文章IGF 1 R中的破坏性错义变体暗示IGF-1抵抗在2型糖尿病病因学中的作用图形摘要亮点d在UK Biobank中进行的大规模T2D外显子组序列关联d确认的T2D与GCK中的罕见变异负荷相关，GIGYF1、HNF1A和TNRC6Bd在IGF1R、ZEB 2和MLXIPL中发现了新的关联D 研究结果支持IGF-1抵抗在T2 D病因作者放大图片作者：Katherine A.肯蒂斯图，斯塔萨·斯坦科维奇，斯蒂芬·奥拉希利，肯·K.约翰·王佩里电子邮件：eugene. mrc-epid.cam.ac.uk（E.J.G.），john. mrc-epid.cam.ac.uk（J.R.B.P.）简言之Gardner等人查询了超过40万人的基因组，并确定了与2型糖尿病风险相关的新基因。这些基因的生物学功能突出了治疗2型糖尿病的潜在新治疗途径Gardner等人，2022，细胞基因组学2，1002082022年12月14日-作者。https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100208会会--开放获取文章IGF 1 R中的破坏性错义变体暗示了IGF-1抗性的作用2型糖尿病的病因学尤金·J加德纳，1，7，*凯瑟琳A。肯蒂斯图，1斯塔萨斯坦科维奇，1塞缪尔洛克哈特，2埃莉诺惠勒，1费利克斯R。第一天，尼古拉·D.克里森，1尼古拉斯J韦勒姆，1克劳迪娅兰根伯格，1，4斯蒂芬昂，1，5，8约翰·R·B 佩里1,6,8,9*1MRC流行病学单位，Wellcome-MRC代谢科学研究所，剑桥大学，剑桥，英国2MRC代谢疾病单位，Wellcome-MRC代谢科学研究所，剑桥大学，剑桥，英国3NIHR剑桥生物医学研究中心，剑桥，英国4计算医学，柏林卫生研究所，Charite ′-Universitaétsmedizin Berlin，德国5英国剑桥大学儿科系6代谢研究实验室，Wellcom-MRC代谢科学研究所，剑桥大学，剑桥，英国7现住址：Adrestia Therapeutics，Moneta Building280，Babraham Research Campus，剑桥CB 22 3AT，英国8资深作者9引线触点* 通信：eugene. mrc-epid.cam.ac.uk（E.J.G.），john. mrc-epid.cam.ac.uk（J.R.B.P.）https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100208总结2型糖尿病（T2D）是一种遗传性代谢紊乱。虽然人群研究已经确定了数百种与T2D相关的常见遗传变异，但罕见（频率0.1%）蛋白质编码变异的作用尚不清楚。我们在英国生物库中的418，436（n = 32，374T2D病例）个体中进行了外显子组序列分析除了错义变异外，我们还鉴定了先前报道的基因（GCK，GIGYF1，HNF1A在ZEB 2中（n = 31名携带者;比值比[OR]= 5.5 [95%置信区间= 2.5-MLXIPL（n = 245; OR = 2.3 [1.6- 3.2]; p =1.3 310-10）。IGF1R内破坏性错义变异的携带者也较短（2.2 cm [1.8到–2.7]; p = 1.2(2.3nmol/L [1.7-使用常见变异的孟德尔随机化分析支持IGF-1抵抗的可能因果作用这些结果增加该研究旨在了解T2 D的遗传结构，并强调生长激素/IGF-1轴作为潜在的治疗靶点。介绍2型糖尿病（T2D）是一种以胰岛素抵抗和B细胞功能障碍为特征的复杂疾病据估计，到2045年，预计将有6.3亿成年人患有T2D，使其成为21世纪增长最快的全球健康挑战之一。全基因组关联研究（GWAS）已成功确定了500多个与T2D相关的基因组位点，2尽管其中大多数是由对T2D风险具有较小个体影响的常见变异体驱动的。超过90%的GWAS基因座位于基因组的非编码区，这对识别潜在的致病基因以及将这些发现转化为机制见解构成了主要障碍。相比之下，通过DNA测序捕获的罕见蛋白质编码变异的分析有可能更直接地涉及个体基因和生物机制。英国生物银行（UKBB）4研究最 近为454 ，787 名UKBB 参与者 提供了外 显子组测 序（ES）数据。5.这为我们提供了一个前所未有的机会来探索控制。罕见的编码变异与T2D风险之间的关系，具有比以前可能的更大的功效。