神经系统动力学建模在临床试验数据分析中的应用

医学信息学解锁24（2021）100612神经系统动力学建模平台及其在随机对照试验数据分析中的应用Nadira Hamida，b，*，Joydeep Sarkard，Bjorn Redforsa， b，Anisha Balani d，Rajagopalan Ramaswamyd，Abhijit Ghosh d，Maria Alua， b，Aaron Crowley b，Yiran Zhang b，马丁湾放大图片作者：Leon a，b. Stone b，c，Juan F. 格拉纳达a，ba哥伦比亚大学医学中心/纽约长老会医院，美国纽约州纽约市b美国心血管研究基金会cThe Zena和Michael A. 美国纽约西奈山伊坎医学院韦纳心血管研究所d新加坡霍尔马斯克A R T I C L EI N FO关键词：临床试验分析神经网络系统动力学A B S T R A C T背景：临床试验中使用的传统统计方法缺乏预测患者特异性风险的能力，并且通常不考虑随时间变化的干预措施的影响。本研究的目的是测试一种新的基于人工神经网络的临床试验分析模型，以代表风险的连续时间演变。方法：新的方法测试利用系统动力学和人工神经网络。该方法被应用于分析2,221例急性心肌梗死患者的数据，这些患者参加了一项充分表征的随机研究，即HORIZONS-AMI试验。分析的结局包括：（1）靶病变血运重建（TLR）和（2）支架内血栓形成。提出的神经系统动力学（NSD）模型与传统的Cox比例风险（COXPH）和COX神经网络（NN）模型进行了比较。在1年、2年和3年随访时使用C-统计量评价模型性能，并进行基于模型的模拟研究，以检查不同变量对TLR和支架血栓形成预测风险的影响。结果：NSD模型在TLR方面的性能与Cox模型相当。对于支架内血栓形成，NSD模型优于CoX模型（1年C统计量：支架内血栓形成神经SD模型确定了临床相关变量，如支架计数、支架类型和多处病变，作为TLR的显著预测因子;以及支架计数和支架血栓形成的血小板峰值计数。模拟说明了与其他模型相比，神经SD模型的预测TLR风险最大值的变化。对于支架内血栓形成，模拟场景显示，与长期使用相比，在6个月时停用结论：我们已经证明了一种替代的分析方法，结合系统动力学和人工神经网络来分析随机试验的结果。这种新方法可以结合患者特定的纵向数据，并提供个性化的风险预测。1. 介绍随机对照试验（RCT）是临床研究的金标准[1]。随机对照试验允许研究者控制混杂因素，在人群水平上提供治疗疗效的无偏估计。然而，并非随机试验的干预组中的所有患者对干预的反应相同，并且RCT中使用的常规统计方法不易捕获在RCT中检查患者特征与临床结局之间关系的常用方法是COX比例风险比（COXPH）模型[2，3]。COXPH模型可以估计治疗对一组不同协变量和干预随时间推移和患者亚组结局的相对疗效（风险比）。尽管CoX PH模型已成功应用于分析RCT数据超过二十年，但CoX PH模型的传统形式假设线性函数，未考虑协变量之间的相互作用，并且假设当存在时变协变量时违反的这* 通讯作者。177 Fort Washington Avenue Room 5C-501，纽约，美国，10032.电子邮件地址：nbh2116@cumc.columbia.edu（N.Hamid）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100612接收日期：2021年4月8日;接收日期：2021年5月19日;接受日期：2021年5月2021年6月12日在线提供2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuN. Hamid等医学信息学解锁24（2021）1006122缩写AUROCBMSCABGCOXPHCPKCDSSGPIIABPKMNN裸金属支架受试冠状动脉旁路移植COX比例风险比模型肌酸磷酸激酶临床决策支持系统糖蛋白IIb/IIIa抑制剂主动脉内球囊反搏神经网络RCTROCPCIPHPESPPVSTEMISDTLRTPRWBC神经SD神经系统动力学受试者工作特性直接冠状动脉介入比例风险紫杉醇洗脱支架阳性预测值ST段抬高型心肌梗死靶病变血运重建真阳性率白细胞随机对照试验图1.一、（a）研究群组选择流程图。