肌动蛋白聚合与解聚的理论与计算模型研究

理论计算机科学电子笔记229（2009）127-144www.elsevier.com/locate/entcs肌动蛋白聚合卢卡·卡德利1微软研究院7 JJ Thomson Avenue，CB3 0FB，Cambridge（剑桥），英国艾曼纽·卡隆英国伦敦帝国学院分子微生物学和感染中心菲利帕·加德纳英国伦敦帝国学院计算机系OzanKahogZurallarzo2综合系统生物学计算中心英国伦敦帝国学院安德鲁·菲利普斯微软研究院7 JJ Thomson Avenue，CB3 0FB，Cambridge（剑桥），英国摘要肌动蛋白是肌动蛋白丝的单体亚基，形成三种主要的细胞骨架网络之一在真核细胞中。肌动蛋白动力学，无论是肌动蛋白单体聚合成纤维还是相反的过程，在许多细胞活动中起着关键作用，如细胞运动和吞噬作用。有越来越多的实验，理论和数学研究的肌动蛋白聚合和解聚的组成部分。然而，开发肌动蛋白动力学的组成模型仍然是一个挑战，例如， 通过使用微分方程。 在本文中，我们提出了组合进程代数模型， 肌动蛋白聚合，并提出了这些模型的几何表示，允许生成反映其动态的电影。保留字：肌动蛋白，随机π演算，过程建模，几何作图1571-0661/© 2009 Elsevier B. V.根据CC BY-NC-ND许可证开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2009.02.009128L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）1271引言肌动蛋白是肌动蛋白丝的单体亚基，形成真核细胞中三种主要的细胞骨架网络之一。 肌动蛋白动力学，无论是聚合 肌动蛋白单体转化成纤维或相反的过程，在许多细胞活动中起着关键作用。例如，在细胞运动和吞噬过程中，吞噬活性是由于靠近细胞膜的肌动蛋白纤维的生长关于肌动蛋白聚合和解聚的组分有越来越多的实验、理论和数学研究（参见，例如，[17]）。然而，它仍然是一个挑战，以开发模型，可以测试假设，关于肌动蛋白动力学的机制，特别是当这些模型需要与其他生物成分建立的模型组成。 特别地，通过微分方程的方式在肌动蛋白网络生长中的络合模型是一项困难的任务（参见，例如， [1，12]）。 这是因为在这些模型中，有必要将每一种可能的细丝长度都视为不同的物种，从而用一个不同的方程来描述它的行为。在这些模型中，当考虑单体的不同状态时，例如与ATP或ADP结合时，情况变得更加复杂。进程代数是最初设计用于形式化描述复杂的反应式计算机系统的语言。由于这些系统和生物系统之间的相似性，进程代数最近被用来模拟生物系统[22]。在这些语言中，通常每个子组件与其交互通道一起单独描述。通过这些通道，它可以向其他进程发送和接收信息。在生物环境中，过程是生物物种，这些相互作用可以解释为蛋白质的复合或特定位点的磷酸化。潜在的相互作用和非相互作用的组件可以放在一起，以建立越来越复杂的系统，每个子系统可以在需要修改时进行局部修改（而不修改其他组件）。这构成了该方法的组合性，作为与例如，微分方程随机π演算是一个过程代数，其中随机速率被施加在过程上。通过使用SPiM工具（随机π演算机），我们可以运行计算机模拟，显示正在建模的系统的不同物种种群的时间变化[19]。我们给出了肌动蛋白聚合的组成过程模型。我们的模型逐渐反映了肌动蛋白动力学中不同水平的复杂性与肌动蛋白单体的能力。通过在这些模型上运行模拟，我们观察到肌动蛋白系统的行为是一个网络中肌动蛋白集合的涌现行为，一致行动。作为本文的第一个贡献，我们因此展示了如何从单体中构建的FILAMTES可以在组成上建模为具有以下特征的过程：1作者感谢匿名推荐人提供的有用意见和建议。卡德利承认帝国理工学院的访问教授职位的支持。Gardner感谢MicrosoftResear chCa mBridge/工程高级奖学金的支持。KahramanoKagullarabe感谢英国生物技术和生物科学研究委员会通过帝 国 理 工 学 院 综合系统生物学 中 心 （授予BB/C519670/1）提供的支持。2、通信对象应当是谁。 电子邮件地址：ozank@doc.ic.ac.ukL. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127129Fig. 1.左：肌动蛋白生长作为对细胞外刺激的响应[21]。 右：Arp 2/3复合物可以结合到预先存在的肌动蛋白的一侧，从而导致形成70度的分支，角[25]。