纵方向。330虚拟现实智能硬件八月（2022）卷。4条第4组装在一个框架中，在那里它们可以被仔细地连接起来，是VR的一个很好的应用。我们应用这种方法来模拟流感病毒[46]，并组装了一个血凝素模型，其中必须进行螺旋连接。血凝素是病毒外膜上的一种三聚体糖膜蛋白，是病毒的重要组成部分。1MQM晶体结构仅包含从膜突出的胞外结构域部分，而不包含内半部分。对由α螺旋组成的内部部分进行建模，并包含与1MQM部分重叠的四个残基。图3所示的任务是在保留螺旋结构的重叠部分之间创建连接。这是通过使用BioSpring弹簧网络模型的交互式半自动操作实现的，该模型非常适合此类操作。线性空间排斥用于避免互穿。我们使用自动约束函数将TM螺旋的前四个残基移动到它们在晶体结构中的位置。我们使用幽灵粒子作为最终目标位置。为了避免通过强制移位拉动整个四个残基的位移到其目标位置可以在短短几秒钟内实现。需要进行几次测试来优化应力的力，特别是对于距离目标最远的残留物图3通过连接两个蛋白质结构域来模拟流感病毒血凝素：橙色的胞外结构域（可获得晶体结构）和青色的螺旋跨膜结构域。两部分之间的重叠原子如插图所示，操纵运动的方向也是如此。跨膜螺旋的尖端弯曲以连接细胞外结构域。下图面板显示了从上方看到的过程也可以更积极地使用人类操作员的工作，特别是通过交互式分子模拟[8]。我们在课堂环境中测试了这种方法，以教授RNA结构和折叠，特别是[47]。对141名学生进行了一项直观的研究，这些学生之前几乎没有关于核酸支架的信息。他们只给出了定义RNA结构的主要力量的简要描述，并被要求准确预测复杂性和长度增加的3D RNA结构（4个）。331马克·巴登。深入分子内部-纳米级的数字双胞胎22-47个核苷酸的RNA）。由于目标解是已知的，我们允许他们提交预测并获得结构偏差的均方根偏差值，以查看他们与正确解的距离。此外，我们比较了他们的结果与这些目标结构的完全计算重折叠。这项研究表明，与完全计算的算法相比，人类受试者有效地使用了不同和互补的策略。有趣的是，由于参与者人数众多，我们只能使用桌面设置进行实验。这足以为更简单的目标结构产生高质量的解决方案。然而，学生们自己表示，对于更复杂的RNA靶点，更身临其境的VR设置会有所帮助。因此，我们在VR环境中实现了相同的交互式模拟方法，如图所示四、我们还没有进行一项新的折叠实验活动，并且仍在考虑如何最好地使更多的受试者能够使用这项技术，以便将其转移到课堂环境中。图4虚拟现实中的交互式分子动力学最上面一行显示了显示模拟特性（如能量和氢键）、使用控制器接近分子进行操作、通过激光指示器隐喻（蓝色光束）进行选择以及提供所施加力的视觉反馈（白色矩形块）的顺序步骤。最后一张图显示了分子是如何被拉伸的。此内容可作为补充电影1。在执行了集成建模管道的各个建模步骤之后，必须检查和验证最终模型。VR非常适合这个目的。我们最近创建了一个复杂的原子模型的最大的已知离子通道-兰尼碱受体-超过20000个残基，并探讨了最终的模型，详细使用VR。图5显示了我们在UnityMol VR中执行的部分探索过程。作为我们的综合建模管线的控制的通道模型的探索包括评估模型的整体紧凑性以识别非物理间隙，检查通道孔以确保其开口与建模的生理状态相匹配，以及检查跨膜部分和疏水暴露的方向。在规模和复杂性方面，RyR用例限制了复杂模型的创建，并包括收集的所有实验数据的数字孪生，以支持创建过程。结合VR，数字双胞胎提供了一个精致的环境332虚拟现实智能硬件八月（2022）卷。4条第4图5RyR离子通道整合模型的可视化探索屏幕截图行。最上面一行显示了完整的模型，后面是一个摄像机镜头，用于观察通道的中心部分，并聚焦于该离子通道的收缩。第二行显示了如何选择通道缩窄部的主要氨基酸残基。然后显示变化，最后一行显示在整体结构的背景下，特别是跨膜组分中，对收缩部的这些关键残基的检查。此内容可作为补充电影2。来详细探索这样一个模型。