（b）不同分析步骤和应用技术的流程图N. Hamid等医学信息学解锁24（2021）1006123表1模型构建中考虑的预测变量类别变量年龄、性别和种族考虑协变量之间的非线性相互作用。我们应用该方法预测接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）基线时的主要风险因素（二分）糖尿病、高血压、高血压、冠状动脉疾病、心绞痛、心力衰竭、严重心律/心率紊乱、室性心动过速或室颤、除颤器植入、房颤或房扑、起搏器植入、外周血管疾病，血小板减少症与吸烟在HORIZONS-AMI试验中，并将该模型的性能与Cox PH和Cox PH神经网络模型进行了比较这些模型还比较了它们在识别影响结果的重要预测因素方面的能力。模拟研究被用来比较不同的预测因子对模型预测的风险轨迹的影响，并研究随访信息对预测的风险轨迹的作用。手术变量PCI、CABG、支架类型（PES/BMS）、总数支架数量，治疗的多条血管，多处病变我们的模型风险 将后续信息纳入-我们的建模方法中的信息可以用于提供更多药理学变量临床血浆标志物治疗和主动脉内球囊反搏（IABP）阿司匹林和氯吡格雷的基线和随访使用红细胞压积、血红蛋白、白细胞峰值（WBC）、血小板、肌酸磷酸激酶（CPK）在现实世界中的个性化临床决策。2. 材料和方法BMS=裸金属支架，CABG=冠状动脉旁路移植术，IABP=主动脉内球囊反搏，PES=紫杉醇洗脱支架，PCI=经皮冠状动脉介入治疗。当涉及到个体化风险预测时，COXPH模型变得过于简单[4]。文献[5]中提出了包含时变协变量的COXPH模型的EX趋势版本与严格控制的临床试验不同，在现实世界的临床实践中，患者特征和干预措施，如处方药物、依从性、潜在风险因素水平等。可以随着时间的推移从其基线值改变，并且反过来在很大程度上影响感兴趣的临床结果因此，考虑这些随时间变化的信息的影响对于更好地预测个体化风险和优化临床护理是重要的。较新的方法，如离散时间生存树[6]，可以包含时变协变量和非线性相互作用，但不能很好地处理连续变量。生存树模型也是不稳定的，单个协变量的微小变化可能会大大改变模型结果。本研究的目的是应用一种新的建模方法进行临床试验数据分析，该方法将系统动力学建模与人工神经网络（NN）相结合，以代表风险的时间演变系统动力学组件允许我们的方法来考虑时变协变量和NN需要2.1. 研究人群HORIZONS-AMI（协调急性心肌梗死患者的血运重建和支架结局）试验已在之前详细描述[7简而言之，HORIZONS-AMI是一项在接受直接PCI的STEMI患者中进行的前瞻性、两对两、开放标签、随机、多中心试验在11个国家的123个中心，共有3602例患者被随机分配到PCI前接受比伐卢定（加紧急糖蛋白IIb/IIIa抑制剂[GPI]）血管造影后，3006例合格患者以3：1的比例随机接受紫杉醇洗脱支架（PES;Boston Scientific，Natick，Massachusetts）或其他相同的裸金属支架（BMS; Boston Scientific）。在30天、6个月、1年、2年和3年时进行临床随访。有资格进入试验支架随机化阶段的3，006例患者为了建立预测模型，排除了785例预测因子基线或随访数据缺失的患者，导致当前研究队列（定义为NSD研究队列）中有2，221例患者队列选择过程的详细信息见图1。凌晨1图二. 神经系统动力学（neural SD）风险预测模型。N. Hamid等医学信息学解锁24（2021）1006124表2支架随机化队列中植入紫杉醇洗脱支架（PES）和裸金属支架（BMS）的患者的基线特征和药物使用表2（续）可变原始HORIZONS-AMI队列（n= 3，006）NSD研究队列（n= 2，221）研究队列。太平洋-光-太平洋-裸可变原始HORIZONS-AMI队列（n= 3，006）NSD研究队列（n= 2，221）洗脱支架（n= 2，257）金属支架（n=洗脱支架（n= 1，679）金属支架（n=紫杉醇洗脱支架（n=2，257）裸金属支架（n=749）紫杉醇洗脱支架（n=1，679）裸金属支架（n=542）（第749页）（第542段）年龄（岁）（11.3）男性1，738（77.0）569（76.0）糖尿病364（16.1）（15.2）高血压60.5（11.1）59.9（10.8）1，308（77.9）417（76.9）77（14.2）868（51.7）283Hyperplasia 953（42.2）（51.9）308（41.1）733（43.6）（52.2）223（41.4）ACEi=血管紧张素转换酶抑制剂，ARB=血管紧张素受体阻滞剂。