细胞周期和肿瘤生长的膜系统模型及其模拟

理论计算机科学电子笔记227（2009）127-141www.elsevier.com/locate/entcs细胞周期和肿瘤生长在膜系统与外周蛋白Tommaso Mazza1和Matteo Cavaliere2微软研究院-特伦托大学计算与系统生物学意大利特伦托摘要具有外周蛋白质的膜系统基本上是标准的膜系统，其具有在膜中嵌入多组对象（蛋白质）的可能性，并且具有控制这些蛋白质的运输和构型变化的规则的存在。该模型旨在抽象嵌入细胞膜的受体的活动。在本文中，我们使用这种模式的扩展模型和模拟的细胞周期和乳腺肿瘤生长的一些机制。特别是，我们定义了一个膜系统，它抽象了G2/M细胞周期的相变，并扩展了相应的Reactome模型。并利用该软件Cyto-Sim和我们监测了细胞周期激活剂和抑制剂之间的相互作用关键词：膜系统，蛋白质，随机，细胞周期，肿瘤生长。1介绍：具有外周蛋白的在膜系统领域（也称为P系统），通常用一对方括号[ ]表示膜（模拟生物膜）。 正如在[19]中所做的那样，对于膜的每个拓扑侧，我们将多集关联到u和v（在特定的字母表V上），用[u]v表示。我们说膜是由u和v标记的;v称为外部标记，u称为内部标记;一般来说，我们把它们称为膜的标记。 字母表V中的物体被称为蛋白质，或者简单地说，物体。 如果一个物体没有附着在膜的两侧，那么它就不是标记的一部分每个膜包围一个区域，区域的内容可以由自由对象和/或其他膜组成（我们也说区域包含自由对象1电子邮件：mazza@cosbi.eu2电子邮件地址：cavaliere@cosbi.eu1571-0661/© 2008 Elsevier B. V.根据CC BY-NC-ND许可证开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2008.12.108128T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127BABBABvvvVAvvVAv和/或其它膜）。此外，每个膜具有被写为方括号的上标的相关联的标签。如果一个膜与标签i相关联，我们称之为膜I.每一个膜都包围着一个独特的区域，所以我们也称之为区域i来识别膜i所包围的区域。所有标签的集合由Lab表示。例如，在系统[abbbbc [abb ba]2中ab]1，外膜，la-贝尔1，是由AB（内部和外部标记）标记。被外膜包围的区域的内容物由自由对象a、b、b、b、b、c和膜[abbba]b组成。系统的配置如图所示。1.一、Fig. 1. 配置的图形表示[abbbbc [abb ba]2ab]1. 它有多套的润滑油分子，在区域中，和物体（蛋白质）连接到膜的拓扑侧我们考虑的规则，模型的附件对象的两侧的branes（[19]）。attach：[au]i→[ua]i，a[u]i→[u]idetach：[ua] i→ [a u] i，[u] i→[u]ia其中a∈V，u，v∈V ∈ V∈，i∈Lab。附件规则（attach）的语义如下。对于第一种情况，该规则适用于膜i，如果膜由在适当侧上包含多重集u和v的多重集标记， 并且区域i包含对象A。在第二种情况下，该规则适用于膜i，如果它由包含多重集u和v的多重集标记，如前所述，并且包含在包含对象a的区域（或环境）中。 如果规则是适用的，我们说由u，v和a定义的对象可以被分配（1）规则（以便执行）。在这两种情况下，如果规则是适用的，并且u、v和a中给出的对象被分配给规则，那么规则可以被执行（应用），并且对象a以指定的方式被添加到适当的标记中。不涉及规则应用的对象保持其原始位置不变T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127129CBCBCBCBvvvv分离规则（detach）的语义类似，不同之处在于附着的对象A从指定的标记中分离，并添加到内部或外部区域的内容中。