当单体具有不同的状态或结合能力时也是如此。本文的另一个贡献是我们对SPiM工具的扩展，它具有几何绘图功能，我们使用它来绘制不断增长的肌动蛋白：通过这种扩展，我们现在不仅可以模拟生物化学物种的种群，还可以模拟它们的空间分布随着时间的推移相对于单个物种的参数的演变。这种新颖的计算建模形式为构建反映建模系统行为的模型奠定了基础在几何空间中。我们建模每个肌动蛋白单体作为一个随机π演算过程。 每个单体在其带倒钩的末端与另一个单体在其尖端结合/解结合。单体首先形成二聚体，然后形成聚合物，形成线性肌动蛋白。Arp 2/3复合物的过程模型与肌动蛋白单体的尖端结合，使子膜成核。在另一端，Arp 2/3复合物与母肌动蛋白纤维结合。然后，我们可以运行模拟来观察不同数量的单体和单体的集体行为，这些单体和单体随着时间的推移而变化，在这些单体和单体的构建和未构建的情况下。然后，我们通过坐标来参数化元素，坐标表示几何绘图的抽象位置。这导致了肌动蛋白聚合的电影，这些电影是相对于我们的模型模拟生成的。我们的肌动蛋白聚合模型最终应该提供一个了解肌动蛋白依赖的细胞事件，如细胞运动和吞噬作用的机制。它们也可以作为类似络合模型的模板。2肌动蛋白在细胞肌动蛋白是细胞中最丰富的蛋白质之一。 这种43 kDa的球状蛋白质可以组装成长的聚合物，称为肌动蛋白或纤维（F-）肌动蛋白。在真核生物中，肌动蛋白为细胞和组织提供机械支持。肌动蛋白纤维长度的动态变化，换句话说，肌动蛋白聚合和解聚，对细胞功能的许多方面都是必不可少的。具体而言，肌动蛋白丝的长度和组织的重塑是涉及细胞形状变化的所有功能所必需的，包括细胞运动，130L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127一个细胞分裂成两个子细胞， 细胞，例如神经元细胞的轴突和树突的投射以及吞噬作用期间微生物的捕获[21]。肌动蛋白单体可以在体外自组装成螺旋状的F-肌动蛋白，的ATP。肌动蛋白纤维是极化的，有一个快速生长的倒刺末端和一个缓慢生长的尖端。这种极化源于肌动蛋白单体的内在极性。 在细胞中，肌动蛋白聚合受到高度调节，首先是通过肌动蛋白单体和聚合物与多种肌动蛋白结合蛋白的相互作用（例如，单体捕获蛋白;膜加帽和切断蛋白质）;其次是对外部刺激激活细胞内信号通路的反应（见图1）。肌动蛋白体外聚合的限速步骤是形成两到三个单体的第一个复合物（核），也称为成核阶段。在真核生物中，到目前为止已经确定了三种肌动蛋白成核剂：spire，formins和Arp 2/3复合物[6]。Arp 2/3复合物是第一个被鉴定的肌动蛋白成核因子。它由7种蛋白质组成，其中两种肌动蛋白相关蛋白（Arp）2和3被认为以类似于肌动蛋白核的方式相互作用。Arp 2/3复合物可以在体外加速肌动蛋白的生长;它也可以结合到预先存在的肌动蛋白的一侧，从而导致形成70度角的分支（见图1）。Arp2/3的成核和分支活性在细胞内受到严格调节，以确保肌动蛋白聚合的适当时空控制。 Arp 2/3复合物的功能在涉及Rho家族GTP结合蛋白Rac和Cdc 42及其WASP（Wiskott-Aldrich综合征蛋白）家族相互作用物的细胞内信号传导途径末端被激活[2]。虽然缺乏Arp 2/3的细胞在一系列肌动蛋白依赖性功能中受损，但很明显还有其他肌动蛋白动力学的关键调节因子。除了上面提到的其他肌动蛋白成核剂之外，值得记住的是，肌动蛋白纤维可以组织成不同类型的高级结构，例如束和收缩性肌动蛋白肌球蛋白电缆。3作为过程相互作用的我们使用随机π演算作为我们的建模语言。 在下文中，我们简要介绍随机π-演算。3.1作为计算的在随机π演算中，模型是通过组合原子过程来建立的。每个过程都有一个关于它可以采取什么行动的精确描述。一旦使用这些基本组件对生物系统进行了建模，就可以随机模拟该模型，以便预测系统随时间的演变。在本文中，使用随机Pi机（SPiM）3进行模拟[19]3http://research.microsoft.com/~aphillip/spim/L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127131(i)（二））（iii. ）（iv. ）图二. A和B相互作用模型演变的图形表示。 进程A和进程B共存（即，），并且它们可以在信道共享上进行交互（ii. ）. 当它们交互时，A发送私有信道通过这种方式，它们分别进化为过程Ab和Bb，它们共享私有通道e，类似于两个生物化学物质之间的共价键 （iii. ）. 