全球多血统荟萃分析探究特发性肺纤维化遗传学及其与COVID-19的遗传重叠

文章利用全球多血统荟萃分析研究特发性肺纤维化遗传学图形摘要亮点d对6个血统的11，160例病例进行IPF荟萃分析，1.4 M个控件d7个新的IPF基因座-如果仅限于欧洲血统d与严重COVID-19的遗传重叠：Rg~ 0.35，p = 0.001d临床队列中的效应量估计值是生物库的作者茱莉亚·J Partanen，PaavoHa？ppo？la？，Wei Zhou，.，Marjukka Myllaürniemi ， Mark J. Daly ， JukkaT.Koskela通讯地址：julia. helsinki.fi（J. J. P.），jukka. helsinki.fi（J.T.K.）简言之Partanen等人介绍了一项多血统IPF荟萃分析，包括11，160例病例，1.4 M对照。他们确定了七个新的全基因组重要位点，如果分析仅限于欧洲人，那么只有一个位点会被确定。他们还报告了IPF易感性和重度COVID-19感染的显著多效性。Partanen等人，2022，细胞基因组学2，1001812022年10月12日-作者。https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100181会会开放获取文章利用全球多血统荟萃分析研究特发性肺纤维化遗传学茱莉亚·J1、帕沃·哈普·奥拉、周伟、2，3，4阿托·A.1、MariAinola，5、6、EvaSutinen，5、6、RichardJ. 艾伦，7艾米D。斯托克韦尔，8奥利维亚C。Leavy，7Justin M.奥尔德姆，9比阿特丽斯吉伦吉奥，7南希J考克斯，10，11贾布里勒B。Hirbo，10，11David A. Schwartz，12Tasha E.芬格林，13卡洛斯弗洛雷斯，14，15，16，17伊姆雷诺斯，18布赖恩L。亚斯潘河8号吉斯里·詹金斯，19岁，20岁露易丝·V. Wain，7，21 Samuli Ripatti，1，22 Matti Pirinen，1，23，24国际IPF遗传学联盟，全球生物样本库Meta-分析倡议（GBMI），Tarja Laitinen，25Riitta Kaarteenaho，26，27Marjukka Mylla ürniemi，5，6Mark J.Daly，1，2，3，4和Jukka T.Kovina1，28，*1芬兰赫尔辛基大学分子医学研究所（FIMM），HiLIFE，芬兰2美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞州总医院医学系分析和转化遗传学单位3美国麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心4美国麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所医学和群体遗传学项目5芬兰赫尔辛基大学医学院个体化药物治疗研究项目6芬兰赫尔辛基大学医院心肺中心肺内科7英国莱斯特大学健康科学系8人类遗传学，基因技术，南旧金山，加利福尼亚州，美国9美国加州大学戴维斯分校内科学系肺部、重症监护和睡眠医学部10美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心遗传医学部医学系11Vanderbilt Genetic Institute，Vanderbilt University Medical Center，Nashville，TN，USA12美国科罗拉多州奥罗拉市科罗拉多大学医学系13美国科罗拉多州丹佛市国家犹太人健康中心基因、环境和健康中心。SRA. de Candelaria，Santa Cruz de Tenerife，Spain15 CIBER de Enfermedades Respiratorias，Instituto de SaludCarlos III，马德里，西班牙16GenomicsDivision，InstitutoTecnolo'gicoydeEnerg'enasRenovables（ITER），SantaCruzdeTenerife，Spain17西班牙大加那利岛拉斯帕尔马斯费尔南多佩索阿加那利大学卫生科学学院18美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔市弗吉尼亚大学医学系肺部和重症监护医学部19英国伦敦帝国理工学院国家心肺研究所20Royal