6- 8这些数据的初始外显子组关联分析已经确定了GCK、HNF 1A、HNF 4A、GIGYF 1、CCAR 2、TNRC6 B和PAM与T2 D风险增加的基因关联以及FAM 234 A和MAP 3 K15变体的保护作用。5、9-14在这项研究中，我们结合了多个来源的健康记录数据，以确定额外的T2D病例，并使用了更广泛的变异类别和等位基因频率截止值，以直接暗示新基因在T2D的病因我们的研究结果强调了一些以前遗漏的关联，并支持胰岛素样生长因子1（IGF-1）抵抗在T2 D发病机制中的作用。结果UKBB中的全外显子组负荷检测为了鉴定与T2D风险相关的基因，我们使用来自T2D患者的ES数据进行了全外显子组关联研究（ExWAS）。CellGenomics 2，100208，December 14，2022？作者。1这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。会开放获取文章2细胞基因组学2，100208，2022图1.T2D的全外显子组关联结果(A) 显示T2D风险基因负荷测试结果的曼哈顿图（n = 418，436名参与者）。标记基于如在BOLT-LMM17（p 6.9 310- 7点形状表示测试的变体类别。（来自418，436名欧洲遗传祖先UKBB参与者。5作为我们的主要结局，我们使用整合多个数据来源的表型策展确定了32，374（7.7%）例可能发生或流行T2D的参与者，包括医院事件统计，自我报告的条件，死亡记录和T2D药物的使用（见STAR方法）。通过分解人类基因组中18，691个蛋白质编码基因的遗传变异进行个体基因负荷测试我们在两个人群中测试了四个功能类别（次要等位基因频率0.1%和单吨），包括高置信度蛋白质截短变体（PTV）、按两个REVEL评分阈值分层的错义变体15和作为阴性对照的同义变体（图1;STAR方法）。我们确定了13个基因功能注释对，其中30个或更多罕见等位基因携带者，代表7个非等位基因。冗余基因，与T2 D相关，在外显子组范围内具有统计学显著性（p 6.93 10- 7;表S1;STAR方法）。我们的结果在统计学上是经过良好校准的，正如两个低外显子组范围的膨胀分数（例如，PTVl= 1.047）和与同义变体负荷无显著关联（图1B为了确保我们的方法不会使我们的结果产生偏倚，我们使用STAAR16和logistic模型进行了负荷检验，并得出了基本相似的结论（图S2;表S1;STAR方法）。我们证实了先前三项T2D风险研究中确定的所有三个基因与T2D相关，这些研究纳入了来自UKBB的欧洲遗传祖先个体。研究：11、12、14例GCK（n = 35例携带者;比值比[OR] = 58.5 [95%置信区间（CI）= 25.5-HNF1A（n = 33; OR = 12.7 [6.2-GIGYF 1（n = 133; OR = 4.7 [3.1-与之前的研究一样，我们同样发现，这些基因中的PTV显著增加了发展T2D（图1A）。为支持其他近期研究18，我们注意到GCK（77%的PTV携带者患有T2 D）和HNF 1A（48%）的发病率非常低，临床上认为其对年轻人成熟型糖尿病的单基因型具有高度/完全渗透性（MODY;表S1）。未来的研究将需要更好地估计真实的遗传率，这将介于从健康人群研究（如UKBB19）获得的可能低估值和从临床遗传学转诊获得的夸大估计值之间。我们还在TNRC 6 B中证实了T2 D相关性（n = 35; OR =10.5 [5.3-几条额外的证据线为这种关联提供了信心首先，我们的结果不能归因于大效应的单个变体，如通过与单例变体的关联强度所证明的（图1A）。其次，除了携带两个平衡缺失的单个个体之外，对 潜 在 ES 读 数 的 检 查 没 有 显 示 出 如 Deaton 等 人 所 建 议 的TNRC6B11第三，排除了14名在潜在的非组成性外显子中携带单胎PTV的个体后，这种关联仍然存在，各成绩单评分（p = 3.63 10- 7）。20最后，我们还发现TNRC6BPTV携带者的HbA1c水平升高，考虑到两种T2 D病例（4.1 mmol/mol [2.57.2310- 7;图S3）和对照组（1.6 mmol/mol [0.2-2.1];p = 1.8×10- 2），与在T2 D个体中观察到的长期血糖水平升高一致。