吸烟者1，041（46.3）388（51.9）752（44.8）282（52.0）2.2. 研究终点既往心肌梗死体重指数（kg/m2）135（8.0）44（8.1）27.7（4.6）27.6（4.5）27.7（4.3）27.8（4.5）在HORIZONS-AMI试验中测量的各种结局中，选择以下结局进行风险预测TLR是一种基利普2-4级199（8.8）60（8.0）134（8.0）29（5.4）出院时药物使用HORIZONS-AMI试验中预先规定的终点缺血驱动的TLR;支架内血栓形成定义为明确或可能β受体阻滞剂1，561（93.0）498根据学术研究联盟，ACEi或ARB他汀类药物服用阿司匹林出院时（92.1）1 840（83.2）614（83.2）（98.6）700（91.9）1，419（84.6）468（86.3））（99.3）1，655（98.6）534标准[10]。8例患者的支架内血栓形成结局数据缺失，这些患者从支架内血栓形成相关分析中排除。对治疗分配设盲的独立临床事件委员会（心血管研究基金会，美国纽约州）根据原始源文件和手术血管造影片裁定了所有不良缺血和出血事件[11]。（98.3）682（98.3）661（97.5）1 644人（97.9）1 645人（98.0）（98.5）535（98.7）529（97.6）2.3. 列试分流为了分析的目的，NSD研究群组进一步以80：20的比例随机分成训练集和测试集（图1A），3年使用氯吡格雷出院时30天时651（97.4）1，624（96.7）533（98.3）确保了两组结果的分布没有不同。由于与传统机器学习研究相比，研究队列中的患者数量相对较少，因此没有保留验证集的范围。2.4. 分析方法6个月1，906（90.9）5871，525（90.8）458图图1B示出了描述不同分析步骤的流程图1年1，455人（69.9）2年3年噻吩并吡啶用途出院时（84.6）417（98.9）1，196（71.2）（84.5）326（99.6）以及相应的统计技术。出于队列描述和比较的目的，连续变量总结为平均值和标准差，并使用Student t检验进行比较，分类变量总结为计数和百分比比例，并使用卡方检验进行比较。差异的效应量[12]也在适当的情况下报告。Kaplan-Meier（KM）方法[13，14]用于估计3年随访期间的事件发生率30天2，127（98.7）6961，666（99.2）532年，并构建至事件时间曲线;对数秩2，123（96.0）708（95.9）1 628人（97.0）525（96.92，1927281 666人（99.2）5381 919人（95.7）6211 613人（96.1）528（95.9）（97.4）2，156（97.4）7131 639人（97.6）528（96.6）（97.4）30天时2，115（98.5）6个月2 042人（97.4）1年2 020人（97.1）2年1 980人（96.2）（61.5）（60.1）740（35.9）200597（35.5）157（29.9）（29.0）560（27.9）142（21.9）460（27.4）117（21.6）30天时2，094（97.5）6851 642人（97.8）525（96.2）（96.9）6个月1 946人（92.8）6011 571人（93.6）470（86.6）（86.7）1年1 488人（71.5）4271 228人（73.1）333（63.0）（61.4）2年时724（35.2）201584（34.8）1583年533（26.6）（30.1）139435（25.9）（29.1）115N. Hamid等医学信息学解锁24（2021）10061256个月时1 987人（94.6）（97.7）607（30.5）1 598（95.2）（98.1）474（29.7）使用t检验比较事件发生率。所有统计检验均为双尾检验。统计学显著性水平设定为0.05。