附件规则的应用示例如图2所示。图二、附 加 规 则 的 图形表示[a b]1→[ba]1.由于它与生物学相关，我们还考虑了与控制物体穿过膜的膜相关的规则（同样，来自[19]）。准确地说：移动：a[u]i→[au]i搬出： [au]i→a[u]i其中a∈V，u，v∈V ∈ V∈，i∈Lab。规则的语义如下。在第一种情况下，该规则适用于膜i，如果它由包含多集u和v的多集标记，在适当的侧面，并且膜包含在包含对象a的区域中。因此，由u、v和a定义的对象可以分配给规则。如果规则是可应用的并且对象a、u和v被分配给规则，则可以执行（应用）规则，并且在这种情况下，对象a从围绕膜i的区域的内容中被移除并且被添加到区域i的内容。在第二种情况下，语义是类似的，但是这里对象a从区域i移动到其周围区域（或环境）。图3中示出了移动规则（移出）的执行的示例。图3.第三章。 移出规则的 图 示 [a b]1→a[b]1.130T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127||||||≥图四、演化规则[ab→cd]的图形表示1.附加、分离、移入、移出的规则通常被称为字母表V和标签Lab集合上的膜规则（统称为膜规则）。在[19]中定义了几个限制。特别是，膜规则，2被称为合作膜规则（简称coo规则）。 膜规则其中UV=1被称为非合作膜规则（简称NCOO规则）。uv=0的膜规则称为简单膜规则（简称simm）。我们也承认涉及物体而不是膜的进化规则。 这些可以被认为是模拟细胞内部发生的生化反应。它们是字母表V和标签Lab集合上的演化规则（不存在关于所产生对象的目的地的指示）。我们定义evol：[u→v]i其中u∈V+，v∈V+，i∈Lab。一个进化规则被称为合作（简言之，coo e）如果|u|> 1，否则该规则被称为非合作（ncoo e）。该规则适用于区域i，如果区域包含自由对象的多重集，其中包括多重集u。 因此，由u定义的对象可以分配给规则。如果规则是适用的，并且由u定义的对象被分配给规则，则可以执行规则。在这种情况下，u指定的对象从区域i的内容中减去，而v指定的对象添加到内容中该地区的I。在图4中示出了演化规则的应用的示例。具有外周蛋白质的膜系统（简而言之，Ppp系统）和n膜，然后是一个结构，[19]=（V，μ，（u1，v1），.，（u n，v n），w1，.，w n，R，R m）其中：• V是一个有限的、非空的对象（蛋白质）字母表• μ是具有n≥ 1个膜的膜结构，用1，2，...， n.T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127131······∈×······∈• （u1，v1），，（u n，v n）VV是在任何进化开始时分别与膜1、2、…、n相关联的标记。它们被称为初始标记;每对的第一个元素指定内部标记，而第二个元素指定外部标记。•w1，，wn分别指定在任何演化开始时包含在区域1，2，n中的自由对象的多集，并且它们被称为区域的初始内容。• R是V上的演化规则的有限集合，并且标签集Lab={1，.，n}。• Rm是字母表V上的膜规则的有限集合，并且标签集Lab={1，.， n}。一个区域的构形由一个膜结构、膜的标记（内部和外部）以及存在于区域内的自由对象的多重集合组成。在下文中，通过将标记写为标识膜的括号的下标（内部和外部）来表示配置。膜的标签被写为上标，并且区域的内容被写为字符串，例如，[ [aa] 4 [2aa]2[b]3a]1ab b bba我们假设一个标准的标签：0是包围整个系统的环境标签; 1是将环境与环境隔开的皮肤膜的标签。初始形态由膜结构μ、膜的初始标记和区域的初始内容组成;环境在进化开始时是空的我们用C（n）表示n的所有可能构形的我们假设存在一个时钟，它标志着步骤的时间（单过渡），整个系统。