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意见和评论409www.engineering.org.cn第1卷·第4期·2015年12月工程泰坦陨落基础神经科学研究的终结作者:Sergio Canavero* 和Musenzo Bonicalzi工程2015,1(4):409-2011年版古德曼和吉尔曼首席编辑布伦顿写道:编辑的过程使许多显著的事实、理论和认识进入视野。三个突出:新型药物的发明已经缓慢到涓涓细流;治疗学几乎还没有开始利用来自人类基因组计划的信息;并且,主要通过抗菌剂在医学和农业中的过度使用而产生的对抗菌剂的耐药性的发展,威胁着我们回到前抗生素时代。另一方面,《柳叶刀》的一篇社论声称,基础医学科学不仅被忽视,而且正在被系统地侵蚀。这种边缘化将在未来二十年对临床护理产生破坏性影响......患者护理将受到损害...... [1]事实上,像PubMed和Embase这样的数据库包含了数以千万计 的科 学 论文 ,其 中 大部 分 致力 于基 础 临床 研 究。 根据Brunton包括医学在内的基础研究领域的两大在这两份周刊上发表的生物医学研究经常得到媒体的壮观报道,人们会相信这些文章真正推动了医学的发展。此外,这些出版物是许多药物实验和学术推广的基础。1 不方便的真相对我们来说,一些非常错误的东西的第一个暗示来自于1994年发表在《自然》杂志上的关于第二条线索来自于2007年一名意识最低的患者通过脑深部电刺激得到改善的广泛宣传的媒体案例,这一壮举在几年前就已经被其他人报道过(参见参考文献[3])。最后但并非最不重要的是,在过去30年左右的时间里,没有一篇发表在《自然》或《科学》上的论文能够有效地治疗神经性疾病。疼痛,我们的主要研究焦点之一(未发表的观察结果)。正如已经强调的那样,许多诺贝尔奖获得者的工作被自然和/或科学拒绝(例如,费米、切伦科夫、克雷布斯、汤川等人)和聚合酶链式反应的发明者加里·穆利斯都被拒绝了[4],因此这种缺乏进展的情况并不完全出乎意料。因此,我们着手评估这两种期刊上发表的文章与临床神经病学的治疗相关性。神经病学是两种期刊中生物医学相关论文中最具代表性的两个专业之一(表1,图1和表2)。我们的最终目的是确定来自此类研究的药物(或程序)是否已获得美国食品药品监督管理局(FDA)或欧洲药品评价机构(EMEA)的批准,以及拟议的治疗干预是否已成为标准临床护理,如当代更新的教科书和数据库所评估的那样。诊断的贡献没有被考虑,因为可以说没有治疗的诊断对病人和医生都是毫无意义的。此外,我们不考虑涉及假定阐明药理学作用机制的论文,除非作者进行了治疗相关观察。我们仅评估了初步研究(《科学》:研究文章、报告;《自然》:文章、信件和简短通讯),但不评估综述或进展文章。仅纳入其结论明确强调结果的治疗相关性且具有明确声明的论文(见补充信息,表S1至S4)。表1.根据实验模型对研究论文进行分类实验模型科学199075篇论文Science200066篇论文自然199040篇论文自然200069篇论文啮齿动物22人(29%)27人(41%)17人(42%)32人(46%)生物化学12名(16%)19人(29%)10人(25%)14名(20%)细胞培养29人(39%)7人(11%)11名(27%)12名(17%)细菌培养0012猴子3412果蝇0302人类7305其他2300考虑到这两个期刊所采用的所谓高标准的裁判和他们的影响因子支持的案例,Turin Advanced Neuromodulation Group,Turin 10132,Italy* 通讯作者。电子邮件:sercan@inwind.it作者(S)2015出版社:Engineering Sciences Press这是CC BY许可下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)意见和评论410工程第1卷·第4期·2015年12www.engineering.org.cn图1.研究论文按专业和期刊分类。Infect dis:传染病。神经学:神经学。心脏:心脏病学。Dia/obes:糖尿病-肥胖。Hematol:血液学。Immunol:免疫学。Oncol:肿瘤学。Ophthal:眼科。Pain Therapy:疼痛治疗。Pneumol:呼吸学。Psychiatry:精神病学。Repr Med:生殖医学。Reumat:流变学。泌尿学/肾脏学:泌尿学-肾脏学。表2.