表1列出了构建预测模型时考虑的相关变量构建了三种类型的预测模型：（i）传统多变量COXPH模型[2];（ii）DeepSurv每种型号的详细信息如下：(i) 传统的多变量COXPH模型：为每个关注的结局构建单独的COXPH模型在考虑的协变量中，变量除颤器、起搏器（87.5）（87.4）1年1 517人（72.8）4311 247人（74.3）337（63.6）（62.2）2年755（36.6）205610（36.3）1613年570（28.3）146468（27.9）120（22.5）（22.1）使用阿司匹林和噻吩并吡啶N. Hamid等医学信息学解锁24（2021）1006126（）下一页∑（）下一页（）下一页表3支架随机化和研究队列中的事件发生率结果Original HORIZONS-AMI队列（n= 3，006）NSD研究队列（n= 2，221）紫杉醇洗脱支架（n= 2，257）裸金属支架（n= 749）紫杉醇洗脱支架（n= 1，679）裸金属支架（n= 542）TLR 202（9.4）107（15.1）155（9.2）74（13.6）支架血栓形成110（5.1）32（4.4）71（4.2）13（2.4）TLR=靶病变血运重建。图3.第三章。 训练和测试数据集（a）靶病变血运重建（TLR）（p = 0.499）和（b）支架内血栓形成（p = 0.950）的Kaplan-Meier曲线。植入物和主要心律/心率干扰被删除，以处理优化期间的收敛问题，因为这些变量的方差较低。CoX PH模型的风险函数可写为：h（t，x）=h0（t）e∑βx（1）其中h0t是基线危害，x是协变量的向量，β是从训练数据中学习的衡量x对于每种结局，使用比例Schoenfeld残差检验比例风险（PH）假设[16]。使用Breslow方法[ 17 ]估计模型拟合后的基线风险，该方法用于预测测试集中患者的生存函数和累积风险。(ii) DeepSurv-在CoX NN模型中，使用人工神经网络引入协变量之间的非线性相互作用以提高模型预测性能。COXNN模型的风险函数可以写为：h（t，x）=h0（t）eNN（x）（2）相比之下，Eq。（1），这里的部分风险（eNN（x））由神经网络组成，它捕获协变量之间的非线性相互作用。为每个感兴趣的结果构建单独的COX(iii) 神经SD模型：构建了第三个风险模型，该模型可以将来自随时间变化的干预措施的随访信息的可用信息合并，以在预测范围内连续调整风险。对于本研究，试验期间收集的随时间变化的药物信息如下：在这第三种模式中。给定基线和随访数据，该模型旨在直接预测随时间推移的结局累积风险（Rt）。模型结构如图2所示。风险的时间演变由以下等式定义：dR/dt=f（X，M（t），R）（1-R）（3）为了简化本研究，将微分方程线性化为以下形式：R（t+Δt）=R（t）+ΔR（4）ΔR=f（X，M（t），R（t））*（1-R（t））（5）其中f是人工神经网络，X对应于不随时间改变的预测器（即，基线变量）和M t对应 随着时间的推移而改变的干预措施（药物）。优化的损失函数定义为加权二进制交叉熵函数[18，19]，每3个月在模型的预测和实际结果之间计算φ=（w1log（R）+w2log（1-R））（6）使用C-统计量（受试者工作曲线下面积（AUROC）[20]），通过比较实际结局与模型对于CoX NN和神经SD模型的情况，使用L2正则化[22，23]来防止对训练数据的过拟合。使用模型在测试集上的性能来调整正则化参数。使用R中的pROC使用排列重要性比较模型不同协变量之间的相对重要性[24]。基本上，对于每个特征，该方法涉及随机洗牌记录，N. Hamid等医学信息学解锁24（2021）1006127见图4。三种模型（a）靶病变血运重建（TLR）和（b）支架内血栓形成的1、2和3年随访期受试者工作特征曲线。这一特征在患者中的分布，并测量模型性能的变化。如果特定特征是重要的，则与没有混洗的基本模型性能相比，由于混洗而产生的模型性能将显著降低。对于每个单独的特征，该过程重复20次，并获得相关特征重要性作为模型性能的平均降低。随后通过将该平均下降除以基本模型性能来获得相对特征重要性，以便比较变化在三个模式中平等地发挥作用。2.5. 模拟研究基于模型的模拟研究，以检查不同的变量对模型的预测风险的影响。这些模拟创建了“假设“情景，以研究在临床相关变量的假设变化下预测风险的变化N. Hamid等医学信息学解锁24（2021）1006128±=-表4在测试集中针对不同模型评估的性能指标(A) TLR在不同的随访时间点对于不同停药期的每种情况，使用神经SD模型模拟预测的风险轨迹，度量CoX PH模型COXNN模型神经元SD模型时间，并与整个随访期间持续使用氯吡格雷的情况进行比较。