Brompton and Harefield Hospitals，Guy21英国莱斯特Glenfield医院莱斯特呼吸生物医学研究中心国家健康研究所22芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学医学院23芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学公共卫生系24芬兰赫尔辛基大学数学与统计系25芬兰坦佩雷坦佩雷大学医院和坦佩雷大学行政中心26芬兰奥卢奥卢大学内科研究所27芬兰奥卢奥卢大学医院奥卢医学研究中心28引线触点* 通信：julia. helsinki.fi（J.J.P.），jukka. helsinki.fi（J.T.K.）https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100181总结罕见和毁灭性孤儿疾病的研究，如特发性肺纤维化（IPF），一直受到疾病本身罕见性的限制预后差-IPF的患病率仅约为全球生物库的努力可以极大地改变IPF研究的未来。我们描述了一项针对IPF的大规模荟萃分析，其中包括来自全球13个生物库的8，492例患者和1，355，819例人群对照。最后，我们将该荟萃分析与现有最大的IPF荟萃分析相结合，涉及11，160例患者和1，364，410例人群对照。我们确定了7个新的全基因组显著位点，如果分析仅限于欧洲血统个体，则只能确定其中一个我们观察到IPF易感性和重度COVID-19感染之间的显著多效性，并注意到在最强的IPF基因座MUC 5 B处存在无法解释的性别异质性效应。CellGenomics 2，100181，October 12，2022 <$2022作者。1这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。会开放获取文章2Cell Genomics2，100181，2022介绍表1. GBMI IPF荟萃分析特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性肺纤维化疾病。其病因和发病机制不明，预后差，治疗选择有限。IPF发病机制的流行模型表明复发性上皮损伤，随后是异常修复和失调的间质基质沉积，细胞衰老在促进肺纤维化中起重要1根据定义，IPF没有可识别的原因，因此全基因组方法特别有吸引力，因为它们可以深入了解根本原因、发病机制，并可能揭示新的治疗途径。全基因组关联指规数Frac迄今为止，IPF的研究（GWAS）已经报道了至少23个相关的基因座2-这些研究主要局限于欧洲血统个体中的常见变异，并已确定与功能变异的关联很少最新和最大的Meta分析得出结论，IPF是高度多基因的，大量相关变异仍有待鉴定。2此外，据报道，IPF和2019年严重冠状病毒病（COVID-19）之间存在相当大的遗传重叠。13-16为了进一步探索IPF易感性的遗传学，我们通过全球生物库荟萃分析倡议（GBMI）与最新发表的IPF研究的荟萃分析，在6个人群中进行了首次IPF遗传学多血统研究，与迄今为止最大的IPF研究相比，患者数量增加了4倍。2这允许评估生物库和临床队列研究之间不同血统、性别和IPF诊断确定的效应异质性。随着功效的增加，我们能够研究群体特异性和罕见变异效应。一个显着的分数提出的基因座以前与肺功能。在芬兰人群中进行精细定位，利用群体分离株的等位基因异质性降低，在先前报道的KIF15基因座中鉴定出一种推定的功能性致病变异体。我们还描述了IPF和COVID-19之间的显著多效性，超出了迄今为止已知的范围最后，我们认为MUC5B可能存在基于性别的异质性，这是IPF最强的遗传风险因素。结果多祖先荟萃分析揭示了7个新的IPF基因座GBMI IPF荟萃分析包括代表6个血统的8，492例病例和1，355，819例对照（表1）。出66.6分析中包括M变异，21.0 M不存在于非芬兰欧洲（NFE）血统研究中。虽然IPF的患病率和招募策略在各贡献生物库中差异很大，但总体患病率为0.62%（表S1）。GBMI IPF荟萃分析发现了16个全基因组显著基因座，突出显示了2个潜在的新基因座（图1）。然后，我们使用迄今为止最大的IPF荟萃分析2对GBMI数据进行荟萃分析，后来称为Allen et al. 研究，包括10.8 M变异，并将病例和对照的数量分别增加到11，160和1，364，410完全AFR，非洲人/非裔美国人; AMR，拉丁美洲人/混血美国人; EAS，东亚人;FIN，芬兰人; NFE，非芬兰欧洲人; SAS，南亚人。