基于Web的特定领域生物模型综合平台及数据库-理论计算机科学电子笔记299

可在www.sciencedirect.com在线获取理论计算机科学电子笔记299（2013）61-67www.elsevier.com/locate/entcs一个基于Web的针对特定领域生物模型的综合平台1M. Klemen nt，D. S. D.D.A. Pejznoch，L.内德巴尔捷克布尔诺马萨里克大学信息学院R. Steuer，J. 你去吧S。米勒全球变化研究中心AS CR，v. v. I.捷克共和国摘要提出了一个综合建模平台，即用于特定领域生物模型的公共共享、注释和可视化的通用框架。对于选定的有机体，被实例化为基于web的应用，其允许捕获表示为生化反应网络或普通微分方程的生物模型的若干方面。给定生物体的实例化的关键特征依赖于将动力学模型映射到相关生物知识的精确文本和示意性图形表示，从而支持建模生物体的系统生物学视图。除了模型库和注释外，该平台还包括基本的模型分析功能，如仿真和静态分析。关键词：生物模型，模型注释，系统生物学，模拟，数据库1介绍在过去的十年中，出现了许多旨在加速和促进系统生物学发现传播的不同平台它们提供动态模型的共享这些“在线”模型使我们能够模拟生物体的行为，或为我们提供有关生物体单个部分或其在大型复杂单元中的集成的信息。必须指出的是，没有互联网和万维网，这种功能就无法广泛使用。尽管有大量的模型库和注释数据库，但没有平台将模型与分析技术和详细的生物注释结合在一起，从而在这种共生关系上进行交易基于这个理由，1这项工作得到了欧共体业务方案CZ.1.07/2.3.00/20.0256号项目的支持1571-0661 © 2013 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。http://dx.doi.org/10.1016/j.entcs.2013.11.00662M. Klement等人/理论计算机科学电子笔记299（2013）61Fig. 1.全面的建模平台架构。已经启动了活动e-蓝细菌/e-光合作用1[13它旨在深刻地处理特定领域的问题。它还打算利用存储库和数据库综合带来的优势，这些优势总的来说允许在模型和本体知识库之间创建复杂的关系，不同类型的模拟和分析，以及在特定领域背景下集成模型我们采用将生物模型映射到生物逻辑对象的统一空间的想法，这些对象构成模型的核心组件和构建块。这受到了所谓的综合建模空间（CMS）的启发，该空间在[11]中首次引入，作为含氧光合作用内部一致简化模型的正式表示概念。一般来说，CMS应该通过提供建模者和生物学家容易理解的简单明了的符号来简化模型构建任务。只有通过互联网才能提供广泛的模型共享，如果这些模型被翻译成具有统一注释组件的统一格式，则它们可以以其原始形式使用，相互比较并与湿实验室实验进行比较。所有这些需求形成了CMS的基础及其主要功能。为了支持CMS的想法，我们引入了综合建模平台，该平台将模型构建，模型分析和注释任务结合在一个公共站点中。CMP的核心部分是由模型库（模型空间）组成的。模型的生物背景被捕获在生物化学空间中，该空间形式上表示与现有本体相关联的反应网络。由于模型主要针对生物过程背后的机制，因此基于过程的层次结构用于在生物化学空间中导航。为此，对于过程层次结构的每个级别，CMP提供了相关生化机制的可视化表示最后，CMP还支持通用模型分析任务，这是一个模块，为现有工具和算法提供了入口。CMP架构的总体概述如图所示。1.一、为了使CMP中的模型能够合理地工作，采用了多级用户权限结构。这种结构允许在团队中协作开发模型。1http://www.e-photosynthesis.org，http://www.e-cyanobacterium.orgM. Klement等人/理论计算机科学电子笔记299（2013）6163最近，该平台被用于蓝细菌集胞藻PCC6803相关过程的建模主要目的是建立一个财团批准的生化空间，统一蓝藻过程的最先进的知识。另一方面，CMP提供了一个共享的环境，侧重于蓝藻的不同部分的建模。