我们还确定了另外三个基因，当被罕见的遗传变异（次要等位基因频率0.1%或单例），是关联与增加T2D风险：IGF1R（n = 394; OR = 2.4 [1.8-细胞基因组学2，100208，2022年12月14日3GCK-OR=58.54 [25.47-134.54]变体组HC PTVMissense REVEL ≥0.5 Missense REVEL≥ 0.7累积MAF（cMAF）MAF 0.1%AC = 1（单例）HNF1ATNRC6BZEB2GIGYF1IGF1RMLXIPL--文章会开放获取图2. 关系的累积T2D的30个次要等位基因频率和比值比绘制的是通过比值比量化的T2D风险相对于与以下显 著 相 关 的 基 因 的 累 积 次 要 等 位 基 因 频 率（cMAF）：T2d风险（n = 418，436名参与者）。对于每个基因，只有20个最显著相关的变体掩码。误差条表示95%置信区间。100cMAF（n = 245; OR = 2.3 [1.6-OR = 5.5 [2.5-不同于先前报告的基因上面概述，破坏错义变异，而不是PTV与T2D风险相关（图2）。事实上，在这些基因中，T2D关联仅与具有高REVEL评分（R0.7）的错义变体或根据当前（2020）临床基因组科学协会指南被认为是最具破坏性的那些变体有关。具体来说，正如预期的那样，我们发现GCK、GIGYF1和HNF1A中PTV的携带者都有显著升高的循环葡萄糖和HbA1c水平。 在新基因中，IGF 1 R错义携带者的HbA 1c水平名义上较高（1.1 mmol/mol[0.6-探索突出显示基因的常见变异关联我们接下来试图通过鉴定先前报道与相关血糖或代谢表型相关的近端常见变体（±50kb的基因编码序列）来交叉验证所有七个外显子组范围内显著基因的四个基因属于血糖性状相关基因座，所有七个重叠已知的代谢性状协会。对于这些常见变异-表型组合中的几种，我们还确定了与罕见变异负荷的相关性（图S3）。此外，我们在此报告的四个新基因中有三个在最近公开的T2DGWAS2中被鉴定为最接近或最可能的常见变异全基因组显著信号的致病基因：IGF1R、TNRC6B和ZEB 2（表S2）。值得注意的是，IGF1R基因座的常见非编码变体先前已报告T2D和空腹血糖。第二、二十一章空腹血糖相关的SNP（rs6598541-A; p = 0.001），43 10- 12）与0.0114 mmol/L（0.0097- 0.0131）高血糖水平相关两个SNP都是IGF1R中的内含子，在欧洲群体中，中等连锁不平衡（ R2 =75.5%）的22个和为IGF1R的表达数量性状位 点 （ eQTL ） 。此 外 ， 对 于 两 种 SNP ，IGF1R表达降低等位基因与较高水平的循环免疫相关。IGF-1（p = 73 10-7和93 10-7，图3）24和T2D风险和空腹血糖，尽管共定位分析不能证实这些效应是由相同的信号驱动的(PP3= 1，PP 4 = 23 10-6;图3），可能是由于多个独立的信号。这一结果，根据我们罕见的变异关联，突出了依赖于常见变异方法的局限性询问IGF1R和T2D风险为了了解IGF 1 R中罕见的破坏性错义变异如何导致T2 D风险增加，我们对循环IGF-1水平和人体测量特征进行了负荷测试。 我们发现IGF 1 R中破坏性错义变异的携带者有较高的循环IGF-1水平（2.1 nmol/L [1.51999- 1999年，《中国日报》（2.2 cm [1.8到–2.7]; p = 1.21.1310- 7）。 这些发现表明，稀有IGF1R中的破坏性错义变异增加了T2D有相对的IGF-1抗性。为了探索破坏性错义变体如何破坏IGF1R功能，我们接下来按蛋白质结构域对变体进行分类。IGF 1 R蛋白激酶内合格变体的载体（resi-due 999-8.2310-3）。这种差异在当前样本中没有统计学意义（异质性p =0.40）;然而，我们推测，蛋白激酶结构域的功能障碍可能会降低下游信号转导，导致IGF-1抗性。这也可以解释为什么尽管UKBB中IGF1R（n = 64）PTV携带者相对较多，但我们没有发现IGF1RPTV携带者增加T2D风险。当与IGF-1结合并诱导下游信号转导时，IGF 1R作为同源或异源二聚体（即，INSR作为杂合受体）。26由于错义载体的IGF1R分子的一半在PTV携带者的情况下，由于一个拷贝可能由于无义介导的衰变而丢失，二聚化将总是2型糖尿病风险（OR）4细胞基因组学2，100208，2022会开放获取文章图3.IGF1R基因座的常见变异相关性IGF 1 R基因座的SNP与（A）空腹血糖水平和（B）IGF-1水平之间的关联模式包含两个功能副本。