生物库：美国的BioME、BioVU、科罗拉多个性化医学中心生物库（CCPM）、密歇根基因组计划（MGI）、加州大学洛杉矶分校精密健康生物库（UCLA）和麻省总医院布里格姆（MGB），东亚的日本生物库（BBJ）和中国嘉道理生 物 库 （ CKB ） ， 欧 洲 的 基 因 健 康 （ GNH ） 、 爱 沙 尼 亚 生 物 库（ESTBB）、FinnGen项目、特伦德拉格健康研究（HUNT）和英国生物库（UKBB）。Frac cases，总样本中的病例分数* **联合荟萃分析鉴定了25个独立的IPF相关基因座（图1;数据S1;表S2）。我们报告了在14/23个先前报道的基因座上的全基因组显著结果，另外7/23显示在不同显著性水平下的一致方向的效应（表S3）。联合荟萃分析的连锁不平衡（LD）评分回归截距17荟萃分析的分位数-分位数图见图S1。除了确认几乎所有先前的信号之外，我们鉴定了七个潜在的新基因座（表2;图1）。一个基因座由位于16q22.1的 rs539683219驱动，这是一种仅在东亚（EAS）人群中发现的内含子PSKH 1变体强调了多祖先分析的重要性，当在荟萃分析中通过群体水平上的最高次要等位基因频率进行评估时，7个新基因座中的4个主要由非欧洲祖先驱动。与NFE相比，荟萃分析中这四种指数变体的次要等位基因频率富集超过1.5倍。此外，如果仅分析欧洲人群（包括NFE和芬兰人），则7个基因座中只有1个达到全基因组显著性（表S4）。在两个单独的欧洲血统队列（病例数792和664）中尝试进一步复制新基因座，其中6个基因座为多态性，并以高质量进行插补（最小插补R2= 0.98）。6个潜在新发现中有3个重复（p值0.01，效应方向一致，表S5）。与肺功能和不同器官表现相关的多种新型变体Open Targets18资源用于评估先前针对所提出的新基因座的发现（表S6）。七 个 新 位 点 中的 三 个 先 前 与 肺 功 能 参数 1 秒 用 力 呼 气 量（FEV1）和用力肺活量（FVC）有关。首先，在6p21.31，血统生物库患者控制病例（%）NFEBioVU，CCPM，ESTBB，HUNT，MGB，MGI，UCLA，UKBB5,229750,6300.69翅片FinnGen1,514306,0630.49EASBBJ，CKB，UCLA1,210254,4090.47AMR加州大学洛杉矶分校生物医学中心31914,4522.16AFR加州大学洛杉矶分校生物医学中心1698,3681.98Cell Genomics2，100181，2022年10月12日3会开放获取文章图1. IPF的全基因组关联结果联合荟萃分析的结果绘制在Miami图的上图中，GBMI荟萃分析的结果绘制在下图中。新关联以橙色突出显示，并用最接近的基因注释（突出显示r2> 0.05的LD中的索引变体和变体，除了PSKH 1信号，由于缺失LD信息，突出显示1 Mb窗口内的变体）。绘制p值% 0.01的变量。FKBP5中的指数变体rs9380529在FVC信号的95%可信集中。19FVC的指数变量（rs28435135，LD，r2 = 0.28）具有负β系数，即，肺活量下降，与本研究中提出的IPF风险较高一致。此外 ， 在 UKB Neale v.2 分 析 （ http://www.nealelab.is/uk-biobank/）中，rs9380529在躯干和腿部脂肪百分比方面与领先变体（并纳入95%可信集中）处于LD（r2= 0.64）。FKBP5编码FK506结合蛋白，已显示其调节肺纤维蛋白生成中的mTOR信号传导途径20中心。21其次，1p36.22处的GPR 157与FEV 1/FVC比值相关，22因为来自当前分析的指数变量rs7549256与报告的指数变量处于LD（r2 = 0.55）中（没有关于可信集或效应的数据）。