石墨烯载体的刺激响应性癌症治疗

医学信息学解锁24（2021）100627石墨烯接枝物的合成与表面化学工程壳聚糖用于刺激响应性癌症治疗：计算机模拟研究Mohammad Dahria，b，Samira Sadat Abolmaalia，c， *，Mozhgan Abedanzadeha，Mohsen Salmanpoura，Reza Malekib，**a药物递送纳米技术中心，Shiraz医科大学药学院，Shiraz，伊朗b计算生物学和化学小组，全球科学教育和研究网络，伊朗c伊朗设拉子医学科学大学药学院药物纳米技术系A R T I C L EI N FO关键词：分子动力学给药石墨烯壳聚糖癌A B S T R A C T目的：石墨烯为基础的药物传递研究已被用于药物科学，主要是癌症治疗的分子研究。药物和石墨烯纳米片之间的高能相互作用是癌症治疗研究的关键组成部分之一。在本工作中，石墨烯基纳米片，包括碳酰化石墨烯（CGRA），硅掺杂的石墨烯（SiGRA）和磷掺杂的石墨烯（PGRA）被用作载体的阿霉素/紫杉醇共输送。此外，这些纳米片的改性的pH值和温度敏感的共聚物，命名为三甲基壳聚糖（TMC）- b- N，N-二甲基丙烯酰胺（DMAA）。TMC-DMAA共聚物受益于导致其pH和温度敏感性的显著特征，用于药物负载和刺激响应性释放目的。方法：首先，TMC-DMAA共聚物，以及功能化的石墨烯分子，已经在酸性和中性条件下进行了优化。然后，利用分子动力学方法研究了药物在正常和癌变条件下的负载和释放。最后，通过验证试验，验证了仿真系统的准确性和精确性结果：TMC-DMAA功能化的石墨烯纳米载体能够在肿瘤微环境中以pH和温度敏感的方式释放药物，同时能够阻止药物分子在正常组织中发生不必要的相互作用。此外，P掺杂和Si掺杂改性增加了石墨烯纳米片的载药能力。结论：通过分子水平的研究，为抗癌药物的载药和释放提供了新的思路。本研究的结果将有助于未来的癌症药物传递研究。1. 介绍癌症是一种异常的细胞生长模式，是临床实践中最有趣的话题之一。尽管在这一领域的广泛研究和进展，癌症治疗面临着许多挑战。癌症治疗的主要临床方法包括化疗、放疗和手术[1]。在化疗药物中，烷化剂、激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、抗微管剂（紫杉烷类）和蒽环类药物是最必需的，具有广泛的应用。蒽环类药物可嵌入DNA碱基对并损害拓扑异构酶II功能，抑制DNA和RNA复制最终导致细胞死亡。作为这一类的一员，阿霉素（DOX）已被用于各种类型的癌症，包括血液（例如，白血病）、乳腺癌和卵巢癌[2，3]。紫杉烷类作为另一类，防止细胞微管解聚，导致DNA、RNA和蛋白质合成抑制。紫杉醇（PAX）已广泛应用于治疗乳腺癌、肺癌和卵巢癌[4，5]。许多研究表明，DOX/PAX同时递送可能是一种有效的癌症治疗策略。这一事实与药物的协同作用有关[6]。其他一些优点，如降低药物相关的毒性和抑制性 多药耐药（MDR）的可能性。这两个因素是癌症治疗的主要障碍之一[7]。药物递送系统* 通讯作者。伊朗设拉子医学科学大学药物纳米技术系和药物输送纳米技术中心** 通讯作者。电子邮件地址：abolmaali@sums.ac.ir（S.S. Abolmaali），rezamaleki96@gmail.com（R.Maleki）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100627接收日期：2021年4月12日;接收日期：2021年5月26日;接受日期：2021年5月2021年6月2日在线提供2352-9148/© 2021由Elsevier Ltd.