从一个配置到一个新的配置的转换人们可以定义几种将对象分配给规则的方法。在[19]和[20]中，定义和研究了两种不同的分配对象的方法：自由并行和最大并行。在自由并行模式下，在每个区域和每个标记中，执行任意数量的适用规则（该模式在P系统区域中也称为异步）。以最大并行的方式，在每个区域中并且对于每个标记，以非确定性方式选择的可应用规则被分配对象，也以非确定性方式选择，使得在分配之后，使用未分配的对象没有进一步的规则可应用。这两种方法，概念化了两种方法对生化反应的抽象应用。关于这两类系统的Petri网等价性、计数器机和决策问题已在[20]中作了研究。我们在这里只提到以下结果：在自由平行的情况下，具有外周蛋白质的任意膜系统是否可以达到任意构型或标记是可判定的;同样的问题变成132T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127∈∈BDvv图五. 膜演化规则[ab]1→[e]1的图形表示。当系统以最大并行方式演化时，不可判定（这些结果和其他中间情况的证明可以在[20]中找到众所周知，膜蛋白可以聚集并形成更复杂的分子，其活性与原始组分非常不同;此外，蛋白质可以穿过膜的两侧，并且相对两侧的蛋白质可以彼此重叠， 以“同步”的方式。为了捕捉所有这些方面，我们通过承认嵌入膜中的蛋白质的进化规则来扩展所考虑的范式。这可以以一种相当自然的方式完成，因为膜蛋白被表示为对象的多集，然后我们仍然可以使用多集重写规则来表示这些膜过程。确切地说，我们可以以这种形式引入膜进化规则−evol：[u]i→[uJ]iJ其中u，v，uJ，vJV和i Lab;如果u=λ或v=λ，则分别为uJ=λ或vJ=λ。如果膜的内部标记包含蛋白质u的多集，并且外部标记包含多集v. 因此，由u和v定义的蛋白质可以分配给规则。 如果规则并且由u和v定义的对象被分配给规则，则规则可以被执行。 在这种情况下，由u指定的对象被减去膜i的内部标记，由v指定的对象从膜i的外部标记中减去，而由uJ指定的对象被添加到膜i的内部标记和由vJ指定的对象被添加到膜的外部标记i.图5显示了内部膜进化规则的应用实例。正如我们将在下一节中看到的，这种延伸对于描述涉及膜受体的细胞过程研究文献[20]中定理6.2的证明细节，可以看出，当系统以自由并行方式工作时，很容易推广该结果，并证明对于具有外围蛋白质和膜进化规则的膜系统，任意构型和标记的可达性是可能的。事实上，在定理6.2中，所有的附着对象都用标号索引T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127133它们所附着的细胞膜。膜进化规则可以被改写为只作用于附着对象的协同进化规则.然而，从计算的角度来看，目前还不清楚是否包含膜进化规则会导致更高的复杂性算法。本文的目的不是对具有外周蛋白质的膜系统和膜进化规则的计算研究，而是将其作为研究主题。提出的膜进化规则也可以被视为[22]中使用的蛋白质规则的推广，其中只有一个单一的蛋白质可以在膜的一侧被重写。此外，类似类型的规则已被包括在[21]，[17]中提出的随机模拟器中：在这种情况下，对象的附着可以允许重写嵌入蛋白质的多集。一项关于包埋蛋白质的膜系统的调查是[18]。2细胞周期和乳腺肿瘤生长控制在第1节中提出的范式，扩展了进化膜规则，可以用作细胞过程的规范语言。 特别是，我们用它来描述细胞的控制机制，在应对遗传毒性的压力。这种机制不断协调细胞的循环寿命。它们的生活节奏由四个重复的阶段组成：间隙1（G1）、S、间隙2（G2）和M（见图6）。 G1 处于有丝分裂和DNA复制之间，负责细胞生长。在G1阶段期间，在限制点（称为R）处发生的转换提交 细胞进入增殖周期。如果不存在强制这种转变的条件，则细胞退出细胞周期并进入非增殖期（称为G0），在此期间发生细胞生长、分离和凋亡。DNA的复制发生在合成阶段（称为S）。随后是第二个间隙期，负责细胞生长和分裂准备。