rs7549256也在LD中（r2= 0.64），具有胰岛素样生长因子1水平的指数变体23第三，先前未发现4q32.1处基因间rs76537958的相关性，而在 UKB Neale v.2 分 析 中 ， RAPGEF 2 的 变 异 体 （ LD 与rs76537958：r20.1）与FVC以及儿童和终生4Cell Genomics2，100181，2022会开放获取文章表2. GBMI和IPF联合荟萃分析变体Rsid索引变异基因最严重后果AFALT（%）最大MAFpopMAF富集与NFE或[95% CI] p值1_9107187_C_A rs7549256GPR 157 内含子64.16 EAS 1.5 0.91 [0.88-1_77998184_T_C rs 4130548DNAJB 4，GIPC 2内含子33.30 NFE 1 1.09 [1.06-4_159892716_A_T rs76537958RAPGEF 2基因间2.92 AFR 2.5 1.29 [1.18-6_35707919_A_G rs 9380529FKBP 5内含子51.72 NFE 11.08 [1.05-7_129095384_G_A rs34288126RP 11 -286H14.4非编码转录外显子12.70 FIN 1.1 1.13 [1.09-16_67895674_TG_T rs 539683219PSKH 1内含子1.71 EAS Inf 3.20 [2.17-19_5840608_C_T rs708686FUT6上游基因31.47 AMR样本量加权平均插补信息评分R0.80，所有变异、索引变异基因和来自变异效应预测因子（VEP）的最严重后果信息，变异= chrom_pos_ref_alt（GRCh 38）; AF alt =荟萃分析样本量内加权GRCh 38替代等位基因频率;最大MAF群体=具有最高次要等位基因频率（MAF）的群体，MAF富集计算为最高MAF除以NFE中的MAF。对alt等位基因给出了效应AFR，非洲人/非裔美国人; AMR，拉丁美洲人/混血美国人; EAS，东亚人; FIN，芬兰人;NFE，非芬兰裔欧洲人; SAS，南亚人。Inf，仅在一个群体中多态全基因组显著性pval <5E-8的p值阈值。肺炎24此外，在一项网络分析中，RAPGEF 225关于另外四个位点，位于1p31.1的rs4130548尤其与体重指数有关，并且是关联信号的指数变体。26在19p13.3处，FUT6上游的 rs708686 先 前 已 与 碳 水 化 合 物 抗 原 19.9 ， 27 血 液 蛋 白 水 平（FUT3）， 28和胆结石， 28 ， 29等相关FUT6影响粘蛋白（包括MUC5B）的岩藻糖基化，这可能通过粘液粘弹性和病原体结合的变化影响粘液纤毛清除。[30]先前没有发现PSKH 1中7q32.1处的非编码转录外显子变体rs34288126或16q22.1处的EAS特异性内含子rs539683219的相关性。然而，rs116906005位于PSKH1基因座中索引变体下游190 kB处（EAS中LD与rs539683219：r2 = 0.67），先前在日本BioBank中与间质性肺病（ILD）相关。31与其他归因于烟草烟雾暴露的肺部疾病如COPD和肺癌相反，在 CHRNA 3/5 基 因 座 中 未 观 察 到 全 基 因 组 显 著 关 联 信 号（OR[95%CI]= 1.05[1.02rs16969968），已知的尼古丁依赖位点。32组织和细胞类型中的表达水平和谱从GTEx33、34和IPF RNA测序研究35-37获得的新基因座上的基因总之，七个基因座中的五个基因座的基因在肺组织中表达（中值TPM> 1，表S6）。此外，据报道，与对照相比，两个基因座（GIPC 2和FKBP 5）处的基因在IPF肺中差异表达36，并且除此之 外 ， 在 终 末 期 IPF 中 还 有 另 外 两 个 基 因 座 （ GPR 157 和RAPGEF 2）37（表S6）。新基因座处基因的表达在水平和组织或细胞类型特异性方面不同（图S2;数据S2）。在IPF中差异表达的基因中，肺中表达水平最高的基因FKBP 5在不同的肺组织细胞类型中表达，在免疫细胞和成纤维细胞中表达水平最高，而GIPC 2几乎仅在纤毛细胞和内皮/淋巴细胞中表达。芬兰人群中的精细定位表明KIF15中的错义变体是因果关系为了鉴定鉴定所鉴定的基因座内的潜在致病等位基因，我们在FinnGen中对所有鉴定的基因座进行了精细作图，得到了具有建议的致病等位基因的八个独立基因座（表3）。没有一个新的基因座被成功地精细定位（即，具有良好质量的可信集，变异体之间的LD最小，r2R 0.25）。精细定位建议有害的编码因果变异在三个位点。除了先前报告的TERT和SPDL编码变异体1，4，6精细定位确定了KIF 15的编码变异体（预测错义，rs 138043992，AF = 0.29%，OR[95% CI]= 1.71[1.39-三十九、四十当评估KANSL 1/MAPT附近的已知基因座时，信号被精细定位 到 CRHR 1 （ 内 含 子 rs 1568002709 ， AF = 11.7% ，OR[95%CI]= 0.62[0.53那里然而，由于其特殊的LD结构41（数据S1），在轨迹中的分辨率很小。