如本文所述，综合模型构建方法的局限性与交互性的要求有关，这对于最初描述的简单任务来说不是一个问题，但在构建诸如RyR之类的复杂模型在最近的案例研究中更详细地讨论了这些方面[48]。3.2I3理性设计：交互式，沉浸式，直观上一节描述的建模是设计用于现实世界目的的功能分子结构的第一步，例如用于医疗的药物[49]，将物体粘合在一起的粘合剂，或者，正如我们将在这里看到的，用于过滤和净化水的化合物在设计过程中，数字孪生模型可以预测和优化分子特性，然后与实验数据相匹配因此，合理的设计涉及模型开发阶段和实验控制测量之间的反馈在反馈回路中使用实验观察来验证设计，测量其性能，并突出需要进一步改进的领域。在这个过程中将数字孪生和VR结合起来的新颖之处在于它变得更加互动，身临其境和直观，这就是为什么我们建议称之为我们提供了一个具体的例子，说明了这个过程，并适合到一个一般的合理的设计背景下，开发更好的饮用水技术在生物学中，水通过天然通道和孔隙通过细胞膜运输。人工仿生水通道可以提高我们对这些蛋白质通道的天然功能的理解，并为开发高度选择性的先进水净化系统提供新的策略[50，51]。受天然蛋白质通道的选择性组分和高选择性跨膜水运输结构的构建块的鉴定的启发，已经开发了完全合成的仿生通道[52]。它们保留了天然大分子的高导电活性，但具有更简单的化学结构。这些简化的系统提供了一个了解机械和结构行为的机会，并为开发更好的人工水道奠定了基础在下面描述的例子中，我们专注于数字孪生作为一种工具来补充实验，以了解此类系统的属性，目的是提取关键概念并开发和优化更好的化合物。分子动力学模拟与VR相结合，在膜嵌入式实验系统的数字双胞胎设置中提供了身临其境的，协作的洞察力，以了解膜功能的复杂机制。333马克·巴登。深入分子内部-纳米级的数字双胞胎人工水道与实验团队合作，我们研究了大量具有不同化学支架的潜在构建体。我们使用三种不同的设置进行了I3 rational设计，比较了2D桌面环境、用于真正沉浸式和深入探索人工水道的VR耳机以及大规模高分辨率显示墙。我们在这里关注VR方法，因为它使用户沉浸在分子世界中，以最自然和直观的方式执行设计工作。相比之下，显示墙更适合复杂3D场景的协作视觉分析，并可能用于最终设计的验证。在可视化水通道方面，第三维显示了直接的好处，为科学家提供了更大的景深，使其更容易识别单个通道并突出显示给定孔隙内的水分子。特别地，当使用通道和孔的表面再现时，3D可视化通过改善对不规则性和裂纹的感知而提供了很大的优势。如图6所示，通过将通道（任意地和几何地）分成两半并将它们表示为具有不同属性（例如，在颜色或透明度方面）的表面，增强了可视化并促进了对每个“侧”上的稳定性和渗透差异的识别VR头显提供了在分子内移动的能力，精确控制和改变视角，并将其调谐到感兴趣的特定通道。在VR头戴设备环境中，从桌面移动到3D显示墙时，视觉体验大大增强，并且需要更少的准备以提高效率。图6膜环境中人工水道的交互式设计。左图示意性地总结了如何围绕中央通道（红色）以六边形形状排列通道连接。生成的模型显示在中间面板中。将该模型插入膜环境中并平衡。然后可以在虚拟现实中进行验证，如右侧面板所示。一个典型的设计过程涉及一组可能感兴趣的新化合物的化学合成化学拓扑学可用于构建模型，并且确定晶体环境中化合物在建模中，我们研究了化合物在膜环境中的行为从这些模拟中，可以计算水渗透速率并与实验结果相匹配。334虚拟现实智能硬件八月（2022）卷。4条第4结果通过对一系列化合物进行此操作并确认观察到与实验中相同的趋势，初步验证了模型。此外，诸如离子不渗透性之类的性质可以用于进一步区分和确认数字孪生与实验现实之间的一致性。我们试图找到更直接的方法来比较模拟和实验，但确定膜内的因为我们不知道化合物如何在膜中聚集，所以一个反复出现的问题是构建一个假设的聚集体，作为模拟的起点，并观察其稳定性和与渗透性能的一致性。在这方面，数字孪生模型非常有帮助。在这里介绍的情况下，我们构建了一个由两种化合物组成的初始组装体，这两种化合物在膜中首尾相连，因为它们在内部形成了一个合适的通道，被周围环境屏蔽然而，这种骨料不稳定，因此我们必须改进设计。