有丝分裂和两个子细胞的产生发生在M期。 从一个阶段到下一个阶段的切换是基本循环机制的关键检查点，并且它们正在不断调查[6]，[7]。图第六章细胞周期的各个阶段134T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127通过这四个阶段是由一个家庭的细胞周期蛋白3 该法作为细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdks）的调节亚基。细胞周期蛋白复合物激活Cdks，目的是促进下一个相变。 这种激活是由于主要位于每个Cdk复合物亚基上的关键残基的连续磷酸化和去磷酸化。因此，各种细胞周期蛋白-Cdk复合物的活性结果受到细胞周期每个特定阶段中在以前的工作中[14]，Cdk 25的抑制响应于DNA损伤已被确定为干扰G1/S转换的一种方式。事实上，已经表明Cdc25A的消除引起细胞周期停滞，促进DNA交联的人细胞对紫外线或电离辐射引起的Cdc25A磷酸化的反应导致Cdc25A活性明显降低。Cdc25A的破坏通过维持CyclinE_Cdk2复合物的磷酸化和失活来阻止进入S这种降解发生在胞质溶胶内，并由26 S蛋白体的“内肽酶活性”介导在先前的论文[16]中，p53依赖性途径被认为是阻断G1/S期细胞周期的一种手段。p536是一种转录因子，其作用是诱导编码参与细胞凋亡的蛋白质的基因的转录，基因编码的蛋白质负责停止细胞周期和蛋白质参与在DNA修复机制中。特别是， 每当DNA双链 当p53被破坏时，p53被ATM蛋白激酶激活。 癌蛋白Mdm27通过双重机制结合转录因子并阻断其活性：它隐藏p53反式激活结构域并促进p53在转录后降解。泛素化8[9]。ATM激活p53，阻止Mdm 2结合，因此其抑制性不可能发生这种情况。这种作用允许p53穿梭到细胞核并促进不同靶基因的转录;其中之一是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂：p21。p21负责抑制CyclinE_Cdk2激酶活性，从而导致G1期阻滞。相反，G2/M转换由CyclinB_Cdk1活性调节。我们在这里雇用了一些直接和间接的合作伙伴，并将他们联系起来，控制相变的功能蛋白质网络。特别是，我们扩展了相应的Reactome9[12]模型（在系统生物学中3细胞周期蛋白是参与细胞在整个细胞周期中的进展的蛋白质家族。 他们是之所以如此命名，是因为它们的浓度呈周期性变化。 它们根据需要生产或降解以驱动细胞通过其生命周期的不同阶段4在真核生物中，蛋白质磷酸化可能是最重要的调节事件。 许多酶和受体通过磷酸化和去磷酸化被打开或关闭。磷酸化由各种特异性蛋白激酶催化，而磷酸酶去磷酸化。5Cdk2是由Cdc25A激活的激酶（与CyclinE复合）。6p53是细胞对遗传毒性应激反应的关键调节因子;因此它被命名为：基因组的监护人[11]。7Mdm 2是p53的关键负调节因子8泛素介导的调节蛋白的蛋白水解控制着多种生物学过程。一个注定要被破坏的蛋白质分子被标记为一条泛素分子链。显示这种泛素死亡标签的蛋白质迅速被蛋白体破坏9Reactome是生物学途径的知识库。 它提供了重要的文献参考和反应物和反应的图片表示。(Part的）研究中的途径可以以多种数据格式获得。T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127135标记语言SBML [13]）。 此外，我们已经翻译了[15]第1节中介绍的形式主义中的路径，并以随机方式进行模拟（[23]）。更确切地说，我们在系统规则中增加了常数，这些常数定义了它们的应用速率（动力学速率）。然后通过使用Gillespie算法获得整个系统的演化（我们请读者参考[21]了解详细信息）。在下文中，我们调查所获得的结果。