精细定位进一步表明在11p15.5处有两个独立的信号;公认的MUC 5 B和MOB 2下游的独立信号。通过两种不同的精细定位方法证实了MOB 2下游变体（rs546531844，AF = 0.29%，与NFEE gnomAD v.2.1.1相比，在芬兰人中富集17倍）的因果关系。“单效应之和”（SuSie）模型42建议在11p15.5基因座处有两个95%可信集。其中一个可信集合包括MUC5B上游基因变体rs35705950（PIP = 1），另一个可信集合包括两个变体：MOB2下游基因变体rs546531844（PIP = 0.92）和MUC6错义变体rs148815783 （ PIP = 0.072 ） 。 另 一 种 精 细 定 位 方 法 ，FINEMAP， 43 ， 44建议在该位点有四个95%可信的集合（p =0.55）。四组可信数据中有三组包含一个变量。MUC5B上游基因变体rs35705950和MOB 2下游基因变体rs546531844Cell Genomics2，100181，2022年10月12日5会开放获取文章表3. FinnGen中精细映射的高质量（变体r2 R 0.25之间的最小LD）可信集基因座可信集上的N个变体可信设定最小LD（r2）最高PIP变量RSID最严重后果最严重后果PIP3q26.2350.913_169759718_A_Grs12638862ACTRT3下游基因0.0803p21.31220.483_44801967_G_Trs138043992KIF15错义0.2435p15.3311.005_1272247_G_Ars770066110叔停止增益1.0005p15.3311.005_1279370_T_Crs776981958叔错义0.9975q35.120.825_169588475_G_Ars116483731SPDL 1错义0.87511p15.511.0011_1219991_G_TRs35705950MUC5B上游基因1.00011p15.520.3411_1468491_G_Ars546531844MOB2下游基因0.91916p13.350.7816_276685_G_Ars184954013ARHGDIG内含子0.61817q21.312,1800.9517_45753401_45753524delrs1568002709CRHR1内含子0.00320q13.33170.5120_63582806_G_Ars73315845GMEB2下游基因0.077最高PIP变量= chrom_pos_ref_alt（GRCh 38）; PIP，后验包含概率。构建了自己的单变量可信集（PIP = 1和PIP = 0.96）。在 MUC 5 B 变 体rs35705950 上 调节 REGENIE GWAS 后 ，MOB 2下游基因变体rs 546531844的关联不再是全基因组显著的，并且效应大小估计值显著降低（原始β = 1.35，原始p =1.33E1.41E-7）。MOB2变异体的插补准确性不最佳（INFO = 0.85）和MOB 2下游之间的LDMUC5B基因型与MUC5B基因型之间的相关性较低，但并非不存在（r2= 0.072，D' = 0.766）。因此，MOB 2处的信号仍有待确认。不同COVID-19严重程度的效应多效性由于已报告了SARS-CoV-2感染引起的IPF和重度COVID-19之间存在相当大的遗传重叠，13-我们发现，除了四个基因座（MUC5 B，DPP 9，KANSL 1/CRHR1和ZKSCAN 1）13-16前，在全基因组水平上与IPF和COVID-19住院治疗相关，IPF荟萃分析中的其他三个全基因组显著基因座在COVID-19扫描中通过了FDR调整的p值阈值0.05（共7/25，28%;图2;表4）。 如前所述，MUC5B的作用是相反：IPF中强的、确定的风险等位基因对重度COVID-19具有明显的保护作用（OR = 0.89，p = 1.2E-8）。ATP11A基因座也表现出相反的效果，为两个性 状 ， 而 其 余 的 基 因 座 的 方 向 的 影 响 是 共 享 的 。 虽 然 在17q21.31基因座中单独报告了IPF和COVID-19住院的全基因组关联，但我们注意到在索引变体之间具有非常高LD的基因座处的共享信号（r2 = 0.97）。