通过在通道e上交互，它们分 别 演化回过程A和B（iv. ）.其用作用于实现随机π演算过程和用于运行机器模拟的平台。我们在本文中使用SPiM符号进程被看作是在零个进程或多个进程之间的选择 一个有n个选择的过程可以写为letP = do P1or. 或Pn。如果只有一个选择，我们写P= P1。 一个进程可以执行一个输入？x（m）;Q或输出！x（n）;Q在通道x上执行延迟，写为delay@r;Q，其中r是表示指数分布的速率的实数值，Q是连续过程。互补的输入和输出行为通过在用语法new声明的通道上的握手操作。运算符new x@r：t P创建速率为r的新通道x，以用于过程P，其中t是信道x的类型，例如， chan（chan，chan）表示通道可以传递两个通道的名称。当一个进程被一个新通道的声明所前缀时，该通道对该进程来说仍然是私有的，并且不与任何其他通道发生冲突。 一个进程可以是空进程，写为（）。两个过程组件P和Q可以使用并行组合来组合P|Q.这构成了组合性的基本形式，它允许组合流程，以逐步构建更大的模型。我们可以使用过程来模拟生物物种的络合[22]。让我们在下面的例子中看到这一点：考虑生物过程A和B可以相互作用形成AB复合物的情况，AB复合物可以返回到A的状态。B是共存的。 我们可以把它描述为反应A+BAB. 该反应SPiM编码如下：new share@1.0：chan（chan）让A（）=（new e@1.0：chan（）！share（e）; Ab（e））和Ab（e：chan）=！e;A（）设B（）=？share（e）; Bb（e）和Bb（e：chan）=？e; B（）代码的第一行指出，有一个通道共享，它将另一个通道作为参数。第二行和第三行说明进程A可以在通道共享上交互并广播私有通道e，然后进化到进程Ab，进程Ab可以在通道e上发送消息并进化到A。第四行说明进程B可以在通道共享上接收消息，然后演进到Bb，Bb可以在通道e上接收消息并演进到B。图2以SPiM语言的图形表示形式显示了该反应的一个循环的运行。在这里，系统被表示为通过共享通道交互绿色标记表示当前事件。132L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127图三.一个简单的肌动蛋白聚合过程模型的图示，以及一些可能的单体构型的示意图。3.2一个简单的聚合物模型我们给出了一个简单的聚合物模型，作为潜在的无限数量的单一单体的络合物[3]。在我们对单体的过程表示中，单体的每个状态都由一个过程给出：有状态Af（自由），Al（左边的束缚），Ar（右边的束缚）和Ab（两边的束缚）。每个单体可以通过与另一个单体相互作用在这些状态之间移动。事实上，肌动蛋白单体可以在两端聚合和解聚。 然而，在倒刺端的解聚和在尖端的聚合非常缓慢。在本小节中，我们考虑一个聚合物模型，它只能在有倒刺的一端（左）生长，只能在尖端（右）收缩在图3的左侧，有两种单体的工艺的图示。它们可能的相互作用用虚线箭头表示：箭头1和2是缔合相互作用，而箭头3和4是解离相互作用。该型号的SPiM代码如下：new c@0.116：chan（chan）letAf（）=（new rht@0.0027：chan do？c（lft）; Al（lft）或者！c（rht）; Ar（rht））并且Al（lft：chan）=（newrht@0.0027：chan do！lft;Af（）或者！c（rht）; Ab（lft，rht））和Ar（rht：chan）=？rht; Af（）而Ab（lft：chan，rht：chan）=！lft;Ar（rh. t）的范围内这段代码描述了图3所示的情况：（1）一个进程Af可以与另一个进程Af交互，结果其中一个进程演变为进程A1，另一个演变为进程Ar。 这描述了关联两个单体形成二聚体。(2)进程Af也可以与进程A1相互作用，因此，进程Af进化为进程A1，而进程A1进化为进程A2。AB.这描述了单体在肌动蛋白膜的倒刺（左）末端的缔合。(3)进程Ar可以通过在两个进程的私有名称上进行交互而与Ab分离，并且作为此结果，Ar进化为进程Af，而Ab进化为处理Ar。这描述了单体从聚合物中的解离L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127133（右）右：右。(4)过程A1可以从过程Ar分离，并且作为其结果，它们两者都演变为过程Af。这描述了二聚体解离成两个单体。 图3中的右侧是单体的一些可能构型的示意图，用粗线连接它们的当前状态并代表它们的当前关联。