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基于Kai的生物钟的随机建模
可在www.sciencedirect.com在线获取理论计算机科学电子笔记296(2013)43-60www.elsevier.com/locate/entcs基于Kai的生物钟的随机建模克里斯·班克斯a,1艾伦·克拉克b,2阿纳斯塔西斯·乔治格拉斯b,3斯蒂芬·吉尔摩a,4简·希尔斯顿a,5迪米特里奥斯·米利奥斯a,6伊恩·斯塔克a,7a联合王国爱丁堡爱丁堡大学信息学院b联合王国爱丁堡爱丁堡大学SynthSys摘要我们提出了两个进程代数模型的凯蛋白为基础的生物钟。 我们的模特在Bio-PEPA和连续π演算过程代数中。生物钟不是基于转录,并且已经被证明在从活细胞中移除时具有节奏信号。我们的模型允许我们推测的机制,使节奏的信号。我们重现以前的结果的基础上ODE模型,然后使用我们的模型作为随机模拟的基础关键词:昼夜节律,常微分方程,随机,时序逻辑,生物PEPA,连续PI1引言生物钟系统存在于许多生物体中,并调节许多生物功能。许多生物钟系统围绕24小时周期振荡DNA序列),并且可能被外部时间线索(通常是光)所携带。因此,生物钟系统可以是具有一系列输入和输出的复杂系统。我们在这里研究的系统是在蓝细菌中发现的一个有点简单的例子,它产生一个可以复制1电子邮件:C. ed.ac.uk2电子邮件:a.d. ed.ac.uk3电子邮件:ageorgou@staffmail.ed.ac.uk4电子邮件:stg@staffmail.ed.ac.uk5电子邮件:Jane. ed.ac.uk6电子邮件:d. sms.ed.ac.uk7电子邮件:Ian. ed.ac.uk1571-0661 © 2013 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。http://dx.doi.org/10.1016/j.entcs.2013.07.00444C. Banks等人/理论计算机科学电子笔记296(2013)43体外产生的信号是KaiC蛋白的平均磷酸化水平,在这里可以找到一个很好的概述[13]。这已经研究了以前使用普通微分方程[6,8,7,10],并仍然是一个有趣的调查系统,由于其简单性和相对较低的成本进行实验。对这种节律系统的研究对于研究低等生物(如发现这种特殊系统的蓝藻)和研究具有更复杂时钟机制的高等生物都是有用的更复杂的时钟机制利用外部线索来调节它们的时钟,但是当外部线索被移除时,它们的时钟至少会持续几个周期。 经常振荡信号被衰减。随机建模表明[1],这种阻尼可能是由周期信号之间的同步性损失引起的而不是每个个体的周期性信号的丢失 cell.换句话说,每个细胞保持振荡,但该振荡不再具有维持的周期,因此细胞群变得不同步,并且整体信号似乎变得稳定而没有任何振荡。通过研究一个不依赖外部线索的简单时钟,我们可以深入了解这两种时钟的行为。我们提出了基于Kai的生物钟的两个基于过程代数的模型,第一个用Bio-PEPA编写,第二个用连续π演算编写。生物PEPA [5]和连续π演算[12,11]都是为了模拟生化系统的行为而设计的,但从不同的角度来看。我们的模型的基础上所描述的范宗等人。 [16],他们使用了基于ODE的模型,并能够重现实验观察结果。通过为这些现象建立一个Bio-PEPA模型,我们可以从同一个模型中重现van Zon等人的ODE结果,并使用随机模拟算法研究随机性的作用。此外,我们相信我们的过程代数模型更适合于计算机实验,我们通过对所谓的快捷反应的作用的研究来证明这一点,这将在第4节中解释。2背景研究中的系统基于三种蛋白质KaiA、KaiB和KaiC。产生的节律信号是KaiC蛋白的平均磷酸化水平。磷酸化水平最终调节KaiC蛋白然而,当转录和翻译被抑制时,这种节律信号已经被证明是持续的,此外,该信号可以在仅存在Kai{ A,B,C}蛋白和三磷酸腺苷(ATP)的体外实验中再现[14]。KaiC蛋白形成六聚体。KaiC六聚体内的每个单体可以单独磷酸化(添加磷酸基团)。因此,单个KaiC六聚体可以以七种不同的磷酸化水平存在,对应于六聚体内当前磷酸化的单体的数量。C. Banks等人/理论计算机科学电子笔记296(2013)4345我−~C0R−~−我我我0此外,每个KaiC六聚体可以以两种状态之一存在,即活性和非活性状态。