除了模拟1年0.69（0.572年0.70（0.623年0.70（0.62(B) 支架内血栓形成风险轨迹，将每种情况下的预测3年风险（在6、12、18或24个月时停药）与氯吡格雷停药的预测3年风险进行比较。每种早期疾病的预测3年风险的差异度量CoX PH模型COXNN模型神经元SD模型延续与尊重到的场景的无氯吡格雷1年0.60（0.442年0.59（0.433年0.60（0.46AUROC=受试者工作特征曲线下面积，CoX PH= CoX比例风险，CoX NN= CoX神经网络，Neural SD=神经系统动力学，PPV=阳性预测值，TLR=靶病变血运重建。a神经SD和CoX PH之间AUROC的统计学显著差异从神经SD模型中检测到。进行了两种不同的模拟方案(a) 在第一种情况下，我们用从神经SD模型中识别的关键临床相关变量模拟了患者特定的模拟场景。我们研究了来自研究队列的患者的TLR预测3年风险的模拟风险轨迹的潜在不同场景。考虑了以下三个变量-支架数量（数值，整数）、支架类型（PES/BMS）和治疗的多处病变（是/否）。通过改变这些变量中的一个而保持其他变量恒定来执行不同的模拟。例如，对于支架类型的情况，我们在研究队列中确定了最初植入PES的患者，并模拟了患者随时间推移的TLR风险轨迹，而没有修改任何变量，以获得基线预测风险轨迹。接下来，我们将支架类型从PES变更为BMS，并再次模拟风险轨迹随时间的变化，以获得模拟场景的预测风险轨迹。将该预测风险轨迹与基线预测风险轨迹进行比较，以获得预测风险的变化。从本质上讲，这有助于我们探索场景-“植入PES而不是BMS对该患者的结局风险有何影响？"。对于所有三种型号的其他“假设“场景（支架数量和病变数量），重复上述程序。比较在三个模型中，预测的3年风险变化，我们观察到，通过将预测的3年风险变化除以每个模型的预测值范围来获得归一化的3年风险变化，以说明模型间基线风险值的差异。还对模拟模型进行了验证，以确保我们没有不切实际的场景，例如，在支架数量场景中，我们没有将支架数量增加到30。(b) 在第二种情况下，我们试图调查后续数据对风险预测的作用。我们研究了早期停用氯吡格雷对TLR和支架内血栓形成的预测3年风险的作用。氯吡格雷和阿司匹林使用的随访信息均可用。选择氯吡格雷进行模拟研究，因为大多数患者在整个随访期间坚持服用阿司匹林，而氯吡格雷通常在随访期间停用。NSD模型不能正确预测3年结局的患者被排除在模拟之外，因为该模型首先不能准确捕获他们的风险轨迹。建立模拟模型，使患者在基线时开始氯吡格雷治疗和阿司匹林治疗，然后停止氯吡格雷治疗通过估计效应量总结停药，并使用WilcoX符号秩检验进行比较。3. 结果3.1. 患者特征表2比较了初始HORIZONS-AMI队列（n 3，006）和研究NSD队列（n2，221）的基线特征。两个研究组之间差异的效应量[12]和p值见补充表1;两个研究组的基线特征适当匹配。补充表2显示了两个研究组中所有患者特征的比较。研究队列中患者的平均年龄为60.4 11.0岁，22.3%的患者为女性。除基线血浆红细胞压积差异较小外，两个研究组中观察到的所有差异均无统计学显著性。3.2. 研究结局表3显示了两个研究组中分析的TLR和支架内血栓形成的事件发生率。这两种结果都不常见，使得这些结果的风险预测模型成为一项挑战[25]。两个研究组结局的Kaplan Meier（KM）曲线见补充图1。两个研究组之间的生存分布差异无统计学意义。图3比较了用于对两种结果的风险进行建模的训练和测试数据集之间的事件发生时间曲线。对于两种结果，训练和测试数据集3.3. 建模结果图4显示了在1年、2年和3年随访时根据三种预测模型计算的每种结局的受试者工作特征（ROC）曲线的比较。ROC曲线的视觉比较显示，对于TLR和支架血栓形成，神经SD模型的表现略优于COX模型。表4总结了3种预测模型在1年、2年和3年时在测试数据集上评价的模型性能指标（C统计量）。对于这两种结局，传统的Co XPH模型具有最小的C统计量。神经SD模型的C统计量优于或等同于COXNN模型的结局，在支架血栓形成的情况下观察到最大差异。补充表3总结了3种模型之间AUROC差异的p值。补充表4比较了从测试数据集评价的三种模型的阳性预测值（PPV）和灵敏度或真阳性率（TPR）。PPV和灵敏度的值对应于使F1评分最大化的分类阈值[26]。3.4. 相对变量重要性图图5显示了TLR（图5 A）和支架血栓形成（图5 B）结果的三种模型的前5个特征的相对变量重要性。一些功能出现在所有三个模型中，但重要性程度不同。