2.1G2/M期细胞周期进展抑制14-3-3σ，也称为strati fin，是一种p53诱导型基因，通过细胞质螯合使有丝分裂- Cdk s失活[2]，[1]。 由于有丝分裂-Cdks的积累是有丝分裂进入所必需的，因此14-3-3σ的过表达导致G2中的周期停滞。另一方面，14-3-3σ的抑制效应通常由14-3-3σ-Efp10结合平衡，这导致14-3-3σ的泛素化，蛋白体和周期进程增强14-3-3σ的周转[3]，[8]。BRCA111通过监测雌激素受体ER α的调节效应来平衡Efp介导的周期进展增强活性。它抑制ERα信号级联并阻断其AF-2转录激活[5]，[3]。此外，在存在野生型p53的情况下，BRCA 1诱导14-3-3σ（参见图7）。这种控制的丧失可能有助于肿瘤发生。雌激素是一组类固醇化合物，作为主要的女性性激素。它们参与细胞周期进程和肿瘤的产生/促进，如乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。 雌激素的作用被认为是由雌激素受体介导的，雌激素受体以不同的比例存在于身体的不同组织中，并调节某些靶基因的转录。雌激素对Efp的某种刺激已被证明会促进遗传不稳定性。2.1.1雌激素受体受体是位于细胞膜上或细胞质内的蛋白质，与特定分子（配体12）结合并启动细胞反应的细胞核。雌激素受体是存在于细胞表面膜和细胞质中的细胞内蛋白质。那些位于细胞质中的 一个DNA结合域，可以作为转录因子调节蛋白质的产生。它们的信号传导效应取决于几个因素：（i）配体或药物的结构，（ii）受体亚型，（iii）基因调控元件和（iv）细胞类型特异性蛋白质。10Efp（雌激素反应性指蛋白）基因主要在女性生殖器官（子宫、卵巢和乳腺）中表达。在Er α和（或）Er β阳性乳腺肿瘤中，它是主要的雌激素应答基因之一，可介导细胞增殖等雌激素功能。 Efp控制泛素介导的细胞周期抑制的破坏，并可能调节乳腺肿瘤从激素依赖性生长到激素非依赖性生长BRCA1属于一类被称为肿瘤抑制因子的基因。多因子BRCA1蛋白产物参与DNA损伤修复、泛素化、转录调控等功能。该基因的变异与许多遗传性癌症有关，即乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。大多数（70%）BRCA1相关乳腺癌ERα阴性。12配体引起受体蛋白行为的变化，导致生理变化并构成它们的生物行为。136T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127由ESR1和ESR2基因产生的两种不同的ER蛋白：ERαERβ。ER广泛分布于人体各处：• ER α：子宫内膜、乳腺癌细胞、卵巢间质细胞和下丘脑。• ER β：肾、脑、骨、心、肺、肠粘膜、前列腺和内皮细胞。某些雌激素受体调节剂可根据各雌激素化合物的结合能力选择性地增强或抑制雌激素受体的作用。特别是，在许多乳腺癌中，肿瘤细胞响应于雌二醇而生长，雌二醇是激活两种ER的天然激素[4]。雌激素（“雌性”激素，但也存在于男性中）代表人类中的主要雌激素。虽然雌激素是一种众所周知的散发性乳腺癌的促进因子（因为雌激素-ER结合刺激乳腺细胞增殖，导致细胞分裂和DNA复制增加），但其对遗传性乳腺癌风险改变的影响仍不清楚。2.1.2G2/M转换控制在健康条件下，DNA损伤诱导p53水平增加。p53促进Cdk抑制剂（例如14-3-3σ）的转录，其募集细胞周期蛋白B-Cdk复合物，导致细胞周期停滞和DNA修复。我们模拟了Efp调制的14-3-3σ的蛋白水解。14-3-3σ的降解随后是CyclinB-Cdk复合物的蛋白质解离，导致细胞周期进展和肿瘤生长。最后，我们考虑了BRCA 1在（i）抑制任何雌激素依赖性转录途径和（ii）诱导14-3-3σ中的补偿作用。为了测试改变的检查点是否可以在体内调节对治疗的敏感性，我们构建了该信号传导途径的模型相应的模型报告在图中。