其次，来自COVID-19住院扫描的17个位点中有6个通过了FDR调整的p值阈值，0.05在IPF荟萃分析中（35%，表S7），表明CCHCR 1、SLC22 A31和TAC 4进一步存在共同病因。由于COVID-19结果尚未精细映射，因此无法进行正式的共定位分析。由LDSC确定的性状之间的遗传相关性（ 47仅限于COVID-19住院的欧洲样本和IPF的NFE样本）为0.35（95% CI0.14通过FinnGen的共定位分析探索了COVID-19住院治疗后IPF信号的多效性，指出IPF与骨质疏松症、癌症和甲状腺功能减退症之间存在共享信号（表S8）。在16p13.3，内含子ARHGDIG变异体（rs184954013，芬兰人AF = 2.5%，NFE AF = 0.29%）与骨质疏松性骨折信号（因果事后一致性[CLPA]= 0.74）以及任何形式的骨质疏松（CLPA = 0.58）共定位。正如我们在本研究之前所报告的，还检测到 4 个多个恶性肿瘤相关共定位信号（表S8）。生物样本库中的性别分层分析表明在最强IPF信号下存在异质性效应6个生物库的GBMI性别分层荟萃分析结果表明，MUC5B基因座中最强IPF相关变异rs35705950男性（OR[95% CI]= 3.22[2.92-3.55]，p = 1.0E-121）与女性（OR[95% CI] = 2.04[1.82-2.29]，p = 2.9E-34）相比异质性的chran's Q p值= 3.4E-9。探讨效应差异是否是由于以下因素的混杂所致：为 了 确 定 参 与 生 物 库 之 间 的 病 例 确 定 差 异 ， 我 们 评 估 了rs35705950在每个参与生物库中对男性和女性的影响，注意到生物库中女性的影响较弱（图S3;表S9）。然而，在性别分层分析 或 性 别 相 互 作 用 分 析 中 ， 4 个 临 床 队 列 的 结 果 未 重 复（OR[95% CI]男性= 4.81[4.37-在纵向FinnGen登记随访中，按性别分层并携带MUC5B风险等位基因的IPF终生发病率见图S4。在FinnGen的IPF病例中，MUC5B携带状态对IPF死亡或肺移植的数量没有影响（表S13）。6Cell Genomics2，100181，2022会开放获取文章图2. IPF荟萃分析和COVID-19住院结果上图显示了COVID-19住院结果，下图显示了IPF联合荟萃分析结果。在COVID-19住院扫描中达到FDR校正p值0.05的全基因组显著IPF信号以黄色突出显示。IPF扫描中的指数变体在COVID-19结果中绘制为菱形。绘制p值% 0.1的变量。仅男性荟萃分析确定了另外两个基因座：EML 2中19q13.32和索引变体rs71338787，MPP 1中Xq28和索引变体rs5945238（表S14）。异质性评价表明样本确定效应较大我们在近一半的IPF全基因组显著基因座上观察到生物库和祖先间的异质性效应（11/25，44%，FDR调整的Cochran因此，我们探讨了在最新的IPF Meta分析中观察到的效应（包括精心策划的临床定义的IPF）与生物库定义的IPF（通常从ICD编码中获得）之间是否存在系统性差异电子健康记录（EHR）EHR涵盖的样本招募期和时间段见表S15。在荟萃分析中，仅限于NFE血统和全基因组显著基因座的样本，临床队列中的效应量估计值是荟萃分析生物库研究的2.1倍（图3）。Cell Genomics2，100181，2022年10月12日7会开放获取文章表4. COVID-19多效性变体rsid索引变异基因最严重后果OR [95% CI]IPFOR [95% CI]COVID-19p值IPFp值COVID-191_77998184_T_C rs 4130548DNAJB 4，GIPC 2内含子1.09 [1.06-7_100020983_G_A rs6963345ZKSCAN 1内含子1.16 [1.13-11_1219991_G_T rs35705950MUC 5 B 上游基因2.76 [2.62-13_112881427_C_T rs12585036ATP 11A非编码转录外显子0.89 [0.86-16_276685_G_A rs 184954013ARHGDIG内含子1.87 [1.55-17_46126154_C_T rs 113120855KANSL 1内含子0.80 [0.77-19_4717660_A_G rs 12610495DPP 9错义1.12 [1.08-IPF联合荟萃分析中全基因组显著指数变异的结果，COVID-19住院扫描中FDR校正p值0.05（n = 7/25，28%）。