发布这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuM. Dahri等人医学信息学解锁24（2021）1006272缩略语列表DDSDOXGRACGRASiGRAGROMACS格罗宁根化学模拟装置MSD均方位移OPLS-aa液体模拟优化势-全原子PAX粒子均方根偏差PGRA药物输送系统阿霉素石墨烯碳酰化石墨烯硅掺杂石墨烯磷掺杂石墨烯RGTMC-DMAA三甲基壳聚糖-bSASA溶剂可及表面积MDR多药耐药性NLC纳米结构脂质载体Lac-BSA纳米粒乳糖化白蛋白纳米粒回转半径(DDS)用于根据需要在体内安全地运输货物，以获得期望的治疗效果。这种递送系统通常被设计为a）增强治疗剂的生物溶解度和化学稳定性，b）增加药理活性并延长药物在体循环中的半衰期，和c）减少副作用和不希望的反应。各种DDS，包括纳米结构脂质载体（NLC）[8]、乳糖基化白蛋白纳米颗粒（Lac-BSA NP）[9]、红细胞[10]、纳米结构碳载体、生物聚合物[11-改性壳聚糖的氨基的三甲基化或季铵化可导致产生与原始壳聚糖相比具有更高溶解度的三甲基壳聚糖（TMC）[35，36]。所得聚合物可用于CGRA、SiGRA和PGRA的官能化，以产生具有更高含水量的官能化GRA复合材料[37]。N，N-二甲基丙烯酰胺（DMAA）是另一种具有温度敏感特性的聚合物，可用于温度响应型递送系统[37]。根据其低临界溶液温度，由于其微环境的pH降低，它可以帮助药物在癌靶组织中释放。有趣的是，TMC和DMAA之间的反应导致产生Schiff碱酶中间体，产生对酸性pH敏感的亚胺基团。因此，用TMC-DMAA嵌段共聚物官能化纳米载体可以诱导pH和温度响应性。生物信息学、计算化学和生物学，特别是分子动力学（MD）在药物发现中发挥着重要作用[38]。这些计算机模拟方法为研究不同情况下多种载体和药物的特征提供了机会，以实现进一步实验分析的最理想条件[39]。纳米片表面化学工程对计算机科学家具有很大的吸引力。例如，Zeng等人[40]使用了两种改性的纳米石墨烯。他们在研究中使用了氧化石墨烯和原始石墨烯。考察了硼替佐米的吸收和释放情况。他们表明，通过改善纳米片的表面化学性质，可以影响药物的释放和吸收。我们目前的研究首次研究了石墨烯掺杂对抗癌药物吸收的影响。因此，在本工作中评估了DOX和PAX与TMC-DMAA官能化的CGRA的共负载和共释放的计算研究。 首次在中性条件下研究了SiGRA和PGRA对DOX/PAX吸附的影响。这些新的纳米材料的改进设计了一个适当的输送系统。各种DOX/PAX 这些DDS可以携带向化剂进入相互作用 参数 之间 的 GRA （载体），羰基化，癌组织通过主动或被动靶向策略[17]。在所有载体中，石墨烯（GRA）纳米片已经被广泛研究用于DOX/PAX递送[26]。各种官能化的GRA已用于改善其各种性质，包括透明质酸改性的GRA [17，18]、羧化的GRA（CGRA）[19]、N-异丙基丙烯酰胺改性的GRA和GRA的掺杂剂框架如P掺杂的GRA（PGRA）或Si掺杂的GRA（SiGRA）[20]。如今，CGRA由于其非凡的化学性质[21，22]，适当的生物相容性[23]，高比表面积[24]以及优异的光学，电学和热学性质[25，26]而在几个生物医学领域受到了极大的关注。药物吸附到CGRA可以通过π-π堆积和氢键在相互作用[27]。此外，其表面上含氧官能团如羟基、羧酸和环氧化合物的存在提供了其通过靶向剂如抗体与各种生物相容性聚合物如聚氧乙烯醚缀合的官能化可行性。聚乙二醇（PEG）、聚-L-赖氨酸（PLL）、聚乙烯醇（PVA）和壳聚糖[28这些聚合物可以增加CGRA在水介质中的溶解度并减少其聚集，从而导致较低的毒性和较好的药代动力学参数。