临床识别的神经SD模型N. Hamid等医学信息学解锁24（2021）1006129图五. 模型的（a）靶病变血运重建（TLR）和（b）支架血栓形成的相对特征重要性-传统CoX PH模型、CoX NN模型和神经SD模型。TLR风险的相关变量，如支架数量、治疗的多处病变和支架类型[27，28]。CoX模型能够识别支架类型和支架数量等变量，而CoX NN模型无法识别与TLR相关的临床相关变量。同样，对于支架内血栓形成，NSD模型在前5个重要变量中确定了支架计数和血小板峰值计数，而CoX PH确定了多处病变。CoX NN模型无法识别与支架内血栓形成相关的临床相关变量。3.5. 患者特定模拟模型通过神经SD模型从相对变量重要性中识别出关键变量的患者特定模拟场景，探讨了图6显示了来自研究队列的患者的TLR模拟风险轨迹的潜在不同场景，该患者未接受多处病变治疗并植入了一个PES。这被描绘为患者的基线预测风险轨迹（黑色曲线）。图6A-C显示了每个变量（支架计数、治疗的多个病变或支架类型）变化并与基线预测风险轨迹进行比较的情况的结果。图6A显示了支架数量从1增加到3的模拟场景;预测的累积风险轨迹显示为蓝色曲线。图6B示出了一个模拟场景，其中预测患者将有多个病变接受治疗;预测的累积风险轨迹显示为黄色曲线。图6图示了第三种模拟场景，其中支架的类型被改变为N. Hamid等医学信息学解锁24（2021）10061210见图6。示例患者的TLR预测累积3年风险的不同模拟场景（a）支架数量增加（从1个增加到3个），（b）存在多处病变，（c）使用BMS，（d）存在支架数量增加、多处病变和使用BMS。PES;预测的累积风险轨迹显示为绿色曲线。图6D示出了第四模拟场景，其中患者被预测为具有所有3个变量;预测的累积风险轨迹被示出为红色曲线。对于所有模拟场景，TLR的预测风险3年风险增加。值得注意的是，在模拟情景中观察到的效果 4不是单个情景A-C的简单累加贡献，因为预测风险是由个体患者变量之间的复杂非线性相互作用确定的。选择特定患者的特定示例，因为它清楚地表明了个体变量变化的风险增加的影响。然而，在整个队列中，应答将存在很大的变异性，即，对于输入的相同变化，预测风险的变化对于每个患者将是不同的。为了比较三种模型中预测的3年风险的变化，通过将TLR预测的3年风险的变化除以每个模型的预测值范围来获得归一化的3年风险变化。对于图6中的示例患者，由于支架数量增加导致的绝对标准化3年风险变化对于CoX PH为10.5%，对于CoX NN为8.8%，对于神经SD模型为21.1%;由于合并治疗的多个病变，对于CoX PH为 5.2%CoX NN为11.7%，神经SD模型为8.1%;由于支架类型变更为BMS，CoXPH为6.2%，CoX NN为3.4%，神经SD模型为17.4%。3.6. 后续行动信息进行模拟以研究后续信息在神经SD模型中的作用。图7A和图7B显示了如果在特定时间间隔停用氯吡格雷，2名不同患者的TLR预测3年风险的临床情况（6 或18个月）。两例接受氯吡格雷治疗3年的患者的模拟3年支架内血栓形成累积风险相似。图7A示出了一个实例，其中如果在6个月时停用氯吡格雷，则与18个月时相比，TLR的预测3年风险较高。图7B示出了第二患者的实例，其中预测的TLR的3年风险在6个月或18个月时没有变化，如3条曲线重叠所示。对支架血栓形成的预测风险也进行了类似的观察，如图7C和D所示。这2例患者的反应差异可能是由于N. Hamid等医学信息学解锁24（2021）10061210见图7。2例患者预测的TLR和支架内血栓形成的3年累积风险的模拟场景：（a）患者1由于早期停用氯吡格雷导致TLR风险增加，（b）患者2尽管早期停用氯吡格雷但TLR风险无变化，（c）患者3由于早期停用氯吡格雷导致支架内血栓形成风险增加，（d）患者4尽管早期停用氯吡格雷但支架内血栓形成风险无变化存在其他生理或血液动力学因素。然而，这种类型的建模模拟能够检测这种变异性，并在个体患者水平上提供更详细的风险预测3.7. 基于人口的模拟模型图7显示了个体化患者风险;由于不同停药期导致的预测风险变化可能在人群中差异很大。图8显示了氯吡格雷不同停药期的神经SD模型的3年支架内血栓形成和TLR预测风险的直方图。与未停用氯吡格雷相比，提前停用氯吡格雷的直方图预测风险发生了显著变化，这意味着提前停用氯吡格雷时，有更多患者的3年风险较高。