图4中的曲线图显示了在0.05秒时用1200个单体进行的相同模拟运行的三个视图，1000.0秒和10000.0秒。关联率（11。6 μM −1s−1）相对于ATP-肌动蛋白和解离速率（0. 27s-1）相对于ADP-肌动蛋白设置，如[1，11]中所给出的，因子常数为100（参见，例如，[26]）。由于速率单位以μM给出，因此1200个单体的初始数量模拟了1200μM肌动蛋白单体的浓度，这是[1，11]中报告的浓度。3.3支化聚合物与过程靠近细胞膜的局部肌动蛋白聚合取决于在纤维的倒刺端（与尖端相反）添加肌动蛋白单体，也取决于在母肌动蛋白纤维上产生子分支（见图1）。分支的形成是由存在的母肌动蛋白两侧的Arp 2/3（肌动蛋白相关蛋白）复合物启动的。Arp 2/3复合体将未来子片的尖端锚定在母片上， 子体的自由倒刺端远离复合体生长为了模拟这种分支的终止，我们扩展了图3中描述的单体模型，增加了一个额外的结合位点，我们称之为mid，用于分支过程R，它可以在这个位点与单体结合。然后，其他单体可以与R结合形成子体。因此，每个单体具有3个结合位点：左、右和中。 如前所述，游离的单体，在左边结合，在左边结合，右侧和两侧的边界用Af、Al、Ar和Ab表示。 结合在mid上的单体用Am表示。 类似地，在中间结合并且也在左侧或右侧结合，或在左侧和右侧两者结合的单体用Alm、Arm和Abm表示。该模型的图形表示如图5所示。 与图3中的模型类似，在该模型中，只能在有刺的一端生长（右），在尖端收缩（左）。图6中的曲线图显示了在0.05秒时用1200个单体（Af）和30个Arp 2/3过程（Rf）进行1000.0秒10000.0见图4。图3中所示的模型在时间0时的模拟结果。05秒，一千0秒和10000。0秒，在模拟开始时具有1200个单体过程134L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127图五.肌动蛋白单体和Arp 2/3过程模型及其可能相互作用的图形表示。A表示肌动蛋白单体的八种不同状态，R表示Arp 2/3蛋白的四种不同状态。秒..该模型的比率设置为[1，11]，其中因子分解类似于图3中描述的模型。3.4一种更简单的支化聚合物模型在子章节3.3的模型中，引入新的结合位点导致单体的8种状态。 这是因为先前可用的4个状态中的每一个的单体被扩展为具有与过程R结合的能力。 在本小节中，我们引入一个替代模型，通过限制过程R仅与处于结合态（Ab）的单体结合。这产生了图7中描绘的模型。图8中的曲线图显示了在0.05秒时用1200个单体（Af）和30个Arp 2/3过程（Rf）运行的该模型的相同模拟的三个视图， 1000.0秒和10000.0秒。该模型的比率设置为[1，11]，其中因子分解类似于图3中描述的模型。见图6。图5中所示的模型在时间0时的模拟结果。05秒，一千0秒和10000。0秒，在模拟开始时具有1200个单体和30个Arp 2/3蛋白过程。第一行绘制Af、Al、Ar和Ab单体。第二行绘制了Rr、Rb、RI和Rf。L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127135见图7。单体和Arp 2/3工艺模型的图示，简化了图5中描述的模型。4作为过程的到目前为止，我们讨论的模型集中在肌动蛋白单体的聚合方面。然而，肌动蛋白是由更复杂的生化系统协同作用形成的。在本节中，为了更接近我们正在建模的实际生物系统，我们将我们的模型扩展到肌动蛋白单体和纤维的其他方面4.1两端生长和收缩的肌动蛋白单体在上面介绍的所有模型中，细丝只能在有倒刺的一端生长，在尖端收缩。 然而，肌动蛋白纤维可以生长和收缩，两端，虽然在倒刺端的收缩和尖端的生长要慢得多。正因为如此，我们现在以这样一种方式扩展我们的模型，即两端的端点的增长和收缩都是可能的。 延伸 线性（非分支）薄膜模型以这种方式产生如下所示的模型 图9的左边。然后，通过用Arp 2/3蛋白的过程扩展该模型，如图5的模型中，得到图5中描绘的中间模型。第九章通过相对于[11]中给出的ATP-肌动蛋白设定动力学速率，我们进行模拟。图10和图11中的曲线图显示了这些模型的模拟的三个视图，这些模型在0.05秒时用1200个单体（Af）和30个Arp 2/3过程（Rf）1000.0秒和10000.0秒。见图8。图7中所示的模型在时间0的模拟结果。05秒，一千0秒和10000。0秒，在模拟开始时具有1200个肌动蛋白单体和30个Arp 2/3蛋白过程136L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127见图9。