这是获得所选生物体的综合模型值得注意的是，有几种工具可以提供模拟，管理，开发，注释，共享模型以及将模型模拟与实验数据进行比较与CMP紧密相关的工具有，例如，Biomodels.net[9]、VCell [10]或JWSonline [12]。然而，这些工具中的每一个都专注于一般的动态（数学）模型，并且不提供用于实现特定于域的视图的设施。 尤其是这些工具 再加上有系统的生物学背景。在这些工具中捕获的模型在生物有机体和建模的现象方面具有广泛的范围。2背景2.1计算模型和SBML常微分方程（ODE）模型是研究生物系统行为的主要方法之一. 来模拟系统的行为有必要建立一个数学模型来描述特定浓度下的反应进程。为了共享这种类型的系统模型，开发了SBML格式[6]。它源自XML，并提供了一种为计算处理准备模型通常已知的存储库支持这种方法，其中最著名的可能是Biomodels.org [9]。2.2模型注释注释对于简单快速地理解ODE模型是必不可少的。它们的不统一和不完整是一个当代问题，不应注释的主要功能是将模型放入由现有本体提供的组织良好的生物学和生物化学背景中（例如，KEGG [7]、ChEBI [3]或GeneOntology [1]）。MIRIAM标准[8]（模型注释中所需的最小信息）捕获了计算模型的一致注释和管理指南。它定义了必须分配给计算模型的必要的最小信息。除了增强模型质量的精确模型描述之外，还需要注释模型组件（即，生物结构、生物化学物种和过程。. . ）的。2.3模型分析模型可以用几种不同的方式进行分析。最常用的方法是时间过程模拟。模型分析的另一个领域是静态分析，64M. Klement等人/理论计算机科学电子笔记299（2013）61低分析模型，而无需指定模型参数。对于每个特定的模型分析任务，有几个工具提供计算结果所需的功能（例如，Copasi [5]、CopasiWS、Octave [4]等）。由于模型分析没有通用工具（这是由于任务范围很广），因此支持与许多工具的合作并使其适当组合是有益的。为了以统一的方式处理结果，已经开发了SBRML格式[2]，该格式基于XML，并提供了存储常见分析任务结果的通用方法。3综合建模平台3.1模型库模块我们的框架提供了一个存储库的生物（动力学）模型表示为系统的常微分方程。 我们采用SBML级别2中定义的数据模型[6]。 模型表示有两种基本样式。特别地，该模型可以直接表示为纯数学模型，给出为可能与代数赋值组合的ODE系统，或者表示为生物化学模型质量作用，Michaelis-Menten）或用户定义的动力学函数（动力学定律）。这两种风格可以适当地结合起来，以适应最佳水平的演示细节，目标是容易理解给定的模型。在目前的版本中，我们不支持离散代数方程。存储库提供了以下功能：任意组合的生化和数学表示，用户定义的生化反应动力学函数，导出到SBML级别2。3.2生化空间模块生化空间模块的目标是提供生化空间的形式化、注释和维护功能。生化空间的组成部分分为两组-反应和实体。反应代表生物过程背后的基本化学反应实体是细胞组分和化学物质。一个重要的功能是通过生物化学空间下一致定义和注释的实体和反应将模型组件与现有注释源中的项目联系起来该模块允许注释者管理生化空间。新项目的导入通过上传包含以特定语法表示的相应注释的文本文件来执行。与KEGG [7]类似，注释文件的格式以块记录（这里由空行分隔）组织。有两种记录-实体记录在这两种情况下，都存在共同的属性：ID、NAME、DESCRIPTION。这些都是补充说明（内部COM-注释者之间的通信），链接（对本体和其他源的引用），分类（特定于领域的分类，例如，反应类型，代谢反应的组织途径，化学物种的复杂性，。. .）.M. Klement等人/理论计算机科学电子笔记299（2013）6165特别强调的是生物化学空间的组织。实体可以任意嵌套，只要一个特定的实体既可以被理解为一个物种或作为其他实体的位置。 例如，在一个示例中， 酶可以被理解为简单分子可以被放置并通过酶催化的反应转化的位置。一个实体可以分配多个位置。