处于活性状态的六聚体比去磷酸化更容易磷酸化,而处于非活性状态的六聚体则相反。因此,单个KaiC六聚体可能存在于14种状态之一中,对应于活性和非活性状态下的七种不同磷酸化水平一个KaiC六聚体可以通过以下反应在14种可能的状态中循环(注意,按照惯例,我们使用rpsC i−~C i+1,(i∈ {0,. 5})RfC6 −~R-100dps碳六烯酸吉吉我的i−1,(i∈ {1,. 6})RbC0 −~C0这里,Ci表示具有i个磷酸化单体的处于活性状态的KaiC六聚体,并且Ci表示处于非活性构型的KaiC六聚体。PS0所以C0−~C1反应是KaiC六聚体的非催化磷酸化其中以速率rps发生的磷酸化单体为零。rf和rb的比率0 6 0与使KaiC六聚体在活性组分之间进行偶联的反应有关。和不活跃的配置。单个六聚体可以循环通过14种可能的状态。为了实现具有许多KaiC六聚体的宏观水平信号,必须以某种方式使这些循环同步。这是KaiA和KaiB蛋白的作用。已经提出KaiA蛋白催化活性状态下KaiC六聚体的磷酸化,但这样做时优先选择那些磷酸化水平低的KaiC六聚体。活性KaiC的催化磷酸化写为:AfiA+Ci7ABIACi皇家警察−~A+Ci+1(i= 6)rAf=kAf×A×Ci我我rAb=kab×αiKaiC六聚体与KaiA蛋白结合在一起的速率,初始设置为相等,即kAf=kAf。 然而,解离速率是对于那些具有更高磷酸化水平的KaiC六聚体来说,这更大,因此不太可能继续催化添加另外的磷酸基团,从而增加它们的磷酸化水平。我们可以通过设置α>1,因为这使得rAb rAb,因为αi αi+1。KaiB蛋白的作用i i+1似乎是螯合远离KaiA蛋白时,足够浓度的6RR46C. Banks等人/理论计算机科学电子笔记296(2013)430R−~C我−−我43AC0AC1AC2AC3AC4C0C 1C 2C 3C 4C 5C 6C0C-1Cβ2C-13碳四碳五碳六烯酸图1.一、 描述简单模型中KaiC六聚体的可能状态KaiC六聚体处于失活状态,其方式将在第3.2节中进一步描述。3简单模型第一个模型遵循van Zon等人采用的方法,并对活性KaiC六聚体磷酸化的优先催化进行建模。在该模型中,每个单独的KaiC六聚体可以处于如图1所示的二十种状态中的一种。这就产生了反应集:RfC−~ C,CRb−~C6 6 0 0R-100dps吉吉Afi我的i−1第一爱国阵线(i= 0)A+Ci 7~RABACi −~A+Ci+1(i/= 6)在Bio-PEPA中,我们将每个生化实体定义为不同的物种,因此KaiC六聚体的每个状态都是一个单独的物种。例如,在活性状态下磷酸化水平为4的KaiC六聚体通过以下过程定义建模:C4=(rAf,1)↓+(rAb,1)↑+(rpf,1)↑在Bio-PEPA中,每个物种被定义为具有许多行为,其中行为被写为(name,i)op。名称部分是定义行为的反应的名称。i是化学计量,本质上是被定义的物种中有多少部分参与反应。最后,op是被定义的物种在反应名称中扮演的角色,它可能是以下之一:↓物种是反应物,↑物种是产物,物种是反应的活化剂,g物种抑制反应,一般修饰算子。如上所述,控制从ACi状态解离的速率根据等于表面活性剂i的磷酸化水平而不同。这是0RC. Banks等人/理论计算机科学电子笔记296(2013)4347我我J300025002000150010005000跟踪器一01200 2400 3600 4800 6000 7200时间300025002000150010005000跟踪器一01200 2400 3600 4800 6000 7200时间图二.左边的图显示了简单模型,其中速率参数取自文献。这显示了一个振荡信号,但随着时间向右推移,振幅会受到抑制。 的图表右侧示出了具有优化的速率参数的相同模型,其给出了更稳定的振荡信号。通过设置rAb=kab×αi实现,其中kab是常数。当α大于1时,这意味着磷酸化水平越高,解离速率越大。正是由于这一点,我们认为在循环中落后于它们的同类的KaiC六聚体优先地在催化的磷酸化中得到帮助,从而允许它们赶上。通过这种方式,周期是同步的。注意,这解释了为什么单个周期是同步的,但不一定解释了为什么这些同步的周期在随机条件下会保持稳定的周期3.1分析我们首先在Bio-PEPA中编写了该模型,并使用Bio-PEPA软件[3]将模型转换为适合SBSI软件[15]使用的SBML [9]格式。