假设是，在膜环境中的单对化合物太脆弱，因为脂质暴露的表面积与聚集体内的相互作用的比率是不利的。因此，我们试图在本研究中构建更大的聚集体。通过分析化合物的形状和大小，我们假设在第一层周围放置第二层六边形的化合物对可能会导致更好的设计。如图6所示，我们在VR中构建了这样一个聚合体，通过将额外的对一个接一个地与第一个接触，直观地优化形状的互补性，直到构建整个聚合体然后将聚集体置于膜中，使用分子模拟进行精制，并进行目视检查。骨料被证明是一个有效的起点，并被注入到设计周期，以进一步检查这个化合物系列。我们发现，数字虚拟现实双胞胎使设计过程比使用桌面环境更有效，桌面环境中有更多的立体冲突，这些冲突在沉浸式环境中直观地避免，因为它们更自然地我们的目标是使这个过程的更多步骤具有交互性。例如，一旦创建了模型，就需要将其插入膜环境中，并且整个系统需要放松，以便脂质-化合物界面可以优化其相互作用。这一步目前是离线执行的，只有结果会反馈到数字VR孪生模型中。这种职责分离是现行方法的一个下一代Rational I3设计工具应该将这些建模方面合并到VR环境中。这些步骤中的一些步骤的时间框架可能比典型的交互式操作的时间框架更长，这提出了另一个挑战。3.3从双胞胎到三胞胎：使用智能硬件的数字，物理和有形兄弟姐妹在这里，我们希望将虚拟药物筛选与现实世界中的有形“兄弟姐妹”联系起来，因为虚拟药物筛选是数字孪生的目标是简化筛选过程，其中可以考虑数百万个分子为了实现这一点，需要一个药效团模型来评估一个大型的分子数据库一种方法是使用3D药效团，其是分子性质的3D表示。药效团可以是基于配体的-衍生自一组已知的配体，或者是基于结构的-衍生自靶标的信息。通过交互式3D药效团设计，用户可以利用虚拟筛选，而不会忽略候选药物与其环境的相互作用。对药物靶点附近环境的分析已被证明是重要的[49]。从这个角度来看，一个合适的数字双胞胎允许虚拟筛选的潜力的组合，而不 损 害 使 用 人 类 专 家 知 识 的 可 能 性 之 间 的 相 互 作 用 已 知 的 配 体 和 目 标 。 作 为 PIRATE（“Pharmacophore Interactif grace a la Realite AugmenteE”）项目的一部分，我们正试图使用混合现实3D药效团进行这一过程，我们在这里提出了一些初步的想法和原型。将增强现实和虚拟现实与有形工件相结合，允许专家使3D药效团具有交互性，并受益于3D人体模式识别和新型交互技术的潜力的基本概念335马克·巴登。深入分子内部-纳米级的数字双胞胎是受益于人类的智慧，这是比计算机算法更有效的某些任务[47，53]。本文描述的数字三元组本质上是人类和机器之间的协同协作基于使用物理分子模型作为有形分子界面的药物发现工具[54]提供了用户有效和直观的物理操作与使用数字孪生的虚拟化学建模和模拟之间的交互连续体这样的平台将允许用户使用模块化物理模型构建然后，使用图像处理和物联网技术构建其虚拟对应物[4]。应用于药物发现，每个用户创建的物理模型可以容易地集成到更大的生物分子环境的交互式分子模拟中，其特性（例如，与每个潜在目标的有利和不利的相互作用）计算并显示。基于代表性分子，用户使用物理球杆模型构建真实世界的表示。该分子形成药效团的框架。我们目前的原型是为氨基酸设计的，并将通过自动创建计算机辅助设计（CAD）文件实现多功能。有形的界面允许用户交互式地添加或删除药效团元素，并改变它们的相对位置，以优化有利的相互作用。开发的智能设备扫描物理分子模型，并将其带回虚拟世界，将其与其数字孪生模型联系起来。该框架的一个关键概念是构建一个具有有形界面的可编辑分子，其当前原型如图7所示。基于智能设备，用户构建具有物理球体和杆表示的原型分子。该分子形成了噬菌体的骨架。整个交互过程由底层分子模拟驱动，考虑用户对物理药效团的交互操作。