按疾病类型分列的文件。平均一年半);临床试验,包括对疾病科学性质科学性质人类(五年);和FDA审查(两年)[5]。Good-man和Gilman第134页)提供了类似的数字(全球平均9.2岁,范围4-16岁)。因此,14年的跨度似乎足以进行初步评估。事实上,人们可能会期望制药和器械行业不断监测此类研究,然后以快速的方式追求结果。从这两篇论文中挑选了37篇。对每篇文章进行了单独评估。在这两个著名期刊上发表的研究中,没有一项研究本身导致了一个突破性的,临床有效的分子或程序,即使重大的创新是可以预期的-例如,阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。许多团体吹捧他们的发现是一个真正的突破,一般来自“简单”的干扰,单个分子或生化途径。事实上,有几篇文章似乎是动物、遗传和生化数据的奇怪大杂烩,甚 至 不清楚是 哪一篇切特,我们制定了严格的评估标准。只有在以下情况下,论文才能通过审查:(1) 作者明确表示或暗示,所研究的分子或程序将大大推进临床疾病的治疗;(2) 没有发现关于目标研究的先前或当代论文得出类似结论,即结论是完全原创的(新的),因此适合潜在的专利申请;以及(3) 如果没有这份文件,就不可能进行上述处理。我们最初选择了2000年,并评估了截至2014年12月31日的预测。药物开发过程耗时八年半,包括:临床前试验,包括动物试验和其他实验室试验(持续一年作者们根据这些数据得出了夸张的结论。神经醇ogy也没有从果蝇的实验中获益有人可能会说,14年的截止时间对于公平评估研究来说仍然太短[6]。因此,我们对1990年重复了同样的分析。有理由认为,如果一项研究在20多年后没有在临床上取得切实的进展,那么它很可能是无关紧要的,或者后来被进一步的研究所拒绝。从这两份期刊中挑选了19篇文章。结果与之前的分析相似。一些例子包括:(1) 显然伯格曼等人的研究(《科学》杂志,9月21日)为帕金森氏病的丘脑底核手术铺平了道路。然而,仔细研究一下,牛津运动障碍小组(Oxford Movement DisorderGroup)功不可没。在1991年发表的一篇论文(Aziz等人, 运动障碍,1990199020002000ALS/运动神经元疾病-11-阿尔茨海默病1125(-2混合)亨蒂格顿病--11多发性硬化1111例(症状)肌肉疾病12--神经退行性疾病--32神经可塑性/再生11-3神经保护4-1-帕金森病3-31(+2混合)朊病毒病--21精神分裂--2-疼痛--21别人-222总1182017意见和评论411www.engineering.org.cn第1卷·第4期·2015年12月工程1991年6月:288-292),作者写道,“帕金森氏症灵长类动物中的丘脑病变是该单位以前(20世纪80年代)工作的逻辑延伸.丘脑在帕金森氏症的中心机制中起着关键作用。这一点已经在一些研究中得到证实,其中......伊博替尼酸损伤缓解了肢体运动功能减退,”也就是说,指的是伯格曼等人的研究。的研究。(2) 胚胎干细胞的移植(Lindvall等人,2月2日)在随机试验中尚未证明对帕金森病有效。(3) NGF和同源物从未进入临床(Maisonpierre等人,Mar.23)。值得记住的是,第一篇论文是如何导致帕金森的多巴治疗和 阿尔 茨 海默 病的 胆 碱酯 酶 激活 剂分 别 发表 在 德国 杂志(Arch.Psychiatr.,奈文克尔Z.神经病精神科医生,1962,203:56026:668而不是在自然或科学。特别注意适用于多发性硬化症(MS)。 关于MS病因的最广泛接受的假设-针对髓鞘相关蛋白的自身免疫反应-仍然只是“一种假设,几种假设之一”和“MS可能主要是退行性疾病,而不是原发性自身免疫疾病”[7,8]。因此,对干扰素B1b(一种免疫调节药物)的有效性进行了16年评估,使用标准残疾和磁共振成像(MRI)测量结果发现安慰剂治疗患者的结局无差异,这一点也不奇怪[9]。没有理由相信,当非常长期的、独立的随访数据变得可用时,更新的免疫调节药物会表现得更好。《自然》和《科学》上所有关于MS的论文都证明了这一点。与治疗无关,都是基于免疫假说。大麻素(Baker等人,Nature,2000年3月2日)当然不能代表MS综合治疗的重大进展;例如,证据发现大麻对中枢疼痛几乎没有益处,并且具有内在毒性[2]。我们应该强调的是,对所有其他医学学科进行了类似的分析,结果全面支持,包括感染学,可以说是所有医学专业中最令人不安的(未发表的结果)。