变体= chr_pos_ref_alt（GRCh38），针对alt等位基因给出效应。每个生物样本库的中位β比（bGBMI/bAllen）在-0.04至0.62之间变化（图S5）。进一步研究病例确定对效应量的影响根据估计值，我们根据诊断和原始研究队列将FinnGen研究分为三个亚组：临床IPF队列（FinnishIPF，48n病例= 205）、其他IPF患者（n = 1，366）和非IPF ILD患者（n = 1，624），并将这些队列的效应量估计值与最新IPF荟萃分析的效应量估计值进行比较。同样，效应量估计值分别为0.9、1.4和2.5与芬兰IPF、其他IPF和非IPF ILD队列相比，在最新IPF荟萃分析中的效应量是后者的1倍（图S6），进一步证明了高度确定的IPF患者的效应量显著高于从生物库中确定的患者。我们进一步探索了基于大多数生物库使用的PheCode定义（与FinnGen中更严格的定义（国际疾病分类[ICD]-10代码J84.1）相比）定义IPF病例的影响，并注意到基于PheCode的IPF病例中的效应量估计值有所减弱（0.87倍，95% CI 0.83病例确定对效应量估计的巨大影响得到了荟萃回归结果的证实，其中病例确定解释了大多数观察到的异质性（平均 R2=55.8%），而血统，通过比较，解释很少（平均R2= 6.2%）。在对祖先进行调整后，所有11个具有异质性效应的位点都表现出了保持异质性的证据。为了研究病例确定的影响，我们比较了两个临床队列（最新IPF荟萃分析和FinnGen的FinnishIPF子队列）的影响估计值与13个GBMI生物库的估计值（不包括FinnGen的将FinnGen分为2个亚组，25个位点中有10个表达了异质性的证据。然而，在考虑病例确定状态（无论研究是否基于临床队列）后，这10个位点中只有4个表达了剩余异质性的证据。讨论我们进行了首次IPF多血统荟萃分析，与最新的IPF荟萃分析相比，病例数增加了4倍以上。将11，160名患者从6名祖先使我们能够鉴定7个与IPF易感性相关的新基因座。其中三个基因座GPR157、FKBP5和RAPGEF2先前已与肺功能测量相关。此外，FKBP 5影响mTOR信号传导途径，20肺纤维蛋白生成的中心，21并且另一个新的基因座FUT 6影响粘蛋白岩藻糖基化，可能影响粘膜纤毛清除。据报道，与对照相比，在两个新基因座（GIPC 2、FKBP 5）处的36突出了多祖先分析的重要性，其中一个新基因座（PSKH 1）仅在EAS人群中具有多态性，并且与NFE相比，在非欧洲人群中的荟萃分析中富集了至少1.5倍的另外三个指数变体。此外，如果分析仅限于欧洲人群，那么只有一个位点会达到全基因组意义。多祖先荟萃分析的能力提升来自样本量和样本多样性的增加，允许识别其指数变异在其他祖先中比欧洲人更频繁的基因座。除了提高功效外，增加IPF遗传关联研究的祖先多样性还可以分析更广泛的遗传变异，因为GBMI中近三分之一的变异在GBMI NFE研究中不存在它还可以跨生物库交叉验证新发现，并增加未充分研究的人群的代表性。在芬兰人群中进行的精细定位（富含缺失型低频编码变异）49表明，在KIF15基因座上存在一种预测的错义变异在未来的研究中，在进一步增加来自不同祖先的样本后然而，跨祖先精细定位仍然有值得注意的挑战需要解决。50COVID-19严重程度和IPF在其遗传背景中占有显著比例，因为据估计，（Rg~ 0.35），高于先前的估计数。中的1425个指规数指数变量，7个达到FDR调整后的名义值COVID-19住院扫描中的p值（其中三个是全基因组显著的：CRHR 1，以及错误报告的MUC 5 B和DPP 9）。在这两个位点上的效应大多是在同一方向上的两个性状，但MUC5B和ATP11A的变异表现出相反的方向的影响。最强的IPF风险基因座MUC5B提供保护，8Cell Genomics2，100181，2022会开放获取文章斜率[95% CI]= 2.1 [1.8 - 2.5]1.61.2Allen与GBMI NFE研究的对比图3。最新IPF荟萃分析与GBMI的效应量估计值比较最新IPF荟萃分析β绝对值与荟萃分析GBMINFE β绝对值的散点图，具有逆方差加权线性回归线（来自Allen等人研究的权重）和伴随的斜率估计值。在非芬兰欧洲血统中进行分析，在IPF联合荟萃分析中纳入的变异在全基因组范围内具有显著性。