停药病例的最大变化发生在6个月时（TLR为图8A，支架内血栓形成为图8D），停药病例的最大变化在24个月时变得不那么明显（TLR为图8C，支架内血栓形成为图8F）。表5总结了不同治疗方案提前停药和未停药之间预测的3年风险差异。停药期。我们看到，所有的差异都具有统计学意义，小到影响中等大小。或者，补充图2显示了不同氯吡格雷停药期的支架内血栓形成和TLR的预测3年事件率，相对于未停药的预测事件率进行了标准化。与继续使用氯吡格雷相比，6个月时停用氯吡格雷时支架内血栓形成的预测事件发生率增加2倍（或TLR增加近2倍）。这些模拟提供了对“假设“情景的深入了解，以了解疾病进展和人群水平上不良结局的潜在变化。4. 讨论在这项研究中，我们提出了一种替代的新方法，结合系统动力学[29]和人工神经网络来分析RCT数据。所提出的神经SD模型可以合并长期数据，并且在预测HORIZONS-AMI试验中选定事件的发生方面与Cox模型相当或优于Cox模型。神经SD模型能够识别临床相关的预测因子，N. Hamid等医学信息学解锁24（2021）10061211见图8。不同模拟场景下神经SD模型预测的靶病变血运重建（TLR）（N= 1，316）和支架内血栓形成（N=2，109）的3年风险直方图。每组比较了从基线起3年内不同的组对应于从基线起（a，d）6个月、（b，e）1年和（c，f）2年时停用氯吡格雷我们 测试 的 方法 对 一 数据集 从 准表5氯吡格雷停药模拟预测风险差异的效应量和p值（Wilco X符号秩检验）。停药月份效应量（p值）支架内血栓形成（N= 2，109）TLR（N= 1，316）60.3375（0.05）0.3222（0.05）12 0.2954（0.05）0.2804（0.05）18 0.2497（0.05）0.2368（0.05）0.1916（0.05）TLR=靶病变血运重建。TLR和支架内血栓形成。此外，还进行了模拟场景，以比较TLR预测因子对模型预测风险轨迹的影响。HORIZONS-AMI试验以传统的CoX PH模型和与神经网络集成的CoXPH模型为基准。传统的钴XPH模型需要广泛的领域知识为基础的特征工程模型之间的相互作用的协变量，包括药物。相比之下，神经网络在计算协变量之间复杂的非线性相互作用方面是有效的。CoX NN模型在CoX PH模型和神经网络的框架内纳入了此类相互作用的影响。所提出的神经SD模型采用神经网络的非线性相互作用以及基于系统动力学方法的时变协变量的信息，从而能够提供更好的个性化风险估计。 对于TLR，所有三种模型在AUROC方面都实现了类似的区分性能。然而，对于支架血栓形成，神经SD模型与其他两个模型相当或优于其他两个模型（最佳情况下AUROCN. Hamid等医学信息学解锁24（2021）10061212神经SD模型能够识别临床变量患者特异性模拟用于进一步阐明该特征的重要性。我们考虑了一例接受单处病变治疗并植入单枚支架（PES）的患者。模拟涉及每次改变其中一个变量，同时保持其他变量不变，并监测TLR风险的变化- i）将这些情景中的每一种都与预期的风险增加有关。我们还比较了三种模型-神经SD，Co x PH，Co x NN -产生的标准化风险变化必须记住，这种风险的变化可能因个体患者而异。Neural SD模型具有检测这种变化的独特能力。基于模型的模拟显示，患者TLR（图7A）和支架血栓形成（图7C）的风险随着氯吡格雷在治疗期早期停用而增加，并且与其延长使用期相比，当氯吡格雷在6个月时停用时，支架血栓形成的预测事件率加倍。在第二例患者中，TLR（图7B）和支架血栓形成（图7D）的预测3年风险在6个月或18个月时没有变化。这两名患者之间TLR和支架内血栓形成反应的差异可能是由于其他生理或血流动力学因素引起的，这超出了本分析的范围。尽管如此，这种方法能够检测这种变异性，并在个体患者水平上提供更精确的风险预测。或者，也可以通过提前停用氯吡格雷得出人群水平的见解（图8和补充图2）。此外，它还可用于模拟患者特定的风险轨迹和不同干预措施的效果（例如，药物剂量）。一代 的 等 见解 从 我们 建模方法是通过结合随时间变化的干预的效果来实现，后续变量。相比之下，传统的COX模型考虑到过去和现在在基线处可用的信息，以预测未来在一个时间范围内的风险，而没有后续信息。在现实世界中，多个患者特征容易随着时间的推移而从其基线测量值发生变化，例如，处方药物和依从性、风险因素水平等。虽然Cox模型的扩展版本可以解释上述随时间变化的因素，但它们并不经常应用于临床试验分析。