模型的图形表示扩展了前面小节中的模型。左边和中间的模型扩展了图3和图7中的模型，具有增长和收缩的能力都在左边和右边右边的模型扩展了中间的模型，用一个模拟加帽蛋白质的过程。4.2成帽蛋白在肌动蛋白依赖的事件，如细胞运动和吞噬，肌动蛋白组装的控制机制是必不可少的。 有倒钩的一端是细胞中快速肌动蛋白聚合的位点，因此改变游离肌动蛋白膜倒刺末端的可用性为肌动蛋白组装提供了一种调节机制。通过加帽蛋白对倒刺末端加帽是一种机制，其降低了未聚合肌动蛋白池的下降速率。 新膜的自由端会伸长，直到有一个加帽蛋白可用。然后，加帽蛋白以高速率结合到倒刺末端并终止生长。因此，每个电影都只是短暂地增长（见，例如，[24，14]）。我们将加帽蛋白建模为一个过程，该过程可以与代表薄膜倒刺末端的Al结合。这导致图9中描绘的最右侧单体模型。其中，Cf和Cb表示游离和结合的加帽蛋白。我们采用[1]中给出的加帽蛋白的速率和浓度数据，我们的模型并运行模拟。图12中的曲线显示了这些模拟的三个视图，其中这些模型使用1200个单体（Af）30Arp 2/3工艺运行见图10。图9中所示的左侧模型在时间0时的模拟结果。05秒，一千0秒和10000。0秒，在模拟开始时具有1200个肌动蛋白单体和30个Arp 2/3蛋白过程见图11。 图9所示的中间模型在时间0时的模拟结果。05秒， 一千0秒和10000。0秒，在模拟开始时具有1200个肌动蛋白单体和30个Arp 2/3蛋白过程。L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127137见图12。 图9中所示的右侧模型在时间0时的模拟结果。05秒，一千0秒和10000。0秒，在模拟开始时具有1200个肌动蛋白单体、30个Arp 2/3蛋白过程和100个加帽蛋白过程。第一行绘制了Af、Al、Ar、Ab、Arb和AlC单体。 第二行绘制Rf、RI、Rr、Rb、Cf和Cb。~图十三.具有对ATP-肌动蛋白、ADP-Pi-肌动蛋白和ADP-肌动蛋白进行建模的多层的肌动蛋白模型的图形表示。（Rf）和100加帽蛋白过程Cf，在0.05秒， 1000.0秒 和10000.0秒。4.3一种多层肌动蛋白模型一个解释肌动蛋白组装机制的模型可以进一步扩展到ATP/ADP的作用。丝状或单体肌动蛋白与ATP分子结合，ATP分子可以水解成ADP-Pi-肌动蛋白，ADP-Pi-肌动蛋白然后可以通过解离磷酸盐进化成ADP-肌动蛋白。分支网络中的肌动蛋白亚基快速水解其结合的ATP，但缓慢解离磷酸盐。磷酸盐的解离引发分解反应，然后促进ADP-肌动蛋白单体从膜末端的切断和解离（参见，例如，[20、21]）。 通过使用4.2小节中介绍的模型作为肌动蛋白单体的单层，我们构建了一个肌动蛋白单体的三层模型，如图13所示，以反映ATP/ADP的作用在该模型中，AfT、AlT、ArT、AbT138L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127表示ATP-肌动蛋白在其自由和左右边界。 AfPi和AfD分别表示游离ADP-Pi-肌动蛋白和ADP-肌动蛋白。我们像以前一样类似地表示它们的左和右束缚形式。类似地，ATC、APC和ADC表示与加帽蛋白过程结合的单体。 在该模型中，ADP-肌动蛋白可水解为ADP-β-actin，ADP-β-actin可解离其磷酸盐，成为ADP-actin。我们假设在游离单体中ATP-肌动蛋白的交换是快速的，并且通过不允许游离ATP-肌动蛋白的水解，通过相对于[11]中给出的ATP-肌动蛋白、ADP-Pi-肌动蛋白和ADP-肌动蛋白设定动力学速率，我们运行模拟。 图14中的图显示了这些模拟的三个视图，其中这些模型在0.05秒时用1200个单体（Af）、30个Arp 2/3过程（Rf）和100个加帽蛋白过程（Cf）运行，1000.0秒 和10000.0秒。 这些过程的数量模拟了相对于[1]中报道的那些的相应生化物质的浓度，因子常数为100。见图14。图13所示模型在时间0的模拟结果。05秒，一千0秒和10000。0秒，在模拟开始时，具有1200个具有三种状态ATP-肌动蛋白、ADP-Pi-肌动蛋白和ADP-肌动蛋白的肌动蛋白单体四行图显示了同一模拟中不同物种的种群变化第一行绘制了AfT、AfPi、AfD、AbT、AbPi和AbD单体。第二行绘制了AlT、AlPi、AlD、ArT、ArPi和ArD单体。