八、每当健康细胞分裂时，其游离Cdc2_CyclinB二聚体穿梭至细胞核（r6）并诱导G2/M转换（r16）。在模拟过程中，我们监测了Efp在细胞核中的积累（r14）和由ERs激活引起的Efp向细胞质的迁移（r5）（图9中的红色虚线）（r7 - 8）以及随后向细胞核的迁移（r1 - 2，4）（黄色钟形曲线）。Cdc2_CyclinB复合物积聚到细胞核中（蓝色钟形曲线），并促进有丝分裂中的进入（绿色方形帽线）。另一方面（见图10），当DNA损伤发生时，p53开始积累（r12）。p53和BRCA 1共诱导14-3-3σ（r13），其自由迁移到细胞质（r3）。在这里，它螯合Cdc2_CyclinB复合物（r9），并阻止它们穿梭到细胞核。因此，细胞停止其周期。因此，为了使细胞周期进行，雌激素刺激Efp的产生（见图11）。这是通过将ER置于细胞表面（由于与雌激素相互作用（r7 - 8）），然后将受体移入细胞核（r1 - 2，4）来实现的。在这里，它们可以结合DNA并增强Efp的产生（r14）。BRCA1通过使进入细胞核的受体失活，然后控制它们的Efp诱导来平衡这一过程（r17）。图11中的Efp水平明显低于T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127137图第七章Efp和BRCA 1介导的细胞周期进程在图9中。 这是由于BRCA1抑制控制。 产生的Efp自由穿梭到细胞质（r5）并结合14-3-3σ进行泛素化（r10）。14-3-3σ标记有泛素链，被蛋白体（r11）识别并破坏然后释放的Cdc2_CyclinB二聚体可以逃逸到细胞核中（r6）并促进有丝分裂进入（r16）。最后，观察到图11的转换过程比图11所示的健康系统的转换过程更慢且效率更低10.2.2模拟的定性方面通路串扰是生物过程建模时必须考虑的基本因素。事实上，很多时候，化学品涉及一个以上的生活功能，它们在逻辑上和物理上涉及不同的途径。换句话说，你们之间永远不会完全断开。因此，如果没有对感兴趣的过程周围发生的事情的详尽知识，任何对孤立途径的定量分析都是不可行和不现实的。所描述的系统的组件是在许多其他途径的中心，因此，我们只描述了他们在“定性”的方式。 事实上，我们对两个动力学速率（除了速率（r12），其被设置为比其他速率大1000倍，目的是对系统内的损坏除了负责“启动”系统的那些之外，起始化学品群体为0）。然后，我们将所有动力学速率设置为1，138T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127儿ER雌激素ER雌激素ER法案n=（O，μ，ws，wc，wn，（us，vs），（uc，vc），（un，vn），Rm，R），其中O={damage，p53，BRCA1，stratif in，estrogen，ER，ER estrogen，ER act，Efp，Cdc2CyclinB，stratifinCdc2CyclinB，stratifin Cdc2CyclinB ub，T RANSIT ION}，μ=[s[c[n]n]c]s，ws=estrogen1000，wc=Cdc2CyclinB1000，wn=BRCA11000，us=λ，vs=λ，uc=λ，vc=ER1000，un=λ，vn=λ，Rm={CER法案→[ERact]crate（r1）=1，r2：[ERact]c→[ER act]crate（r2）=1，r3：[stratif in]n→[]n分层率（r3）=1，规则四：[ ]nERact→[ERact]nrate（r4）=1，r5：[Ef p]n→[]nEfp速率（r5）=1，r6：[ ]nCdc2CyclinB→[Cdc2CyclinB]n速率（r6）= 1}R={规则7：[]c规则8：[]c+雌激素→[]c→[]crate（r7）= 1，rate（r8）= 