此外，这些聚合物可以对特定的触发器敏感，如磁场，温度，光，pH，进一步促进递送系统的刺激响应性。敏感材料可以响应于诸如离子强度、电场或磁场、温度、光和生物刺激的刺激，包括pH值，它被认为是最具沉浸性的材料之一[31因此，它们在药物递送、基因递送和组织工程中具有扩展的应用范围[34]。 壳聚糖是一种天然衍生的聚合物，可以通过以下方法获得：甲壳素的脱乙酰化，并在制药科学中具有多用途的应用。除了它的所有优点之外，壳聚糖在水中的溶解度低， 一 中性 介质 和 生物 环境需要其使用计算机模拟方法分析P掺杂和Si掺杂（表面改性剂）、DOX/PAX（抗癌药物）和TMC-DMAA（刺激响应剂）。与报告的实验研究结果的验证证实了模拟方法的结果2. 材料和方法2.1. 分子动力学MD依赖于系统中每个粒子的牛顿利用这些方程，可以计算出一系列原子的位置不间断地获得。此外，分子动力学可以用来预测系统和它的性质，从它的现状。MD模拟通常包括以下步骤：1. 提供固有的物理化学性质包括它们的初始原子配位和物理性质，例如表面电荷、质量和尺寸。2. 邻居列表的计算该列表是为系统中的每个原子计算的，由粒子幂级数中的所有原子组成可以在任何步骤改变邻居列表3. 根据原子的位移和初始位置计算施加在每个原子上的力。4. 计算每个质点每个粒子的速度和位置使用一个积分方法。考虑到更现实的势能的连续性，牛顿的运动方程应该通过将计算分解为一组短的时间步长（1到10 fs之间）来整合。在每一步中，计算施加到每个原子上的力，并与呈现位置和速度，以很快地确定位置和速度。假设作用在每个原子上的力是恒定的，M. Dahri等人医学信息学解锁24（2021）1006273×这短暂的时期。然后，原子移动到新的位置，重新计算力，重复这个过程.因此，MD模拟计算动态变量的时间变化[412.2. 结构制备药物的晶体结构从DrugBank数据库（https://www.drugbank.com/）获得（DOX和PAX的登录号分别为DB00997和DB01229）。应用Avogadro和Gaussian软件确定并优化了其结构拓扑。2.3. 分子动力学模拟使用许可的GROMACS v.5.1.2软件进行模拟。该软件能够对100-1000000个颗粒进行高速评价[ 44 ]。OPLS-aa力场准备输入PDB文件。将所有的分子置于盒子（5*5*10 nm3）中，其中TIP3P水模型用于模拟溶剂。在50000步中对所有系统进行能量最小化。根据最近的一项研究，最速下降法被用来消除范德瓦尔斯 相互作用 和 形式类氢 债券 之间 水分子和其他物种[45]。然后，在100 ps内，系统温度从0 K逐步升高到310 K使用Nose-Hoover算法系统的温度耦合为0.5ps。然后，通过Parrinello-Rahman算法在恒定压力（200 Pa）下平衡系统[46]。分子动力学模拟在37 ℃下进行，时间为50 ns，截止距离为1.2。为了测量静电力，使用粒子网格Ewald。使用线性约束求解器算法来固定所有键长。采用SHAKE算法对氢原子的共价键进行限制2.4. 石墨烯模拟作为模拟输入结构，通过Avogadro软件形成具有一个原子厚度和20 - 20 cm2的CGRA、SiGRA和PGRA纳米片的结构。CGRA、SiGRA和PGRA纳米片具有随机定位的羰基化官能团。然而，在本研究中，所有功能化GRA（fGRA）纳米片通过TMC-DMAA官能化，以评估fGRA表面修饰对其载药和释放的影响基于液体模拟优化势-全原子（OPLS-aa）力场中的相似结构，描述了fGRA片上与官能团相关的电荷和静电和范德华非共价相互作用分别由Lennard-Jones模型和Columbian势确定[47]。