第三行绘制ART、ARPi、ARD、ATC、APC和ADC单体。第四行绘制Rf、RI、Rr、Rb、Cf和Cb。L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）1271395几何绘图我们的过程模型的模拟输出显示了数量的变化它们所代表的生化物种的过程在模拟过程中的变化。然而，对随时间演化的过程进行几何表示通常也是有益的。例如，当在细胞运动和吞噬作用的背景下考虑肌动蛋白聚合的模型时，它们的几何表示在分析这些系统中获得重要性（参见，例如，[18、13]）。 因为在几何空间中的肌动蛋白纤维网的变化 由于它们的聚合和解聚是重要的，它们的几何表示成为模型的期望特征5.1几何数据为了能够可视化由我们的过程模型构建的肌动蛋白，我们用坐标参数扩展了我们的过程模型。自由动作过程（Af）没有坐标参数，因为它们是假设的 游离在细胞质中。然而，所有结合的肌动蛋白单体都配备有坐标参数。当一个自由单体结合到一个薄膜上时，自由单体会演化到一个结合状态，同时从它所结合的薄膜上接收坐标信息。例如，考虑以下SPiM代码：let Af（）=？c（x，y，el）; Al（x，y+ 1.0，el）和Al（x：浮点，点：浮点，lft：chan）=（新的Rht@lam：chan！c（x，point，rht）;Ab（x，point，lft，rht））当进程Af和A1在通道c上交互时，进程Af接收进程A1的x坐标和y坐标。然后，Af演变成状态A1，同时将其坐标记录为（x，y+1）。Al演化为状态Ab，保持其坐标不变，因为它在空间中的位置不变，但状态发生了当我们对分支因子进行建模时，我们将这一想法应用于代表胞质溶胶中游离Arp2/3蛋白的过程Rf。然而，在这种情况下，我们需要另外两个参数来给出增长方向的矢量。因此，每个有界单体过程都有其空间位置的参数，也有其生长方向的参数。 当一个薄膜沿着它的轴生长时，它的方向矢量保持不变。然而，在分支的情况下，子片的方向向量相对于旋转矩阵更新70度。 这是因为一个母亲动作片之间的角度 而一个子膜被测量为70度[25]。例如，考虑以下SPiM代码：...Arb（x：float，y：float，x1：float，y1：float，lft：chan，rht：chan）=（new e@lam：chando！r（x，y，140L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127（1）第一章X（n）X（n）：：L如果X（m）=do P1或.或PN（2）X（n）<$LP <$L如果 X（m）=P/= do P1或.或PN（3）P1|...| PNP1系列... 汽车旅馆（4）新x@r：t P语言P{x：=y}如果y是新鲜的，则为L（5）图15个。 将过程P展开为产 品 列表X1（m1）：：.. *XN（mN）图16. 用于几何绘图的肌动蛋白模型的图形表示和模拟结果with it.(x1*0.34）+（y1* 0.94），（x1*（-0.94））+（y1* 0.34），e）;Arbb（x，y，x1，y1，e，lft，rht）或！r（x，y，(x1*0.34）-（y1* 0.94），（x1* 0.94）+（y1* 0.34），e）;Arbb（x，y，x1，y1，e，lft，rht））...设Rf（）=？r（x，y，x1，y1，er）; Rl（x，y，x1，y1，er）...在通过信道r进行交互时，进程Arb将其坐标连同其以70度旋转指针旋转的方向向量一起发送到进程Rf。由于肌动蛋白纤维呈旋转螺旋状，因此模型随机选择70度或-70度之间的概率相等，以便能够在2D中模拟树形纤维的生长在我们的模拟中，单体被假定为自由地分散，直到它们与聚合物结合。每个结合的单体由一组代表其当前位置的坐标参数化。这些坐标对单体的相互作用速率没有任何影响。因此，我们的几何模型与Gillespie算法的假设保持一致。 同样重要的是要注意，在我们模型的结构中，我们不允许薄膜两端的单体相互作用。通过这种方式，我们可以防止导致错误坐标的循环。5.2SPiM扩展为了使SPiM模型的几何绘图，我们扩展了SPiM工具。该扩展由两部分组成，一部分用于输出模拟结果作为事件轨迹，另一部分用于过滤和绘制这些事件。在模拟的每一步选择下一个反应的原始算法L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127141--在[19]中有详细描述。在每一步，该算法从可能的反应集中选择一个反应，该反应可以是两种类型之一：延迟或输出与输入之间的交互。