因此，破坏性IGF 1 R错义变体与T2 D的关联可能是由于显性负效应而不是蛋白丰度降低;然而，最终需要额外的功能研究来确认这些变体的机制。为了探索生长激素（GH）-IGF 1激素途径的其他组分中的罕见变体是否可能影响T2 D风险，我们接下来鉴定了GH-IGF 1途径中的另外9个基因，这些基因在我们的任何负荷试验中显示出与循环IGF-1水平的基因负荷相关性（表S3），包括7个在调节GH分泌或GH信号传导中具有已知作用的基因和3个在IGF-1生物利用度中具有已知作用的基因。我们测试了它们与儿童和成人身高的关系，以表明这些基因中罕见变异的功能相关性。7个GH相关基因均未显示与T2D有任何关联。编码IGF-1三元复合物组分的IGFALS中的罕见破坏性变体降低了循环IGF-1，并且名义上与较短的儿童身高（指示较低的IGF-1生物活性）和较高的T2 D风险相关。IGFBP 3（主要的IGF结合蛋白）中罕见的破坏性变体降低了循环IGF-1水平，名义上与较高的儿童身高（表明较高的IGF-1生物活性）和较低的T2 D风险因此，破坏IGF-1生物活性的破坏性罕见变体，但不是那些主要改变GH分泌或信号传导的IGF-1水平与T2 D风险的因果关系先前的一项表型观察性研究描述了基线循环IGF-1蛋白水平与T2D事件之间的保护性相关性。27然而，随后的类似研究没有发现这种关联，28，29相反，以前的一项研究在孟德尔随机化框架中模拟了常见的遗传变异，推断出较高的循环IGF-1水平对T2 D的不利因果影响。30为了探索这种明显的不一致性，我们通过对428，525名白人欧洲UKBB个体24中确定的循环IGF-1水平的784个独立共同遗传信号进行建模，研究了IGF-1对T2 D的可能因果作用。来自T2D最大报告GWAS荟萃分析的统计。31我们证实了先前报道的遗传预测的较高IGF-1水平与T2 D风险较高之间的相关性（IVW; OR = 1.105/SD [95%CI1.039-（表S4）。 然而，我们注意到，个体IGF-1信号与T2 D之间的关系（I-square = 85.7%），以及它们与成人身高（IVW β = 0.142; p = 8.93 10- 9; I平方= 97.7%）。在常见的遗传工具中，IGF-1水平、IGF 1基因座（rs 11111274）和IGF 1 R基因座（rs1815009）的个体变异对儿童身高和T2 D的影响方向相反（IGF1的身高较高，T2 D风险较低;IGF 1 R的身高较低，T2 D风险较高;图S4）。因此，所报道的用于更高IGF-1水平的常见变体仪器包括功能上相反的信号的混合物，即，更高水平的生物活性IGF-1或更高的IGF-1抗性。讨论在此，我们展示了ExWAS的结果，以评估罕见变异负荷对T2D风险的贡献（图1）。我们确定了之前在最近的UKBB分析中报告的三个基因（GCK、HNF1A和GIGYF1），14为之前名义上相关的基因（TNRC6B）提供了更有力的证据，11并确定了三个新基因（ZEB 2、MLXIPL和IGF1R），其中罕见变异增加了对T2D的易感性（图2）。使用公开数据，我们发现这些基因附近的常见变异与广泛的血糖和代谢性状相关（图3;表S2），2，21为这些罕见变异相关性提供了进一步支持。我们进一步研究了罕见和常见变异的相关性，结果表明，由于胞质蛋白激酶结构域中的破坏性错义变异导致IGF 1 R破坏，总的来说，我们的研究结果暗示了IGF-1生物活性对T2 D易感性的更广泛的保护作用虽然我们的结果与之前的ExWAS是互补的，11，14我们澄清了将TNRC6B与T2D联系起来的证据，并确定了三个细胞基因组学2，100208，2022年12月14日5文章会开放获取之前对UKBB的分析遗漏的其他基因我们的方法的一个此外，我们使用了与以前研究不同的遗传分析方法Nag等人14将其负荷测试限制于PTV（我们在此重复其发现）或具有相对较低的错义性评分的错义变体（REVEL>0.25或错义耐受比基因内错义性50%）。在这项研究中，我们已经证明了考虑错义变量的好处计算上预测到被严重损害（版本R0.5和0.7）。15虽然这样的变异在人群中要罕见得多--在UKBB中只有~8%的错义变异的REVEL评分R0.7--但它们更有可能破坏蛋白质功能，从而增加患病风险这些结论与先前针对人体测量性状所显示的结论相似，10后者显示了IGF1R中的PTV与几种生长指标之间的关系，但不包括破坏性错义变体。