3. 结果和讨论模拟各种分子动力学因素以了解不同的动力学参数，包括在癌性和生理条件下（分别具有5.5和7.4的 pH）DOX和PAX在CGRA上的吸附、释放和扩散系数然而，仅研究了DOX/PAX在SiGRA和PGRA上的负载相。3.1. 稳定性评价吉布斯自由能表示（ΔG）反应的熵和熵的总和。这一标准也表明了反应的自发性。这个值越负，自发性越好这是一种更稳定的反应[48]。该分析采用伞形抽样法[49]进行。如图1-A所示，DOX/PAX@CGRA/TMC-DMAA药物递送系统在酸性环境中的能量低于中性环境。因此，在酸性环境中，系统是不稳定的，在这种环境中更容易崩溃。它在中性状态下更稳定，更容易聚集在一起。这这一现象表明在癌性酸性环境中释放的药物更多。同时，对于中性状态，ΔG值更负。这表明系统在物理状态下更稳定。因此，吸收和装载药物的倾向更高。这是循环系统的pH值。根据图1-A，在中性pH下，PGRA具有最负的吉布斯自由能，因此PGRA具有最好的负载量。在最近的研究中，研究了PGRA对基于壳聚糖的纳米载体的影响与我们的研究一样，P掺杂改性对载药量有积极影响[50]。因此，P掺杂（PGRA）和Si掺杂（SiGRA）的负载分别更多。图1.一、A：模拟时间内吉布斯自由能的量。PGRA在pH= 7.4时具有最小的能量，而CGRA在pH= 7.4时具有最大的能量。5.5.红线代表5%误差线。B：50 ns期间RMSD评估的平均值。PGRA在pH= 7.4时最稳定，CGRA在pH= 5.5时最不稳定。（有关此图例中颜色的解释，请读者参阅本文的Web版本M. Dahri等人医学信息学解锁24（2021）1006274========-=-=====均方根偏差（RMSD）分析适用于确定模拟系统的稳定性[51]。该图的恒定波动表明系统的稳定性。数值越小，模拟盒中的位移越低。所以，这个系统在盒子里更稳定。图1-B显示了50 ns期间RMSD的平均值。结果表明，在pH 7.4时，最稳定的状态与P掺杂有关。P的电负性比Si大。（P：Si，2.19：1.90 Linus Pauling量表）。因此，P可以很容易地吸附药物和聚合物。 pH 5.5时CGRA、pH 5.5时CGRA的RMSD平均值 7.4,pH 7.4下的SiGRA和pH 7.4下的PGRA分别为3.85、3.38、3.23和2.64。3.2. 阿霉素吸附和释放分子与CGRA表面的相互作用能如图2A和B所示，其中横轴表示时间（ps），纵轴表示相互作用能（KJ/ mol）。在pH 7.4下，对于DOX，静电能显著影响总相互作用能，并且范德华力（VdW）贡献为零（图2-A）。 另一方面，在pH 5.5时，恒压能为零，而VdW部分对总相互作用能的贡献最大（图2-B）。这种现象可归因于CGRA表面上的羧基化官能团，导致与pH 5.5下不带电荷的CGRA相比，pH 7.4下的负表面电荷羧酸基团的电离可以由于氢与亲羟基的结合而改变[52]。与DOX分子结构及其官能团有关， DOX分子在所研究的pH条件下带正电荷，在pH 7.4下产生其高静电相互作用在pH 7.4下静电相互作用的这种增加CGRA与DOX之间的这种强相互作用证实了CGRA携带DOX在体循环期间没有不需要的释放，除非pH降低到肿瘤微环境的量。在最近的硅研究中，研究了TMC改性的GRA对DOX负载的影响。我们的研究表明，在中性条件下，GRA的功能化引起的载体负载量增加。在用TMC-DMAA对CGRA进行表面修饰后，研究了TMC-DMAA与DOX的相互作用。如图2-A所示，DOX和TMC-DMAA之间的VdW相互作用较低，而静电相互作用显示出显著的负静电相互作用。