我们修改了模拟器，使其输出这些反应。 然后，每个反应表示要绘制的事件：反应物事件的表示需要从图中删除的进程，而乘积表示需要在每个时间步添加到图中的进程。 以下事件可以被视为重写规则的基础实例，这些规则类似于基于规则的建模方法中使用的规则（参见，例如，[7，8，9]）是模拟器输出的几何绘图示例。从这些事件中，我们提取出与几何绘图相关的过程，以及给出它们坐标的前两个参数。通过把一个事件的左手边和右手边当作一个事件的消极和积极的影响，我们然后在坐标系上画出系统的演化0.214211814049 Af（）Al（59.188584，47.660896，0.762146，0.623574，rht ~5391）--> Arb（59.188，47.660，0.762，0.623，rht ~5391，rht~5653）Al（59.950，48.284，0.762，0.623，rht ~5653）0.214216818695 Rf（）Arb（32.3，58.3，0.77，0.63，rht ~5183，rht~5215）--> Arbb（32.3，58.3，0.77，0.63，e ~5655，rht~5183，rht~5215）Rl（32.3，58.3，0.9702，0.196，e ~5655）0.214229554433 Af（）Al（40.9556，18.988，0.9702，0.196，rht~5029）--> Arb（40.955，18.98，0.97，0.196，rht ~502，rht~5657）Al（39.985，18.792，0.97，0.196，rht ~5657）这些事件的生成方式如下。在由过程X（m）执行的延迟delay@r;P的情况下，存在具有产物P的单个反应物X（m）。由于P可以是任意的过程，因此需要一个额外的函数将该过程转换为产品列表X1（m1）：：.. *XN（mN） 。转换是使用扩展函数PL完成的，它将进程P添加到列表L中，如图15所示。规则假设每个选择的行动做P1或. 或PN与相应的过程定义X（m）相关联。此约束由以下方式强制执行：如[19]中所述的原始模拟器。这是简单的证明，扩展是兼容的结构同余规则的演算，因此保持了正确的模拟器。 然后通过调整[19]的模拟算法将扩展的产品列表添加到模拟器中在输出之间的交互的情况下！x（n）;P1由进程X1（m1）执行，输入？x（m）;P2由过程X2（m2）执行，则有两个反应物X1（m1）和X2（m2）与产物P1| P2 m：=n。使用图15中的相同展开规则将其转换为产品列表。我们给出了一个简单的肌动蛋白聚合模型，如图16所示。在这里，图17.图16中描述的模型生成的电影的屏幕截图，展示了肌动蛋白薄膜随时间的增长。142L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127我们只模拟了单体的缔合，而不是它们的解离。图17显示了这个模型使用SPiM工具的扩展生成的电影的屏幕截图。6讨论利用过程代数技术，我们构造了肌动蛋白聚合的不同模型，同时对模型的不同结构进行了实验，并对模型进行了任意的简化和扩展。由于过程代数方法的组合性，与通过使用其他随机技术和微分方程构建的这些系统的模型相比，我们的模型带来了模型的灵活性和自由度（参见，例如，[1、12、17]）。我们的模型是组合的，因为我们可以将系统的单个组件描述为内部状态的模块，然后运行多个实例为了模拟任意长度的聚合物的出现[5]。这与以前的肌动蛋白动力学模型形成对比，其中给定长度的每个聚合物需要明确建模。此外，我们的方法还允许将坐标连接到单体上，以观察聚合物的新兴结构值得注意的是，我们的绘图扩展并不影响模拟，动态，因此主要是模拟器的可视化扩展。然而，为了充分利用这种扩展，我们还需要扩展我们的模型与坐标参数，并显式编程这些坐标如何随着时间的推移而变化。为了输出事件和浓度，几乎不需要对模拟器进行修改，这一事实证明了π演算作为一种编程语言的表达能力。在这样的环境下，确定如何编程坐标中的局部变化，以便精确地再现系统的全局几何特性一种与进程代数密切相关的方法，用于表示生物组件及其内部状态，包括使用重写规则来建模相同的系统[7，8，9];事实上，这两种方法可以在形式上相关[10]。基于规则的方法可以说是更高级别的，因为它们不需要表示每个组件的内部状态空间，但必须依赖于复杂的转换来产生可以被模拟的过程代数表达式的等价物。直到最近，已经开发出复杂的技术来直接执行基于规则的表示[16]。