我们工作的一个关键发现是IGF1R和T2D风险之间的关联。在患有宫内生长受限、身材矮小和IGF-1水平升高的儿童中报告了IGF 1 R功能缺失突变。32-有几种可能的机制将IGF1R与T2D联系起来。IGF 1 R响应全身和局部产生的IGF-1，在控制葡萄糖代谢的几种组织（包括胰岛、脂肪组织和骨骼肌）的发育中发挥作用。另一种解释涉及GH和IGF-1之间的复杂关系。垂体前叶生长激素以高度受控和脉动的方式产生，是肝脏表达和分泌IGF-1的主要刺激物，IGF-1是这种循环激素的主要来源。GH还具有不依赖于IGF-1的代谢作用，主要通过其在脂肪组织中的强大脂解作用发挥作用，36-这一点在小鼠研究中得到了很好的证明，其中IGF-1在肝脏中被选择性地删除。42，43这些小鼠表现出循环GH水平的显著增加，伴随着显著的胰岛素抵抗，其通过GH信号传导的阻断而完全消除。该模型可以解释在肢端肥大症等疾病中观察到的胰岛素抵抗和频繁的T2 D，其中GH水平由于功能性生长激素肿瘤而持续升高，44以及在Laron侏儒症患者中观察到的对T2D的显著保护，其循环IGF-1水平显著降低是由于GH受体中的双等位基因功能丧失（LoF）突变。IGF 1 R中的45个LoF突变可能导致GH分泌代偿性增加，因此，我们在此类突变携带者中观察到较高的循环IGF-1水平。虽然这可能部分补偿IGF1R功能的损害，但GH的脂解作用可能对全身葡萄糖代谢产生有害影响。在这方面值得注意的是，IGF1纯合LoF突变的单个人类先证者具有升高的循环GH和严重的胰岛素抵抗。46，47外源性IGF-1治疗导致了超GH的表达和胰岛素敏感性的剂量依赖性改善。47因此，主要减少GH分泌和信号传导的遗传变异将导致IGF-1生物活性降低，但不会导致GH升高对脂肪酸代谢和胰岛素抵抗的影响，因此不会改变T2 D风险。我们认为，目前可用的减少GH分泌或阻断其作用的药物可能对患有T2D和IGF1R蛋白激酶结构域中的破坏性错义变体的患者具有Meta益处。我们的研究结果还证明了解释循环生物标志物的孟德尔随机化结果的挑战。升高的生物标志物水平可能反映了更高水平的分泌和生物标志物活性，或者可以通过降低生物标志物生物利用度或敏感性的机制来增加。因此，用于更高生物标志物水平的遗传仪器可以包含用于更高或更低生物标志物活性的标志物的混合物为了区分这些作用，我们建议首先测试个体常见变体与生物标志物活性的一些指标的关联（即，儿童身高作为IGF-1活性的指标我们的罕见变异分析还首次表明MLXIPL是T2DMLXIPL编码碳水化合物反应元件结合蛋白（CHREBP），这是一种转录因子，与其专性结合伴侣MLX协同作用，调节对碳水化合物48小鼠中MLXIPL的整体或51-值得注意的是，MLXIPL是威廉姆斯综合征中缺失的26-28个基因之一患有这种综合征的患者的特征是显著的胰岛素抵抗和糖尿病风险增加。[58] MXLIPL的单倍不足似乎可能促成了威廉综合征的代谢紊乱特征。我们承认我们的研究有一些局限性独立复制受到类似的大型全外 显 子 组 测 序 （ WES ） 研 究 的 有 限 可 用 性 的 限 制 ， 尽 管IGF1R、TNRC6B和ZEB 2的常见变异相关性提供了这些基因有助于T2D病因的一些确认。我们依赖于罕见变异的功能后果的计算机预测，未来的工作需要实验表征它们对蛋白质功能的影响，特别是测试IGF1R中错义变异的假设显性负效应。最后，人们认识到UKBB样本受到“健康志愿者偏见”的影响，这可能会削弱真正的总的来说，我们的研究结果表明，在执行ExWAS时，对多个变体类型的更深入询问可以并且将导致发现与广泛的人类疾病相关的其他基因STAR+方法本文件的在线版本提供了详细的方法，包括以下内容：d关键资源表6细胞基因组学2，100208，2022会开放获取文章d资源可用性B电极导线触点B材料供应情况B数据和代码可用性d方法样本B英国生物库数据处理和质量控制B英国生物库中的全外显子组关联分析B通用变体GWAS查找B使用IGF-1水平的孟德尔随机化补充信息补 充 信 息 可 以 在 www.example.com 上 找 到 https://doi.org/10.1016/j 。xgen.2022.100208。致谢这 项 工 作 由 医 学 研 究 委 员 会 资 助 （ 单 位 计 划 ： MC_UU_12015/2 、MC_UU_00006/2、MC_UU_12015/1和MC_UU_00006/①的人。