有形的物理双胞胎为经典的数字双胞胎增加了另一个维度因此，在虚拟筛选和分子建模方法的支持下，使用有形物理模型来构建和控制3D场景中的虚拟模型可以被描述为数字、物理和有形三元组。这种方法代表了一种特殊情况，因为真正的分子物体在纳米级是难以捉摸的作为VR表示的替代方案，为了使其更加逼真，有形的人工制品提供了图7展示了有形模型的各个方面。面板（a）显示了3D打印的元件和用于组装它们的连接。面板（b）显示了电子设备，特别是电源。面板（c）在前景中示出了有形模型，在背景中示出了计算机屏幕上的虚拟数字孪生的重建。面板（d）显示了一个典型的操作-旋转复合模型的一部分。图（e）显示了用虚拟侧链延伸的基本框架的有形模型。图片由Xavier Martinez，Nicolas Férey，andBastien Brackke提供一个演示视频可作为补充电影3。336虚拟现实智能硬件八月（2022）卷。4条第4一个更容易访问的分子输入接口，因为不需要佩戴VR耳机或学习特定的控制器功能来使用它。配体的灵活和模块化的物理模型嵌入了用于模型构建的传感器。我们首先证明了该方法的可行性，使用嵌入式霍尔效应传感器来测量有形界面原型中的肽链的柔性物理模型的φ和直角然后，我们将设计重点放在一个通用的物理物联网模块上，该模块包括具有无线网络功能的旋转和光学传感器使用软件工具，我们提供了CAD文件的任何配体的每个组件从输入文件描述的配体和它的自由度。需要CAD文件来打印物理模型的一部分，并允许嵌入通用传感器，以提供每个组件之间的角度自由度，这些组件可以用作有形的分子界面。光学传感器使我们能够识别组件并检测在物理模型的操作和构建过程嵌入柔性模型中的传感器使我们能够实时获得创建物理模型的虚拟3D分子表示所需的所有信息该信息通过特殊的无线网络协议传输然后可以使用UnityMol软件可视化该分子物理模型的虚拟3D表示一旦创建了一个模型，其数值对应物以及药效团可以通过修改有形界面来改变限制来自于必须使用3D打印工艺生产有形部件的事实。这需要一定的准备时间才能进行实验，因此，彻底的规划是必要的，以避免破坏创造性的设计过程。此外，药物分子可能含有不同的化学官能团，需要适当设计基本分子框架的模块化延伸其他问题则更具技术性，例如如何有效地为设备供电4讨论和结论我们的研究结果为设计配备VR的数字双胞胎和三胞胎提供了指导。在全球范围内，分子模拟为创建数字孪生模型提供了成熟的基础。由于分子物体固有的3D焦点，将这种体验转移到虚拟维度非常容易。我们目前UnityMol作为一个现有的软件工具，VR移植已经成功，实验现在可以在VR中进行常规增强的数字孪生模型。我们提出了几个用例来证明这一点，特别是从创建分子模型和整合模型开始。一个直观的VR工具可以帮助这个蓬勃发展的领域，将分子模拟带给其他领域的科学家这也适用于分子器件的I3合理设计，例如本工作中提出的人工水过滤通道。另一个方向已经被提出，通过用有形的3D打印设备物理地表示双胞胎来创建真实世界的工件。这种方法仍处于早期阶段，我们提出了重要的概念。综上所述，静态探索和分子组装已经发展得很好，只有可用性和功能数量需要改进。交互式模拟在其实现方面也相当先进，但仍然存在基本问题，例如时间尺度上的固有障碍，我们将在下面讨论对于分子三联体，我们仍处于早期阶段。例如，3D打印模型的制造和构造的一些物理限制尚未得到解决。使用电池为传感器供电的困难是一个特别的挑战。我们目前正在考虑对设计进行几种可能的改进，包括远程传输电力，如无线感应充电，或使用供电基站在工作空间中定位分子。时间尺度是分子模拟中的一个重要问题并非所有模拟都可以在337马克·巴登。深入分子内部-纳米级的数字双胞胎交互式环境，因为执行必要的计算将花费太长时间。使用数字孪生子的交互式VR实验受到人类操作员愿意（并且能够）控制模拟的时间的限制。这通常是从几分钟到半小时。例如，分子动力学模拟仅计算分子动力学的几纳秒或可能一微秒。因此，与在真实生物系统中发生而不造成损害的力相比，用户施加到模拟以产生可见效果的力的大小通常太大即使当模拟运行大量的计算资源，这种限制是严重的。