0.80.40.00.20.4绝对值（100GBMINFE）0.6回归模型ivw线性回归单位线具有贡献生物库的荟萃分析具有多种采样策略，能够研究研究间异质性，这表明病例确定对IPF效应量估计值有很大影响。近一半的全基因组显著IPF基因座表达了异质性证据，这主要是由于病例确定的差异-患者是从医院的肺科门诊招募的还是从健康登记处确定的。临床IPF队列的效应量估计值是从生物库重新筛选的患者的2倍以上，部分原因是生物库中使用的基于PheCode的病例定义略微更具包容性。然而，对于GWAS，可用的患者数量显著增加，严重COVID-19，并与IPF患者的生存率相关。51在组织学上，IPF急性加重表现为弥漫性肺泡损伤，这也存在于严重的COVID-19中。52有趣的是，我们观察到MUC5B的GBMI存在性别分层效应，这是IPF最常见的遗传风险因素，男性的效应是女性的1.6倍。然而，应谨慎考虑该结果，因为该结果未在4个临床队列中重复，并且可能由混杂因素引起，例如性别的确定和年龄分布差异。在推断观察到的差异代表性别之间的生物学差异之前，应在未来的研究中调查这些混杂因素然而，患者性别偏倚已被认为会导致男性IPF过度诊断和女性IPF诊断不足，53这将削弱男性的效应估计值，并增加女性的效应估计值。与IPF中MUC5B的错误表达相关，已提出rs35705950引入HOXA 9的从头结合位点，54 HOXA 9是一种在全血中按性别差异表达的转录因子55，并由性激素转录调节。56，57此外，FOXA 2，一种结合MUC5B上游3kB增强子区域中rs35705950下游32bp的转录因子，对MUC5B表达具有强烈影响54，并且已经显示对于肝癌中的性二型性是必需的。58即使考虑到衰减的效应大小估计，生物库也有利于发现。我们介绍了迄今为止第一项IPF多血统荟萃分析，与最新的IPF荟萃分析相比，病例增加了4倍以上。我们发现了多个新的基因座，其中绝大多数是由非欧洲人群驱动的，其中许多与肺部特征有关。我们证实并进一步描述了IPF和严重COVID-19的遗传决定因素的显著重叠，呼吁进行功能研究。我们描述了最强IPF风险因素MUC5B基因座的可能性别依赖性效应，并证明了临床队列与生物库的效应量估计值存在2倍差异。总之，利用全球多祖先分析，通过揭示新的基因座，进一步阐明了IPF的遗传背景并且提供对先前识别的那些的增加的分辨率。该研究该研究的局限性包括研究异质性，指出研究之间的不同确定。然而，这对我们的新发现的影响有限，因为只有一个新的基因座显示出异质性的证据（DNAJB 4/GIPC 2）。其次，与前者相关，基于PheCode的IPF病例定义包括其他间质性特发性abs（艾伦）Cell Genomics2，100181，2022年10月12日9会开放获取文章肺炎增加了生物库中错误分类的风险，并导致了观察到的异质性。此外，由于招募的受试者跨越了20多年，IPF诊断实践的变化可能会引入时间偏倚。第三，即使包括了代表四个非欧洲血统的样本，样本仍然以欧洲血统的部分人为主此外，精细定位是成功的，只有少数的基因座。最后，本研究的新发现需要未来的功能研究来阐明其可能的生物学效应。财团GBMI作者周伟金井正弘关汉H.吴，胡迈拉·拉希德，克里斯汀·曹，贾布里勒·B·赫博，王颖，阿琼·巴塔查里亚，赵慧玲，难波新一，伊达·苏拉卡，布鲁克·N.放大图片作者：Wolford，Valeria LoFaro，Esteban A.Lopera-Maya，Kristi Lall，Marie-Julie Fave' ， Sine' ad B. 放 大 图 片 作 者 ： J. J. Chapman ， JuhaKarjalainen，Mitja Kurki，Maa- sha Mutaamba，Juulia J.放大图 片 作 者 ： Brumpton ， Sameer Chavan ， Tzu-Ting Chen ，Michelle Daya，Yi Ding，Yen-Chen A.作者：Christopher R.作者：Sarah E.作者：Whitney E. Hornsby，Nathan Ingold，RuthJohnson，Triin Laisk，Kuang Lin，Jun Lv，Iona Y.放大图片作者 ： Michael H.Pre- uss ， Unnur Thorsteinsdottir ， JasminaUzunovic ， Matthew Zawis- towski ， Xue Zhong ， ArchieCampbell，Kristy Crooks，Geert