SBSI软件用于执行参数优化,特别适用于表现出振荡行为的模型。这是因为SBSI软件允许建模者通过快速傅立叶变换来计算(或评估)每个候选我们已经使用SBSI来估计参数,这些参数允许我们的模型给出振荡信号。图2显示了优化前和优化后评估模型(通过ODE)的时间过程数据。这表明,优化过程使我们能够识别参数,使该模型能够以强且维持的信号振荡。在Bio-PEPA模型中添加了一个“Tracker”组件,磷酸化水平。Tracker的值等于磷酸化KaiC单体的数量(其中六个包含单个KaiC六聚体)。简单模型的“跟踪器”组件由以下组件定义定义。Tracker=(rdps,1)↓Tracker+(rpf,1)↑Tracker对于0。(u.C1()+r.C2())+tau2.5e−2>.C2()+tau0.4>.C0()+tau1e−5>.CC1();C. Banks等人/理论计算机科学电子笔记296(2013)435521.510.500 20 40 60 80A B C0 C1C2 C3 C4 C5C6 CC0 CC1 CC2CC3 CC4 CC5 CC6见图8。利用CPiWB生成Kai系统的常微分方程并求解所产生的时间序列,使用Gnu Octave中的Isode求解器有明显的振荡信号。类似的条款涵盖了所有其他KaiC状态。最后,一个子句表示系统的初始状态和它的初始网络。过程Kai =[0.56] A(a)||[1.78] B(b)||[0.58] C0():{a-a0 @ 1. 72e5,. }的情况;5.3数值模拟KaiA/B/C模型的来源包括23个明确的物种描述。该工具计算了另外41种物质和它们反应产生的复合物,并生成了64个描述它们行为的常微分方程工具CPiWB可以使用GNU科学库(GSL)将这些ODE发送到内部求解器,或者发送到GNU Octave,一个类似于Matlab的数值软件工具包。在这种情况下,ODE对于内部解算器来说显得过于稳定,无法成功处理,因此我们应用了OctaveIsode解算器,利用CPiWB符号计算的系统雅可比矩阵。图8显示了所得到的物质浓度的时间序列。这些清楚地显示了大约24小时内的振荡。这里的痕迹只包括未结合的KaiC;也有与KaiA和KaiB的复合物。我们可以从图中立即看出,在整个反应过程中有充足的KaiB,而在很长一段时间内几乎没有游离的KaiA,它被隔离在KaiA-KaiB- KaiC复合体中。还请注意,只有一小部分KaiC完全磷酸化。5.4时态逻辑除了生成进程行为的直接图外,CPiWB还可以根据前面描述的时序逻辑中指定的属性检查该行为。在某些情况下,只需要一个时间序列,计算如前;更复杂的性质可能需要几个时间序列和不同的ODE下的解决方案56C. Banks等人/理论计算机科学电子笔记296(2013)43JJ不同的初始条件。例如,一个简单的查询,如“是否有任何完全磷酸化的KaiC?”被配制为F([C6]+[CC6]> 0.01)我们还可以评估系统中KaiC的平均磷酸化水平phos =(([C0]+[CC0])phos+.+([C6]+[CC6])6)/([C0]+[CC0]+..+[CC6])然后问以下问题:• F(phos>=x)平均磷酸化水平是否超过x?• F(G(phos>=x))平均磷酸化水平最终是否达到并保持在x以上?通过嵌套时间模态,我们可以询问行为是否重复。• G{t}(F{t• G{t}(F{t我们使用F{t<因此,当使用这一点来检测振荡时,tJ是可以检测到的振荡周期长度的最大界限。我们被迫使用Gt版本的always运算符。这是因为,尽管在概念上我们希望G查询在时间上无限地运行,但实际上我们受到模拟轨迹长度的约束。所以当我们说F{t我们的查询的中间部分是:F{t<显然,在模拟轨迹结束时会有一些时间点,其中至少有一个是不真实的。因此,我们必须约束G算子,使其只关注沿着迹线到目前为止的点。我们知道我们可以把t设为整个迹的长度减去tJ。然后,我们可以将我们自己的运营商定义为CPiWB软件提供的运营商的组合。在这里,我们使用一个算子来检测给定量在给定值周围的振荡。