一个经典的解决方案是创建一个简化的系统，其中被认为是不必要的自由度被删除。这种模型简化-也称为粗粒化-可以通过使用隐式溶剂和膜或通过将原子分组为更大的颗粒来粗粒化原子的表示来实现。这种简化节省了大量的计算资源并提高了操作效率。自然的约束来自于这样一个事实，即仿真结果必须足够准确，以满足相关应用的需要。这就需要确定不影响所需特性且可以忽略的自由度。另一种可能性是使用不切实际的力执行交互式操纵，然后将其与允许使用更温和的力的更长的非交互式后续模拟耦合。这样的过程可以被看作是明智的规划和优化的仿真过程。我们在外膜蛋白FepA的背景下对此进行了实验，在那里我们寻找一个通道来驱动运输分子通过狭窄的内部通道[55]。这样的通道可以在交互式模拟中勾勒出来，记录其路径，然后在经典的受控模拟中重放，以引导分子更顺利地通过系统。这些实验中的一个重要问题是人类操作员的贡献。已经表明，交互式模拟，如在课堂上讨论的RNA折叠，也有很大的研究潜力，例如，FoldIt[56，57]。这个项目可以被看作是一个在线3D拼图，玩家被要求摇晃和摆动蛋白质的3D结构，以找到最稳定的构象。这样的协作难题可以利用群体的力量来解决复杂的科学问题;因此，这种方法被称为“众包”。该项目从生物学角度产生了显著的结果，但也有助于新算法的合作开发[58，59]。FoldIt解决的问题也同样复杂，即NP完全[60]，就像我们提出的药物设计例子一样与我们的课堂例子类似，对参与者执行的任务的分析表明，玩家选择了与计算机不同的路径分析表明，对于玩家行为没有等效的算法这是实现I3理性设计方法的主要原因之一一般来说，交互式模拟和公民科学是快速发展的领域，项目数量显着增长，包括生物化学领域[61]。数字双胞胎最终可以放在同胞手中，为许多过程提供更深入的见解，无论是在自然界还是在工业中。使用增强和虚拟元素将物理“真实”世界与不可见和不透明的虚拟世界连接起来的概念这是通过创建数字，物理和有形的三胞胎来实现的。这种方法基于智能硬件，在数字模型和真实触觉操作之间创建管道。它大量借鉴了数据物理化的概念[62]，并将其扩展到执行实时模拟。目前的原型在物理对象和数字域之间建立了单向连接。在未来，建立将模拟数据连接到物理模型的反馈通信将是有用的，可能以振动或其他触觉反馈的形式关于未来的方向和发展特点，出现了两个主要主题。首先，协作方面应该得到改进，以便可以实现多用户场景，其中可以使用数字孪生子完成复杂的前面提到的一个特殊应用领域是集成模式，338虚拟现实智能硬件八月（2022）卷。4条第4这是因为必须频繁地同时满足多个条件以创建有效模型，这可能需要多个用户的同时协作控制。其次，用于交互和反馈的技术，如沉浸式环境中的触觉，应该超越当前支持的设备功能。它们目前不允许用户总之，如果能够克服大多数技术和技术障碍，分子领域为VR环境中的数字双胞胎提供了巨大的机会一旦虚拟现实的入门被简化并且该技术被广泛采用，这种方法应该会找到更广泛的应用。M.B.感谢Sesame Ile-de-France共同资助本研究中使用的显示墙; M.B.感谢UCB Bioburma的支持;他还感谢Sébastien Doutreligne，ArthurHardiagon，Xavier Martinez，Hubert Santuz和Alex Tek，他们多年来为这一研究领域做出了贡献。M.B.感谢PIRATE项目的成员提供了关于关键元素和概念的早期信息：Florent Barbault、Nicolas Férey、Samuela Pasquali、Antoine Taly和Bastien Pasteke。竞合利益我们声明我们没有利益冲突引用1 [10]杨伟，王伟.数位孪生的定义、特性、应用与设计意涵。IEEEAccess，2019，7167653DOI：10.1109/access.2019.29534992 黄志，沈勇，李军，费明，布雷彻.关于工业4.0中人工智能驱动