在离散系统描述中添加几何能力的典型工作可以追溯到L-系统的扩展[23]。现在人们对增加处理代数的几何能力越来越感兴趣，因为在许多生物模型中明显需要表示空间信息;例如[15]。肌动蛋白组装的微分方程模型通常依赖于许多关于纤维结构的假设。因为它们需要大量的方程来反映这些系统中涉及的filament结构和低级机制，所以它们的执行和分析在计算方面是昂贵的L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127143与更高级别的模型相比，推定资源。由于进程代数模型反映了各个组件与其他组件的交互，因此在我们的模型中，我们能够解除对区分方程模型的限制，并专注于更高级别设置下每个组件的交互。这是因为系统的行为是作为相互作用的组成部分的涌现而出现的，就像我们正在建模的实际生物系统一样。例如，[1]中的一个假设是，从ATP-肌动蛋白到ADP-肌动蛋白的水解只能发生在纤维的末端，尽管肌动蛋白纤维中的水解是随机的，并且不限于纤维的末端。 在我们的模型中，水解成ADP-肌动蛋白并不局限于末端的结局。肌动蛋白聚合的潜在机制很复杂，涉及许多组分，如ADF/胶原蛋白（有助于ADP-肌动蛋白解离）和脯氨酸（肌动蛋白的核苷酸交换因子，催化ADP交换为ATP）[21]。我们的模型的组成结构应该演示如何将这些组件包括在内。此外，肌动蛋白聚合是许多细胞活动如细胞运动和吞噬作用的关键组成部分。我们相信，我们的模型可以修改和整合到这些其他系统的模型，目的是产生湿的假设， 实验室实验正在进行的工作包括整合对肌动蛋白-膜-长度的分析，还通过将膜中结合的单体数量与我们模型中膜的倒刺末端的单体数量相关联。 未来工作的另一个主题是将本文提出的模型与[4]中的模型相结合，以获得导致肌动蛋白重塑的吞噬作用中的信号转导模型。几何绘图工具还应有助于分析模型，如细胞运动和吞噬作用的模型。我们相信它作为一个调试工具也很有用， 对模拟事件进行精确描述引用[1] 乔纳森湾，澳-地作者声明：Garrett M.奥德尔在硅片上重建的推进器表现出纳米跳跃。PLOS Biology，2：2054[2] 纪尧姆·邦帕德和艾曼纽·卡隆。WASP/WAVE蛋白的调节：长话短说。The Journal of Cell Biology，166（7）：957[3] 卢卡·卡德利人工生物化学。在微生物生物过程中，LNCS。Springer，2008.出现。[4] LucaCardelliPhilippaGardner 和 OzanKahramano ， rhoGTP 结 合 蛋 白 在 吞 噬 作 用 中 的 过 程 模 型 在 N.Cannata和E. Merelli，编辑，Proceedings of the First Workshop爱思唯尔，2008年。[5] 卢卡·卡德利和吉安路易吉·扎瓦塔罗 关于生物化学的计算能力。 法律程序中第三届国际代数生物学会议，LNCS。Springer，2008.出现。[6] Ekta Seth Chhabra和Henry N.希格斯肌动蛋白的多面性：装配因子与细胞结构的匹配。Nature CellBiology，9：1110[7] 文斯·恩·达诺斯、杰罗姆·费雷、沃尔特·福·恩·塔纳、拉塞尔·哈默和让·克里文。基于规则的蜂窝信号模型。在洛Caires和V.T. Vasconcelos，编辑，并发理论，第18届国际会议论文集。确认： CONCUR 2007，LNCS第4703卷，第17-41页。Springer，2007年。144L. Cardelli等人理论计算机科学电子笔记229（2009）127[8] Vincent Danos， Jerome Feret， Walter Fontana， and Jean Krivine.蜂 窝信 号网 络的 可扩 展仿 真。 在Zhong Shao ， 编 者 ， Proceeding of 5th Asian Symposium ， APLAS 2007 ， LNCS 第 4807 卷 ， 第139Springer，2007年。[9] Vincent Danos，Jerome Feret，Walter Fontana，and Jean Krivine.细胞信号网络的抽象解释。 In F.洛戈佐 湾 Peled 和 L. D. Zuck ， editors ， Verification ， Model Checking ， and Abstract Interpretation ，Proceedings of the 9th Internati