这项研究得到了NIHR剑桥生物医学研究中心（BRC-1215-20014）的支持S.L. 由Wellcome Trust临床博士奖学金（225479/Z/22/Z）支持S.O.Wellcome Investigator Award（214274/Z/19/Z）。出于开放获取的目的，作者对任何作者接受的手稿版本应用了知识共享署名（CC BY）许可。本研究使用申请9905的UKBB资源进行。作者贡献E.J.G.进行了WES质量控制、变异注释和罕见变异负荷测试，进行了统计建模，并分析了原始数据。KAA评估了与T2D相关的常见变异和相关表型。S.S. 还有K.K.O.进行孟德尔随机化实验。S.L. 和S.O.提供了有关IGF1R和MLXIPL错义变体携带者相关表型的临床见解和科学指导E.W.，N.D.K.，新泽西州，和C.L.产生了本研究中使用的T2D表型。E.J.G.富兰克林·罗斯福，还有KAA查询和策划本研究中使用的其他UKBB参与者表型数据E.J.G. S.O. K.K.O. 还有J.R.B.P.设计实验，监督研究，撰写手稿。申报利益E.J.G.和J.R.B.P.是Adrestia Therapeutics的员工并持有其股份。投稿时间：2022 -修订日期：2022受理时间：2022发布时间：十一月7，2022引用1. 国际糖尿病联合会（2021）。 IDF糖尿病地图集，第九版（国际糖尿病联合会）。2. Vujkovic ， M. ， 基 顿 ， J.M. ， Lynch ， J.A. ， 米 勒 ， D.R. ， 周 杰 ，Tcheandjieu，C.，霍夫曼，J.E.，Assimes，T.L.，Lorenz，K.，Zhu，X.，等人（2020年）。在一项多祖先荟萃分析中，在140万参与者中发现了318个新的2型糖尿病风险位点和相关血管结局。Nat. Genet. 52，680-691。3. 罗斯，R.J.F. （2020年）。 15年的全基因组关联研究没有放缓的迹象。国家通信1159004. Szustakowski，J.D.，Balasubramanian，S.，Kvikstad，E.，Khalid，S.，布朗森，P.G.，Sasson，A.，Wong，E.，Liu，D.，中国科学院，韦德·戴维斯，Haefliger，C.，等（2021年）。通过英国生物库的外显子组测序推进人类遗传学研究和药物发现。Nat. Genet. 53，942-948。5. Backman，J.D.，Li，A.H.，Marketta，A.，孙，D.，Mbatchou，J.，凯斯 勒 医 学 博 士 ， 本 纳 角 ， Liu ， D. ， 中 国 科 学 院 ， Locke ， A.E. ，Balasubramanian，S.，等人（2021年）。454，787例英国生物样本库参与者的外显子组测序和分析。Nature 599，628-634.6. Fuchsberger，C.，Flannick，J.，泰斯洛维奇，T. M.，Mahajan，A.，Agarwala，V.，高尔顿，K.J.，Ma，C.，Fontanillas，P.，马塞诸塞湖麦卡锡，D.J.，等人（2016年）。2型糖尿病的遗传结构Nature 536，41-47.7. Flannick ， J. ， Mercader ， J.M. ， Fuchsberger ， C. ， Udler ， M.S. ，Mahajan ， A. ， Wessel ， J. ， 泰 斯 洛 维 奇 ， T. M. ， 考 尔 金 斯 湖 ，Koesterer河，Barajas-Olmos，F.，等（2019）。20791例2型糖尿病患者和24440例对照者的外显子组测序。Nature 570，71-76.8. Langenberg，C.，洛塔，洛杉矶（2018年）。2型糖尿病的病因有哪些？柳叶刀391，2463-2474。9. Curtis，D.（2022年）。对20万例外显子组测序受试者的罕见编码变异的分析揭示了2型糖尿病的新遗传风险因素。糖尿病Metab. Res. Rev. 38，e3482。10. 王建奎，Dhindsa，R.S.，Carss，K.，哈珀，A.R.，Nag，A.，塔奇马齐杜岛Vitsios，D.，Deevi，S.V.V.，Mackay，A.，Muthas，D.，等人（2021年）。英国生物库281，104个外显子组中罕见变异对人类疾病的贡献。Nature597，527-532.11. 