除了TMC在pH下的负电荷之外，由于DOX的零电荷而引起的相互作用7.4.根据TMC-DMAA结构，TMC-DMAA在pH 7.4时由于季胺和羟基官能团而变为负性。此外，尽管在pH 5.5下DOX和TMC-DMAA之间的VdW相互作用为零，但获得了正静电能，表明DOX和TMC-DMAA之间存在排斥。这可以导致在具有酸性pH的肿瘤微环境中有效的药物释放。结果表明，TMC-DMAA-官能化的CGRA在pH 7.4下对DOX具有强吸引力，这可以保护药物免于在正常组织而不是癌组织中释放，而预期在肿瘤部位释放[53]。在最近的一项研究中，作者澄清了DOX在酸性条件下的释放通过官能化GRA而增加而且这是对癌症微环境有特异性。3.3. 紫杉醇吸附和释放与DOX类似，在两种不同pH条件下研究了PAX与CGRA的相互作用。本研究在存在和不存在TMC-DMAA的情况下进行。对于PAX，与CGRA的相互作用表明，在pH 7.4时，VdW和静电能均约为零（图2-A）。这可能是由于CGRA的负电荷和不带电的PAX之间的相互作用，导致零静电图二、药物和粒子之间的相互作用能，A：pH = 7.4，其中所有的能量都是负的，B：pH = 5.5，其中负电荷能量的量很低。在pH= 5.5时药物释放更多。相比之下，在pH= 7.4时药物的负载量更多。D：表示在pH= 5.5的M. Dahri等人医学信息学解锁24（2021）1006275=∼====能源在这种情况下，VdW能量将在PAX在CGRA纳米片表面的吸附中起关键作用。然而，在pH=5.5时，当静电能约为零时是负的低（图2-B）。衰减的静电能可以被分配给PAX和CGRA两者的零电荷。这些弱能量促进PAX从CGRA的释放，从而控制药物从载体的释放。在pH7.4时，TMC-DMAA与PAX相互作用中VdW能的贡献显著高于静电能（0）。在此条件下，PAX与TMC-DMAA一样不带电.因此，VdW能量影响PAX在TMC官能化的CGRA表面此外，在pH =5.5时，静电和VdW能量均接近于零，促进了纳米载体的PAX。在最近的研究中，研究了在酸性条件下GRA中PAX的释放。与我们的研究类似，他们发现通过功能化GRA，PAX和DOX的释放增加，PAX/DOX在改性GRA上的负载量很高。图2C指示了药物装载在载体上的3D图示。pH = 7.4时的CGRA; 2D表示在pH = 5.5时药物从CGRA中释放。3.4. 粒度评估的回转半径（Rg）是分子聚集和随时间的稳定性此外，此值还计算生物大分子旋转半径的减小模拟反映了更稳定的载体-药物复合物[54]。在pH 7.4下，DOX和PAX分子的回转半径均为约3 nm（图3-A）。这表明药物在细胞表面的积累TMC-DMAA官能化CGRA。而DOX的半径较低，表明其与PAX相比具有更好的蓄积性。此外，与PAX复合物相比，DOX复合物是缩合的并且更稳定。在pH 5.5下观察到DOX和PAX的回转半径增加（图3A），这可以归因于药物-载体复合物的不稳定性，从而产生酸性药物释放pH值。药物-载体复合物在pH下稳定性的降低5.5可以归因于亚胺基团的DMAA。这种反应表明了传递系统的刺激响应性。由于负ΔRg表示中性，正ΔRg表示酸性条件下，中性条件下发生聚集，酸性条件下图3 -B显示了CGRA、PGRA、SiGRA的Rg沿整个系统时间的P掺杂的具有最低的Rg，这表明在pH 7.4下最稳定、聚集和压实的系统。此外，使用SASA分析获得载体可用的溶剂量。较低的值表明纳米载体可利用的水量较低。换句话说，共聚物和药物被吸附到载体上。此外，在水和载体之间存在轻微接触。在酸性环境中，水和CGRA之间的接触最高。