我们的方法结合纵向信息的能力可以被杠杆化，以开发临床决策支持系统（CDSS），该系统可以实现个性化的决策，以获得最佳的临床护理。的 拟议的方法 其他重要 优于传统的CPH模型在本研究中并不明显。首先，它可以在不修改损失函数或训练方法的情况下扩展到更大的数据集，而CPH模型的部分似然性不能扩展到更大的数据集[30其次，我们的方法可以处理输入测量在不规则的时间间隔和频率比CPH模型更容易。因此，当应用于数据收集不像HORIZONS-AMI试验那样严格和系统地进行的研究数据集时，我们的模型与CPH模型相比的优势可能变得更加明显[335. 限制临床试验数据集缺乏患者临床生物标志物、生命体征等的随访测量结果参与者虽然预期临床试验的两个组中的此类变异性相似，并且不影响试验组之间的结局差异，但其在预测个体患者的结局方面可能具有重要意义。神经SD模型特别适合于合并这些信息，并且如果这些信息可用，则可能会进一步提高其预测性能。随着临床试验从RCT发展到实用临床试验（PCT）和现实世界的设置，这种新的建模方法可以利用 更丰富的数据集集合，并提供了一种替代传统的分析方法。6. 结论在一项仔细进行的RCT的详细分析中，一种结合系统动力学和人工神经网络的替代和新颖方法提供了几个优点，包括纳入预测因子之间的非线性相互作用和基于纵向临床信息对预测风险进行连续调整。提出的神经SD模型还可以结合患者特定的纵向数据，允许个性化预测对改变疗法和其他治疗方案的反应，这代表着向精准医学迈进了一步。资金来源这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的竞合利益作者声明了以下可能被视为潜在竞争利益的财务利益/个人关系：Dr. Stone 已 收 到 Cook 和 Terumo 的 演 讲 者 酬 金 ; 曾 担 任 ValfiX 、TherOX 、 Vascular Dynamics 、 Robocath 、 HeartFlow 、 Gore 、Ablative Solutions 、 Miracor 、 Neovasc 、 V-Wave 、 Abiomed 、Ancora、MAIA Pharmaceuticals、Vectorious、Reva和Matrizyme的顾 问 ; 并 拥 有 Ancora 、 Qool Therapeutics 、 Cagent 、 AppliedTherapeutics 、 Biostar 家 族 基 金 、 SpectraWave 、 OrchestraBiomed、 Aria、Cardiac Success、MedFocus家族基金和ValfiX的股权/期权。Leon博士获得了Edwards Lifesciences、Medtronic、BostonScientific 、 Abbott 的 机 构 研 究 支 持 ; 为 Med- tronic 、 BostonScientific、Gore Medical、Meril Lifescience、Abbott提供咨询。所有其他作者都报告说，他们没有与本文内容相关的关系。致谢作者希望感谢心血管研究基金会和Holmusk的工作人员在使用患者特定纵向数据和个性化风险预测的替代分析方法方面的合作，支持和努力。附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https ： //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2021.100612。引用[1] Burns PB，Rohrich RJ，Chung KC.证据的等级及其在循证医学中的作用。 PlastReconstr Surg 2011;128：305-10.[2] COXDR，Oakes D. 生存数据分析 New York：Chapman &Hall; 1984.[3] 作者声明：J.无腭自定义杆支持覆盖义齿：一种治疗重度咽反射患者的治疗方式。 Perspect Clin Res 2011;2：145-8.[4] 邦普雷齐·阿尔代拉齐随机、盲法临床试验是否足以指导神经系统疾病患者的个体化决策？神经临床实践2014;4：319-28。N. Hamid等医学信息学解锁24（2021）10061213[5] Zhang Z，ReinikainenJ，Adeleke KA，Pieterse ME，Gro