1，r9：[分层+Cdc2CyclinB→分层Cdc2CyclinB]c速率（r9）=1，r10：[Efp+分层Cdc2CyclinB→分层Cdc2CyclinBub]c速率（r10）=1，r11：[分层Cdc2CyclinBub→Cdc2CyclinB]c速率（r11）=1，r12：[损伤→p53]n率（r12）= 1000，r13：[p53+BRCA1→分层]n率（r13）= 1，r14：[ER act→Efp]nrate（r14）= 1，r15：[ER act→λ]nrate（r15）= 1，r16：[Cdc2细胞周期蛋白B→T转移]n速率（r16）= 1，r17：[损伤+BRCA1+ERact→BRCA 1+ER +损伤]n率（r17）= 1}见图8。G2/M转换控制。系统按照第1节所述编写。为了更接近生物化学，我们使用符号+表示规则，而不是像通常那样仅仅连接符号在P系统区域和第1节中）。例如，演化规则[u1u2→v1v2]1可写为：[u1+u2→v1+v2]1. 动力学速率被添加到规则中。上游化学物质的数量增加到1000个。所进行的模拟反应真实的生物环境和尊重，定性，在相应的文献中提出的行为3总结发言具有外周蛋白质的膜系统可以指定细胞过程，其中细胞受体的作用是重要的。我们已经通过研究细胞周期和乳腺肿瘤生长的潜在途径提出了一个例子。在这种情况下，蛋白质与膜受体的结合是细胞触发对细胞外或内源性应激的反应所完成的基本活动。具有外围蛋白质的膜系统，以自由并行方式工作，已被证明与Petri网等价（见[20]）。这种结果应推广到r1：[]T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127139见图9。 正常的G2/M期转变。见图10。通过p53积累和ERs激活和迁移到细胞质中响应应激的分层诱导。模型，引入了第节1.一、此外，还应该研究模型的随机变体，并且可能地，鉴于[20]中与随机Petri网等价的结果， 获取系统提示140T. Mazza，M.Cavaliere/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 227（2009）127引用图十一岁G2/M相变响应应力。[1] A. Benzinger，N. Muster，H. B. Koch，J. R.耶茨，H. Hermeking，14-3-3 sigma的靶向蛋白质组学分析，一种在癌症中通常沉默的p53受体。摩尔Cell. Proteomics，4（6）（2005），785[2] H.- Y.杨玉Y.温角H. Chen，G. Lozano，M.- H. Lee，14-3-3sigma正调节p53并抑制肿瘤生长。摩尔Cell.生物学：23（20）（2003），7096[3] K. Ikeda，A. Orimo，Y.东，M。Muramatsu，S. Inoue，Efp作为人类乳腺癌中的主要雌激素反应基因。FEBS Lett.，472（1）（2000），9[4] D.日瓦迪诺维奇湾Gametchu，C.S. Watson，MCF-7乳腺癌细胞中的膜雌激素受体-α水平预测cAMP和增殖反应。乳腺癌研究，7（1）（2005），R101[5] T. Ouchi，A. N. A. Monteiro，A. August，S. A. Aaronson，H. Hanafusa，BRCA1调节p53依赖性基因表达。 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，95（5）（1998），2302[6] R. E. Shackelford，W. K.考夫曼河S.细胞周期控制，检查点机制和遗传毒性应激。Environ . 健康方面。补充，107（S1）（1999），5[7] B. 不，J. C. Sible，T. 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