因此，药物、共聚物和载体之间的距离更大（图3-C）。这表明在这种酸性环境中更有可能释放。另一方面，PGRA具有最低量的SASA。图3D指示SiGRA上的药物负载的3D图示。此外，图3D涉及药物在PGRA上的负载。后两者都处于物理状态。图3.第三章。A ：不同pH下颗 粒 （ DOX 、 PAX 、 TMC-DMAA 、 CGRA 、 PGRA 和 SiGRA ） 的Δ Rg B：颗粒的平 均 回转半 径 。 C：各 种 系 统 的 SASAD：D0X/PAX@SiGRA/DMAA-TMC系统，pH= 7.4。E：D 0X/PAX@PGRA/DMAA-TMC系统，pH= 7.4。通过P和Si掺杂改进GRA在中性介质中的药物负载来工程化GRA的表面化学M. Dahri等人医学信息学解锁24（2021）1006276===-3.5. 分子相互作用评价氢键作为原子间的重要作用力之一，评价以研究药物渗透及其对药物-载体复合物的稳定性和稳健性的贡献表1示出了形成的氢键的平均数。DOX和CGRA之间。如图所示，在pH 7.4下，没有形成氢键相比之下，在用TMC-DMAA表面官能化CGRA后，对于PAX发生相同的趋势，其中当用TMC-DMAA官能化CGRA时，氢键的平均数然而，与DOX相比，TMC-DMAA官能化的CGRA和PAX之间形成较少的氢键因此，由于与DOX的更多氢键，用TMC-DMAA官能化CGRA导致比PAX更高的DOX吸附。可以得出结论，TMC-DMAA通过增加氢键的数量来增加CGRA的亲水性，从而改善其生物相容性和在全身血液循环中的稳定性pH值升高时，两种药物与CGRA之间的氢键数目增加五点五与中性条件相比，在pH 5.5时，药物与降解聚合物之间的平均氢键数这可能与TMC和DMAA之间亚胺化学键的敏感性有关[55]。亚胺基团在氮和碳原子之间含有双键。通过亚胺键连接的载药纳米材料可以在生理环境中保护DOX/PAX。此外，这在酸性pH下通过亚胺分解键这一反应将立即导致释放DOX/PAX [56].在生理环境中，药物与CGRA没有形成氢键，尽管在酸性pH值下检测到氢键数量增加。然而，对于DOX和PAX，通过降低pH值，药物与TMC-DMAA功能化CGRA之间的氢键数目显示出下降。可以推断，用TMC-DMAA功能化CGRA在生理pH下保护药物，而在酸性pH的癌靶组织中释放药物。总体而言，氢键数目的变化与药物相互作用之间存在关系。氢键与非键合有关大量的氢键表明大量的相互作用。因此，高相互作用增加了载体上的药物吸附[57]。3.6. CGRA的扩散系数采用均方位移法（MSD）计算药物在模拟体内的扩散系数（D）。该值估计平均吸附时间。高MSD表示高D。为此，在图4A和B中绘制了DOX和PAX的MSD图对模拟时间。DOX/PAX分子向GRA纳米片扩散并吸附在其表面上。 这体现在一个在pH= 2.55.5在pH = 7.4-25.71 kcal/mol范围内，CGRA/DMAA-TMC与DOX/PAX之 间 的 相 互 作 用 能 和 相 互 作 用 能 均 大 于 100 。 对 于 DOX/PAX@SiGRA/DMAA-TMC，该降低为~28.46 kcal/mol和~32.47千卡/摩尔为DOX/PAX@PGRA/DMAA-TMC处于中性状态。癌变组MSD高于正常组。总的来说，两个MSD的价值表1pH = 7.4和5.5时药物、共聚物和载体之间的平均氢键数。DOX@CGRADOX@ TMC-DMAAPAX@CGRAPAX@ TMC-DMAApH=7.401.5000.40pH=5.50.040.200.360.11DOX的图形大于PAX。