OscS(q,v)= G{ t}(F{ t5.5模型检查结果对于上面的纯时态公式,测试所有断言需要一分钟这包括生成所有的物种转换,创建常微分方程,C. Banks等人/理论计算机科学电子笔记296(2013)4357查询意义真相CPU时间(s)F([C6]+[CC6]>1.0e−2)一些完全磷酸化的KaiC真0.48F(phos> =6)平均磷酸化水平升至6假0.22F(phos> =5)涨到5真0.00F(G(phos> =5))它仍然高于5假0.23OscS(phos,3)它在3点以上和3点真0.00OscS([B],1)KaiB振荡物的浓度真0.00OscS([A],0.1)KaiA振荡物的浓度真0.00!([0.5]Inhibit|> OscS(phos,3))向KaiA引入额外的粘合剂抑制振荡真60.0见图9。该表捕获了在我们的连续pi演算模型上模型检查时序逻辑公式的结果。包括每个查询的执行时间。纯粹的时间公式在一秒钟内求解,而使用上下文运算符的公式需要进一步的数值计算,并且需要更长的时间。求解它们,并对所得到的时间序列进行模型检验。这是单线程的,运行在2.2GHz的Intel Core2 Duo T7500上。大约75%的CPU时间用于编译模型和求解ODE,后者是真正的瓶颈。结果在图9的表格中给出。5.6正式实验逻辑的上下文运算符“-d-”使得在形式模型上进行实验成为可能:我们可以引入新的物种并测试产生的行为。举一个非常简单的例子,我们可以定义一个额外的物种Inhibb,它与物种A的现有相互作用位点a结合。这模拟了一种可以从反应中去除KaiA然后我们可以编写以下查询:• !([0.5] Inhibit|>OscS(phos,3))结合剂Inhibb的引入是否抑制了KaiB浓度的振荡?在这里,公式的内部部分检查在引入结合剂和“!马克不是逻辑。看看上面CPiWB日志中的最后一个条目,我们看到它确实如此。如果我们用Inhibb绘制系统的轨迹,这也是可见的,如图10所示。模型检验结果表还表明,检验该公式需要58C. Banks等人/理论计算机科学电子笔记296(2013)43初始浓度0.2初始浓度0.32 21.5 1.51 10.5 0.500 20 40 6080ABC0C1C2 C3C4C5C6 CC0CC1CC2CC3CC4CC5CC6Inhib00 20 40 60 80ABC0C1C2 C3C4C5C6 CC0CC1CC2CC3CC4CC5CC6Inhib初始浓度0.4初始浓度0.52 21.5 1.51 10.5 0.500 20 40 6080ABC0C1C2 C3C4C5C6 CC0CC1CC2CC3CC4CC5CC6Inhib00 20 40 60 80ABC0C1C2 C3C4C5C6 CC0CC1CC2CC3CC4CC5CC6Inhib见图10。 添加抑制剂的时钟系统的CPiWB图,所述抑制剂是与KaiA蛋白结合并因此阻止KaiC蛋白的催化磷酸化的额外试剂。 为每个曲线图都有不同的抑制剂初始浓度,表明当我们增加抑制剂的初始浓度时,振荡信号的强度减小。一分钟的CPU时间。这是因为在上下文中测试行为涉及计算新c-pi项的所有转换,生成ODE,并计算系统的新轨迹。嵌套时间和上下文模态可能更加昂贵:• G([0.5]抑制|>啊!OscS(phos,3))在任何未来时间引入结合剂Inhibb是否会抑制KaiB浓度从该点开始的振荡?这需要从原始执行跟踪中的每个点开始生成一套时间序列解决方案。这对计算时间有很大影响 实际上,在运行所有其他查询6结论和今后的工作我们已经成功地复制了一个生物化学昼夜节律钟的模型,最初给出了两个过程代数中的一系列普通微分方程。进程代数模型允许我们对模型进行更多的实验,以获得进一步的见解。特别是,我们能够对模型进行的测试C. Banks等人/理论计算机科学电子笔记296(2013)4359假设涉及修改模型的问题。我们还在这里展示了一个新的软件包,CPiWB能够分析模型在连续π。在此之上,软件实现了用于分析从模型的数值分析生成的时间序列的时序逻辑。CPiWB是开源软件,可免费下载。时序逻辑足够强大,可以包含允许我们对模型进行计算机实验的操作符,以及通过数值计算部分改变模型的实验。在当前的实现中,这样的查询依赖于在连续π演算中创作的模型,但在概念上可以应用于具有过程组成的任何类型的模型,包括Bio-PEPA。另外,不使用上下文操作符来修改模型的查询可以在从任何类型的模型(诸如在Bio-PEPA中编写的模型)我们在这里使用的参数估计值得评论。使用参数估计的一种方式是校准实验室中现有已知生物学的模型,以获得预测模型,然后该预测模型可用于计算机实验。随之而来的一个问题是确定参数估计的结果有多鲁棒。