迪顿，上午，帕克，M.M.，沃德，L. D.，Flynn-Carroll，A. O.邦杜兰特湖Hinkle，G.，Akbari，P.，洛杉矶洛塔 Regeneron Genetics Center ，Discov-EHR Collaboration，et al. （2021年）。 对379，066个外显子序列中罕见变异的基因水平分析确定了GIGYF1功能丧失与2型糖尿病的相关性。Sci.报告11，21565。12. 赵玉，Stankovic，S.，Koprulu，M.，惠勒，E.，戴，弗·罗， LangoAllen，H.，Kerrison，N.D.，Pietzner，M.，Loh，P.- R.，新泽西州韦勒姆，等（2021年）。GIGYF1功能丧失与克隆镶嵌和不良代谢健康相关。国家通信12，4178。13. Jurgens ， S.J. ， Choi ， S.H. ， Morrill ， V.N. ， Chaffin ， M. ，Pappuccello ， J.P. ， 半 奥 德 ， J.L. ， 翁 湖 C. 的 方 法 ， Nauffal ， V. ，Roselli，C.，霍尔，A.W.，等人（2022年）。英国生物样本库中20万人心脏代谢疾病和特征的罕见遗传变异分析。Nat. Genet. 54，240-250.https://doi.org/10.1038/s41588-021-01011-w网站。14. Nag，A.，Dhindsa，R.S.，哈珀，A.R.，Vitsios，D.，Ahnmark，A.，Bilican，B.，Madeyski-Bengtson，K.，Zarrouki，B.，王建奎，史密斯，K.，等（2021年）。人类遗传学证据支持MAP3K15抑制作为糖尿病的治疗策略 。medRxiv 上的预 印本。https://doi.org/10.1101/2021 的网站 。11.14.21266328。15. 新墨西哥州约安诺维奇，Rothstein，J.H.，佩哈韦尔，五，Middha，S.，McDonnell，S.K.，Baheti，S.，Musolf，A.，李，Q.，Holzinger，E.，Karyadi，D.，等（2016）。REVEL：预测罕见错义变异致病性的集成方法。Am. J.哈姆。Genet. 99，877-885。16. Li，X.，Li，Z.，周，H.，Gaynor，S. M.，Liu，Y.，陈洪，孙河，巴西-地戴伊河 Arnett，D.K.，Aslibekyan，S.，等（2020年）。多个计算机功能注释的动态结合使得大规模全基因组测序研究的罕见变异关联分析成为可能。Nat. Genet. 52，969-983。17. Loh，P.- R.，塔克，G.，Bulik-Sullivan，B.K.，Vilhja 'lmsson，B.J.，香港菲纽肯塞勒姆，R. M.，查斯曼，D.I.，Ridker，P.M.，尼尔，B.M.，Berger，B.，等（2015年）。有效的贝叶斯混合模型分析增加了大队列的关联能力。Nat. Genet. 47，284-290.18. Mirshahi ， U.L. ， Colclough ， K. ， Wright ， C.F. ， 伍 德 ， A.R. ，Beaumont，R.N.，Tyrrell，J.，等（2022年）。在临床队列中，MODY相关HNF 1A/HNF 4A变体的突变率降低，但GCK变体未降低。Am. J.哈姆。Genet. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.09.014网站。19. Lam ，B.Y.H. ，Williamson ，A.，Finer ，S. ，戴 ，弗·罗， Tadross，J.A. ， GoncBagalvesSoares ， A. ， 韦 德 ， K. ， Sweeney ， P. ，细胞基因组学2，100208，2022年12月14日7Bedenbaugh，M.N.，波特，D.T.，等人（2021年）。MC3R将营养状况与儿童生长和青春期的时间联系起来。Nature 599，436-441.20. Cummings ， B. B. ， Karczewski ， K.J. ， Kosmicki ， J.A. ， Seaby ，E.G.，美国瓦茨，Singer-Berk，M.，Mudge，J.M.，Karjalainen，J.