3.7. CGRA仿真系统验证试验选择当前发表的一篇文章来验证计算程序，并重复计算其吉布斯自由能（ΔG）分析[58]。在此，使用纳米管-壳聚糖载体解决了DOX/PAX的共递送。ΔG的平均值计算如下：20.75 kcal/mol。伞还使用GROMACS软件中的取样方法来再现该数据。模拟结果表明，ΔG=-21.64kcal/mol，与参考研究结果无显著性差异。这一比较证实了本文的结果，并显示了其一致性在过去的工作中[58]。为了验证模拟，Shihui等人的实验工作。[59]被选中了。图3-本文的图表显示了不同pH值下的结果。根据Shihui等人[59]的实验工作并考虑本实验条件进行模拟在Avogadro软件中设计分子，并用Polypargen在线服务器进行参数化。然而，多壁碳纳米管的结构是使用nanotube modeler软件设计的以这种方式，设计了直径为3和7 nm、长度为10 nm的前两种CNT结构然后使用Avogadro软件在不同pH使用Avogadro软件和PROPKA3.1中的网站（www.playmolecule.org）调节pH值分子的参数化也在obgmX在线服务 器的 帮 助使 用OPLSAA 力 场进 行 全原 子 模拟 还 使 用GROMACS2020.1软件进行了模拟。模拟分4个阶段进行用于em阶段的积分器是最速下降算法，用于NVT、NPT和MD阶段的积分器是md。在NVT和NPT级中进行了500 ns的模拟然后进行100 ns MD模拟，时间步长为2fs。最后，计算阿霉素的负载强度（图5）。4. 结论出色的药物递送是一种有前途的策略，可以增加靶向癌组织或细胞中的药物积累，同时减少药物释放到其他部位[60]。在本研究中，分子动力学计算被用来获得对两种抗癌药物DOX和PAX以及三种新型表面工程石墨烯纳米载体PGRA、SiGRA和CGRA的结构和药理学的更广泛的原子洞察。此外，共聚物TMC-DMAA的效果进行了研究。在这方面，它们的相互作用参数，如范德华力，静电能，氢键数等，建立了，这取决于它们的结构特征。TMC-DMAA与CGRA的相互作用可以提供更多的生物相容性纳米载体。结果表明，pH和温度敏感性聚合物在递送系统中的应用理想地改善了DOX和PAX的吸附速率和癌组织中刺激敏感性药物的释放。 pH 值 此外，P掺杂和Si掺杂 功能化石墨考察了苯类化合物这些结果表明掺杂类型的官能化与羧化石墨烯相比增加了药物的负载。总的来说，这些新的改性纳米载体可以保护药物分子在健康组织中免于不必要的释放，而在癌症环境中的pH刺激释放是可预测的。TMC和DMAA之间的亚胺化学键在pH响应智能药物释放中起着至关重要的作用。最后，通过实验和计算验证了本文的研究结果.资金这 研究 做 不 接收 任何 具体 格兰特 提供资助M. Dahri等人医学信息学解锁24（2021）1006277见图4。TMC-DMAA官能化的CGRA的DOX/PAX相对于时间的均方位移。A：DOX@CGRA/TMC-DMAA，B：PAX@CGRA/TMC-DMAA。红线表示癌症状态，蓝线表示中性状态。癌症状态在两种药物中都具有高MSD。(For关于这一图中颜色的解释，请读者参阅本文的网络版本文报道的工作致谢不适用因引用[1] [10] Kazakhstan A，Kazakhstan EP，Kazakhstan NC，Kazakhstan P，et al. 可切除胃癌术后和术前化疗的化疗与放化疗3期随机试验。 柳叶刀肿瘤学2018;19（5）：616-28。[2] 吴文辉，李文辉，李文辉.机器学习集成了特征选择方法的集合，然后进行生存分析，用于预测乳腺癌亚型特异性miRNA生物标志物。 计算机生物医学2021;131：104244。