特别是,您可能已经确定了允许模型解释观测数据的参数,但它们可能不是唯一的参数集,因此可能不适合用于一个修改过的模型。在这里,我们使用参数估计来进一步了解当前正在研究的模型。首先,我们允许参数估计例程返回超出我们预期的值。例如,α参数决定了活性KaiC六聚体催化磷酸化的速率差异,我们假设α参数必须大于1,以优先选择磷酸化水平较低的六聚体,但我们没有将其限制为这样。事实上,未来的优化可以将其限制为小于1,并确定这是否会破坏任何试图找到允许持续振荡信号的参数配置的尝试。此外,我们不是先进行参数估计,然后再修改模型,而是先修改模型,然后进行参数估计,以便深入了解我们修改的模型部分(在本例中删除)的作用特别是,这使我们能够回答这样一个问题,即对模型的修改是否消除了识别任何参数的能力配置,可以让模型来解释观察到的现象。为了继续这项工作,我们应该进行一些进一步的参数优化,特别是我们已经对我们的模型进行了范围实验,增加了KaiA蛋白的初始种群。 我们已经为简单模型做了这一点,然后得出结论,简单模型不足以解释观察到的振荡,因为它们不能在大量KaiA蛋白存在的情况下保持然而,我们发现的优化参数可能与我们正在建模的物理参数没有很好的相关性,并且即使在存在大量KaiA的情况下,这些真实参数也会继续允许振荡。通过对简单的60C. Banks等人/理论计算机科学电子笔记296(2013)43模型,同时限制KaiA的初始种群很高,我们可以给出更多的证据证明情况并非如此。还有更多的分析可以进行。我们特别想研究数字6的作用。KaiC蛋白形成六聚体并因此产生七个磷酸化水平是否重要,或者如果我们改变这个数字,无论是更低还是更高,都可以获得节律信号?进一步的随机模拟分析可以阐明所涉及的同步装置是否真的给出恒定周期的振荡信号或者该信号是否仅仅是同步的问题。引用[1] O. E. Akman,F. Ciocchetta,A. Degasstrom和M. L.格雷罗用Bio-PEPA模拟生物钟:粗糙脉孢菌昼夜节律网络的随机性和鲁棒性。在CMSB'09的Proc.Springer,2009年。[2] C.银行的 CPiWB软件主页,http://banks.ac/software/。[3] Bio-PEPA主页http://www.biopepa.org/网站。[4] L. Cardelli和A. D.戈登随时随地:移动环境的模态逻辑。In M. N. Wegman和T.W. 代表,编辑,POPL,第365ACM,2000年。[5] F.乔凯塔和J.希尔斯顿。Bio-PEPA:生物系统建模和分析框架。Theoretical Computer Science,410(33[6] S.克罗东大学杜林湖Kronk,A.王尔德岛Axmann,H. Herzel和M.科曼 运作和生物钟的稳定性 摩尔系统Biol. ,3:90,2007.[7] K. Eguchi,M.尤达,T。P. Terada和M.佐井KaiC磷酸化在体外的强大昼夜振荡机制。B i o p h y s . J. ,95(4):1773[8] E. Emberly和N. S.翼仁基于蛋白质的生物钟沙漏模型。物理修订信函,96(3):038303,Jan 2006.[9] M. Hu cka,S. H oop s,S。 K e ating,N. 我不去,S。Sahle和D. 威尔金森 系统生物学标记语言( SBML ) 第 2 级 : 模 型 定 义 的 结 构 和 设 施 。 可 得 自 Nature Precipitation , 2008 。http://dx.doi.org/10.1038/npre.2008.2715.1。[10] G. Kurosawa,K. Aihara和Y.岩佐没有基因表达的蓝细菌维持振荡B i o p h y s . J. ,91(6):2015[11] M. Kwiatkowski 分子进化研究的形式计算框架。博士论文,爱丁堡大学,2010年。[12] M. Kwiatkowski和我斯塔克 连续π演算:生化建模的过程代数。在系统生物学中的计算方法:第六届国际会议CMSB 2008会议记录,编号5307,计算机科学讲义,第103-122页。 Springer-Verlag,2008.[13] S. R.
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