此外，实体可能以不同的形式出现，即所谓的状态。为此，可以为任何实体指定一个允许的国家清单。例如，在一个示例中，表示为ChlD的叶绿素d分子可以以状态ChlD{-}、ChlD{+}、ChlD{-}出现，分别表示激发态、氧化态和还原态。反应使用精确的反应方程式形式化，其中底物、产物和改性剂由一般形式的实体标识符“实体id {状态id }：：位置id“指代。位置标识符是强制性的。特别地，通过在具体位置处指定相关实体（并且在实体具有其状态的非空列表时处于具体状态）来唯一地确定反应。此外，反应可以被理解为规则，允许紧凑表示在大蛋白质复合物的单个修饰状态之间切换的组合反应。3.3可视化模块毫无疑问，生化空间具有重要的信息潜力。由于这个空间是复杂的，它的表示不容易理解。我们提出了一个分离的arate模块，允许生化空间的图形可视化。在该模块中，首先指定生化数据的基于过程的层次结构，然后保持贯穿多个抽象层次和生物结构的图形可视化。因此，我们通过不同层次的生化空间的基础上点击部分获得导航。此外，可视化模块还允许将特定的图形方案附加到存储库中的每个特定模型在目前的版本中，该方案仅被描述，而不可能缩放到具体细节。3.4分析模块模型评估由分析模块提供。可以进行动态和静态分析。通过对模型动力学的仿真，进行了动力学分析.该任务通过改变模型的参数的可能性来扩展。对于模拟，可以相对于连接的类型来选择计算内核。目前，允许在我们的服务器端使用Octave和Copasi解算器或远程使用CopasiWS。 输出数据显示在以图形的形式或导出到文件中。静态分析包括以下几个方面的内容：基本的勒克司模，质量守恒，化学计量矩阵的构造.静态分析完全由Copasi工具执行。静态分析的输出数据显示在表格中，也可以导出为SBRML格式的文件[2]。66M. Klement等人/理论计算机科学电子笔记299（2013）614现状和未来工作CMP的第一个应用程序是e-photosynthesis.org和e-cyanobacterium.org网站。前者是一个完整的网站，专注于光合作用过程的模型[13]。它有一个简化版的生化空间，只针对生物实体（而不是反应）。后一个站点实现了本文中介绍的所有功能。它的重点是模型解释细胞过程的集胞藻。PCC 6803。自上而下和自下而上的建模过程预计将在从生物反应器水平到细胞单个组件水平（光合作用和呼吸，代谢，碳代谢机制，昼夜节律钟）的复杂生化空间中相遇。功能部分（软件）已完成，而生化空间和氰细菌的可视化目前正在CyanoNetwork2联盟中开发。目前在www.example.com网站上提供了两种模型e-cyanobacterium.org：（i）气体交换的高级生物反应器模型（Müller等人）以及（ii）光反应和呼吸的详细模型（Plyusnina等人）。模型（i）基于元素物理和简单化学，因此其在生物化学空间中的呈现是直接的。模型（ii）更为复杂，并充分利用了平台的高级功能，即，将飞秒尺度光反应的集总动力学投射到生物化学空间中定义的基本反应规则总结我们的贡献，在本文中提出的当前状态的平台，有几个新的功能。重要的原始特征包括实体的多个位置，被认为是允许无限嵌套的规则实体的位置这些特征在反应方程的形式语法中被捕获。在这方面，CMP的生化空间超越了SBML二级格式.在模型存储库模块中，完全保留了与SBML级别2的兼容性我们的下一个目标是一个在线注释工具，它将减轻注释者的辛勤工作，并提供一个用户友好的在线模型编辑器，支持非专家用户。该平台目前正在由专注于蓝藻建模的联盟进行测试。在这种环境下的应用将帮助我们建立平台作为一个强大的技术，可以很容易地重复使用其他生物体特异性建模项目在系统生物学高度相关引用[1] Ashburner，M.例如， 基因本体论：生物学统一的工具。基因本体论联盟。，Nat Genet25（2000），pp.25比29[2] 达达，J. O.，I. Spas i'c，N. W. Paton和P. 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