，Satterstrom，F.K.，会开放获取文章细胞基因组学2，100208，2022年12月14日7O'Donnell-Luria，A.H.，等（2020年）。转录表达感知注释提高了罕见变异解释。Nature 581，452-458.21. 陈杰，Spracklen，C.N.，Marenne，G.，Varshney，A.，Corbin，L.J.，Luan，J.，Willems，S. M.，吴，Y.，张，X.，Horikoshi，M.，等（2021年）。血糖性状的跨祖基因组结构。Nat. Genet. 53，840-860。22. Machiela，M.J.，Chanock，S.J.（2015）. LDlink：一个基于网络的应用程序，用于探索群体特异性单倍型结构并连接可能的功能变体的相关等位基因。生物信息学31，3555-3557。23. GTEx 联 盟 （ 2020 年 ） 。GTEx Consortium atlas of geneticregulatoryeffects across human tissues. Science 369，1318-1330.24. Stankovic，S.，R Day，F.，赵玉，Langenberg，C.，J Wareham，N.，R B Perry，J.，K Ong，K.，和Ong，K.K.（2021年）。阐明IGF1水平的遗传结构及其对基因组不稳定性和癌症风险的影响。Wellcome OpenRes.6，20. https://doi.org/10.12688/wellcomeo-penres.16417.1.25. Favelyukis，S.，直到，J.H.，Hubbard，S.R.，和Miller，W. T.（2001年）的第10页。胰岛素样生长因子1受体激酶的结构和自身调节。Nat.8，1058-1063.26. 李杰，Choi，E.，余，H.，和Bai，X.-C. （2019年）。1型胰岛素样生长因子受体激活的结构基础。国家通信10，4567。27. Sandhu，M.S.，希尔德，A.H.，吉布森，J.M.，Cruickshank，J.K.，Dunger，D.B.，和Wareham，N.J.（2002）。胰岛素样生长因子-I循环浓度与葡萄糖耐受不良的发生：一项前瞻性观察研究Lancet 359，1740-1745.28. Lewitt，M.S.，Hilding，A.，Albermar，K.，Efendic，S.，Ostenson，C.- G.，Hall，K.（2010年）。IGF结合蛋白1与女性2型糖尿病发生中的腹型肥胖EUR. J. Endocrinol. 163，233-242。29. Simila，M.E.，Kontto，J.P.，Virtamo，J.，Haútoúnen，K.A.，Valsta，L.M.， Sund-vall，J.，和Maennisto，S.（2019年）。胰岛素样生长因子I、结合蛋白-1和-3、男性2型糖尿病风险和大量营养素摄入Br. J.营养121，938-944。30. Larsson，S.C. Michae？lsson，K.，和Burgess，S.（2020年）。IGF-1和心脏代谢疾病：孟德尔随机化研究。 Diabetologia63，1775-1782.31. Mahajan，A.，D.J.，Thurner，M.，北卡罗来纳州罗伯逊，Torres，J.M.，雷纳，西北，佩恩，A.J.，Steinthorsdottir，V.，斯科特，R.A.，Grarup，N.，等人（2018年）。 使用高密度插补和胰岛特异性表观基因组图谱将2型糖尿病基因位点精细定位到单变量分辨率。Nat. Genet. 50，1505-1513。32. Abuzzahab，M.J.，施耐德，A.，Goddard，A.，Grigorescu，F.，劳捷角，Keller，E.，Kiess，W.，Klammt，J.，Kratzsch，J.，Osgood，D.，等人（2003）。IGF-I受体突变导致宫内和出生后生长迟缓N. Engl. J.Med. 349，2211-2222.33. Fang，P.，赵，Y.H.，Derr，文学硕士，罗森菲尔德，R.G.，Hwa，V.，和Cowell，C.T.（2012年）。胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）新型复合
我的内容管理
展开