[3] [10]李国雄，李国雄.开发和验证用于在3D细胞培养中研究治疗剂的计算机工具。计算机生物医学2021;130：104211。[4] Sofias AM，Dunne M，Storm G，Allen CJAddr.在：“纳米”紫杉醇的战斗。122; 2017年。p. 20-30.[5] Zhou T，Zhou X，Xing D.氧化石墨烯基电荷反转纳米载体中阿霉素的控制释放。生物材料2014;35（13）：4185-94。[6] 吴宏，靳宏，王春，张正，阮宏，孙玲，等.顺铂联合阿霉素化疗治疗多药耐药肿瘤的临床研究.中华肿瘤杂志，2001，14（2）：111 - 112聚合物纳米凝胶靶向递送。ACS Appl Mater Interfaces 2017;9（11）：9426-36.图五. 实验和计算结果的比较。黑色代表实验结果，红色代表计算结果。载药量的百分比彼此相似。(For关于这一图中颜色的解释，请读者参阅本文的网络版。）公共、商业或非营利部门的机构。作者贡献Reza Maleki和Mohammad Dahri：概念化，形式分析，软件，验证，写作-原始草稿，数据可视化。Mozhgan Abedanzadeh，SamiraAbolmaali ，and Mohsen Sal- manpour; Writing - Review editing ，Supervision，and Conceptualization.&竞合利益提交人声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，可能会影响[7] Balakrishna A，Sravya G，Surendra T，Reddy CS，Zyryanov GV，ReddyNB.多药耐药与联合治疗的前景。多药耐药的联合治疗。Elsevier; 2020.p. 六十五比七十九[8] 王永，张宏，郝杰，李波，李明，修文。肺癌联合治疗：通过纳米结构脂质载体共递送紫杉醇和阿霉素以获得协同效应。药物递送2016;23（4）：1398-403。[9] ThaoLQ，Lee C，Kim B，Lee S，Kim TH，Kim JO，等.阿霉素和紫杉醇联合治疗结合的乳糖基化白蛋白纳米颗粒具有对肝细胞癌的靶向性。 胶体Surf B生物界面2017;152：183-91。[10] 傅青，吕平，陈志，倪东，张丽，岳红，等.通过红细胞膜包裹增强紫杉醇和阿霉素的程序化共递送。Nanoscale2015;7（9）：4020[11] 陶丽，蒋建，高燕，吴春，刘燕。生物可降解海藻酸钠-壳聚糖中空纳米球联合阿霉素和紫杉醇的人体靶向作用肺癌A549细胞BioMed Res Int 2018;2018：1-11. 4607945，https：//www.hindawi.com/journals/bmri/2018/4607945/网站。[12] 马燕，范X，李立.由阿霉素缀合的前药形成的pH敏感性聚合物胶束用于阿霉素和紫杉醇的共递送。CarbohydrPolym2016;137：19[13] 朱东，吴松，胡春，陈正，王宏，范芳，等.叶酸靶向聚合物囊泡联合紫杉醇和阿霉素治疗原发性肝癌的临床研究.中华肿瘤杂志，2001，12（1）：111 - 112.肝细胞癌Acta Biomater2017;58：399-412.[14] 邱勇，吴春，蒋军，郝勇，赵勇，徐军，等.脂质包覆中空介孔二氧化硅纳米球用于阿霉素和紫杉醇的共递送：制备、缓释、细胞摄取和药代动力学。Mater Sci Eng C 2017;71：835-43.M. 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