2 事态《自然》和《科学》不是医学期刊,但刊登了有关神经学研究的文章。我们现在已经证明,在过去20年里,所有这些神经学方面的论文都与治疗无关,因为它们要么毫无结果,要么当它们确实产生了实际结果时,其他地方发表的类似研究也做出了同样或更大的贡献。具有讽刺意味的是,这一结果得到了许多“证明中添加的注释”的证实,这些注释分散在数百篇被审查的论文中,这些论文引用了在其他地方发表的同时研究,以证实他们的结论。当然,有可能偶尔会有一个真正的“宝石”被出版,但在我们的结果面前,反对它的几率很高。科学期刊经常包含“糟糕的科学......发表科学上薄弱的研究(因为他们的结论没有得到他们的方法和数据的支持)并且与从业者(以及患者)无关”[10]。约恩尼斯甚至认为,大多数已发表的研究结果都是错误的[11],并补充说,..目前还不清楚在这一极其有趣的学科中新宣布的努力是否会有更好的表现[12个]布伦顿在开场白中补充说:“我们有能力和独创性来纠正这些缺点。”怎么做?可能有人认为,在这种令人谦卑和不安的失败的许多可能原因中,包括生物过程对于我们目前的能力来说过于复杂,两个原因突出:“......同行评审......(是)缓慢,昂贵,无效,有点像彩票,容易产生偏见和滥用,并且在发现错误和欺诈方面毫无希 望”[10]和 人类 疾 病 的动 物 模 型无 关 (例 如 , 参考 文 献[13])。只要这两个“失败的支柱”不被戏剧性地重新装扮,我们就不能变出任何希望的理由。与此同时,发表在《自然》和《科学》上的医学相关研究不应该进入媒体,欺骗患者(“期刊与大众媒体有着不健康的关系......(它们)确实可能退化为娱乐业的一个分支”[10])。“现代医学的衰落”[14]既是一个现实,也是一种尴尬。因此,我们可以肯定地断言,“安全和有效的病人护理的未来”[1]并不在于基础研究,在经济困难时期,数十亿美元的投入可以安全地转移到更创新的、以人为本的实验上。遵守道德操守准则Sergio Canavero和Bonicalzi宣布,没有利益冲突或财务冲突需要披露。补充资料http://engineering.org.cn/EN/10.15302/J-ENG-2015092表S1至S4引用1.Anon.对医学基础科学的灾难性忽视。柳叶刀,2012,379(9823):12732.S.卡纳维罗,V. Bonicalzi. 中枢性疼痛综合征:病理生理学,诊断和管理。剑桥:剑桥大学出版社,2011年3.S.卡纳维罗皮质脑刺激的教科书。柏林:德格鲁伊特公开赛,2014年4.J. M. 坎帕纳里奥有裁判拒绝了一些最被引用的文章,意见和评论412工程第1卷·第4期·2015年12www.engineering.org.cn一直都是吗 J. Am. Soc. INF. Sci. 技术,1996,47(4):3025.塔 夫 茨 中 心 的 展 望 。 关 于 药 品 和 生 物 药 品 的 报 告 。 2009.http://csdd.tufts.edu6.R.史密斯创新的根源。Br.医学杂志(临床研究编辑),1987,295(6609):1335-13387.S.筒井峰Stys.多发性硬化的变性与自身免疫。安。神经素。等,2009,66(6):7118.B. D. Trapp,K. A.中殿多发性硬化症:一种免疫或神经退行性疾病?Annu.神经科学评论等,2008,31:2479.G. C. Ebers等人; 16年长期随访研究的研究者。关键IFNB-1b试验后16年,根据原始治疗组进行的临床结局分析 J. Neurol. 神经外科精神病学,2010年,81(8):90710. R.史密斯医学期刊的问题伦敦:皇家医学会出版社,2006年11. J.P.A.约翰为什么大多数已发表的研究结果都是假的?PLoS Med. ,2005,2(8):e12412. J. P. A. 约翰有可能认识到一个重大的科学发现吗JAMA,2015,314(11):113513. P. Pound , S. 作 者 : Joseph , M. B. 布 雷 肯 岛系 统 地 回 顾 动 物 试 验( RATS ) 。 动 物 研 究 对 人 类 有 益 的 证 据 在 哪 里 ? BMJ , 2004 , 328(7438):514-51714. J. Le Fanu. 现代医学的兴起和衰落。伦敦:算盘,2011年
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