女性保护作用：ASD遗传风险和家庭影响的研究

文章女性对自闭症谱系障碍的保护作用图形摘要亮点d女性对常见遗传变异在ASD影响的家庭中受影响和未受影响的成员中FPE的证据ASD儿童的母亲比父亲作者艾米莉·M Wigdor，Daniel J.Weiner，Jakob Grove，.，萨默湖Bishop，Anders D.Børglum，Elise B.罗宾逊对应erob@broadinstitute.org简言之Wigdor等人发现了支持女性对自闭症谱系障碍（ASD）的保护作用的证据：（1）女性ASD先证者的兄弟姐妹比男性ASD先证者的兄弟姐妹更有可能被诊断为ASD，（2）母亲比父亲携带更常见的ASD遗传风险。总之，这些结果强调了性别在ASD风险中的作用的广度，并可能影响ASD遗传和神经生物学研究的设计和解释。Wigdor等人，2022，细胞基因组学2，1001342022年6月8日-作者。https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100134会会开放获取文章女性对自闭症谱系障碍艾米莉·M丹尼尔·J.韦纳，1，3雅各布格罗夫，4，5，6，7杰克M。傅，1，8韦斯利·K.汤普森，9凯特琳E。凯里，1，3尼古拉斯巴亚，1，3西莉亚范德默尔，1，3雷蒙德K。沃尔特斯，1.3楼。凯尔·萨特斯托姆，1.3邓肯S。帕尔默，1，3安德斯罗森格伦，7，10乔纳斯Bybjerg-Grauholm，7，16iPSYCH财团，17大卫M。Hougaard，7，16Preben Bo Mortensen，4，10，12，13Mark J. Daly，1，3，11Michael E.Talkowski，1，8斯蒂芬J桑德斯，14萨默斯L。Bishop，14Anders D.Børglum，4，5，10和Elise B.罗宾逊1，3，15，18，*1Stanley Center for Psychiatric Research，Broad Institute of MIT and Harvard，Cambridge，MA 02142，USA2Wellcome Trust Sanger Institute，Hinxton CB10 1SA，UK3分析和转化遗传学单位，医学部，马萨诸塞州总医院，波士顿，MA 02114，美国4奥胡斯大学基因组学和个性化医学中心（CGPM），8000 Aarhus，Denmark5奥胡斯大学生物医学系（人类遗传学）和iSEQ中心，8000 Aarhus，Denmark6奥胡斯大学生物信息学研究中心，8000 Aarhus，Denmark7Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research，iPSYCH，8210 Aarhus，Denmark8基因组医学中心，马萨诸塞州总医院，波士顿，MA 02114，美国9Laureate Institute for Brain Research，Tulsa，OK 74136，USA10生物精神病学研究所，MHC Sct Hans，哥本哈根大学医院，4000 Roskilde，丹麦11芬兰赫尔辛基大学分子医学研究所，00290赫尔辛基，芬兰12奥胡斯大学国家注册研究中心，8210奥胡斯，丹麦13奥胡斯大学综合注册研究中心，8210奥胡斯，丹麦14精神病学和行为科学系，加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所，旧金山，加利福尼亚州94158，美国15哈佛大学流行病学系Chan School of Public Health，Boston，MA 02115，USA16新生儿筛查中心，先天性疾病科，Statens血清研究所，2300哥本哈根，丹麦17文件末尾载有成员和附属机构名单。18引线触点* 通讯地址：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100134erob@broadinstitute.org总结自闭症谱系障碍（ASD）在男性中的诊断频率是女性的三到四倍罕见变异的遗传研究支持女性对ASD的保护作用（FPE）然而，ASD常见遗传风险的性别差异利用丹麦iPSYCH资源，我们发现女性ASD病例（n =1，707）的兄弟姐妹患ASD的比例较高与男性ASD患者的同胞相比（n = 6，270; p 1.03 10-10）。在Simons Simplex和SPARK系列中，ASD病例的母亲（n = 7，436）比ASD病例的父亲（n = 5，926;0.08 多基因风险评分[PRS] SD; p = 7.03 10- 7）。此外，男性未受影响的兄弟姐妹遗传多基因风险低（n =1，519; p = 0.03）。使用流行病学和遗传学方法，我们的研究结果强烈支持FPE对ASD介绍自闭症谱系障碍（ASD）在男性中的诊断频率是女性的三到四14-48这表明，平均而言，在被确定为ASD病例之前，女性比男性积累更多的风险在ASD常见的遗传性遗传影响的背景下，男性-女性差异不太清楚[14]鉴于上述发现，我们可以预期女性病例中ASD的多基因风险增加;然而，这并没有被一致地观察到。4，15，16不一致的观察结果可能是统计功效的函数，因为ASD的多基因风险评分（PRS）目前解释了责任量表上有限的病例对照方差（3%），并且在已发表的ASD全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析中存在不到4，000例女性病例4，15最近的一项研究发现，女性多基因风险（ASD+精神分裂症+教育程度）的负担增加细胞基因组学2，100134，2022年6月8日，2022年作者。1这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。会开放获取文章2Cell Genomics2，100134，2022ASD病例，16进一步表明单独使用ASD PRS可能会出现男性-女性差异，如果它具有更好的功效。在这项研究中，我们使用了两种互补的策略来更好地了解性别与ASD遗传风险之间的关系。我们首先利用丹麦Lundbeck基金会综合精神病学研究倡议（iPSYCH）资源进行了一项大型同胞复发分析。然后，我们研究了性别和常见的，常染色体多基因的ASD风险在整个家庭，重点是受影响和未受影响的家庭成员之间的关系在FPE模型下，人们预计女性病例中ASD风险的聚集性大于男性病例。在家族内共有的遗传风险的背景下，这种期望延伸到女性病例的家庭成员例如，我们预计女性ASD病例的兄弟姐妹比男性ASD病例的兄弟姐妹患ASD的风险更大，无论他们自己是否[17]兄弟姐妹复发是遗传或家族风险的一个特别有用的指标。全同胞共享50%的分离DNA变体，并且通常在年龄上足够接近以共享诊断环境。在考虑ASD复发时，共享诊断环境很重要。在过去的四十年中，ASD的估计患病率增加了30倍以上，18主要是由于诊断的扩展。19，20前几代人，特别是那些能够独立生活的成年人，在儿童时期接受ASD诊断的可能性远远低于写作时出生的儿童19，20因此，将父母或叔叔阿姨纳入家族复发分析可能会使数据解释复杂化。因此，我们的分析仅限于兄弟姐妹。以前的几项研究认为FPE是通过家族复发，但结果不一致21-尽管ID和ASD共享大部分罕见变异影响，但它们似乎没有共享共同的多基因影响：据目前估计，ID和ASD之间的遗传相关性与零无显著差异25此外，有证据表明ASD形式的SNP遗传性降低，其中共同诊断的ID更常见。15，25由于（1）较低的遗传性预示着较低的家族复发率，（2）已确定的女性ASD病例更有可能合并诊断ID，因此未能按ID进行分层可能会使男女比较难以解释。我们的复 发 分 析 集 中 于 没 有 共 同 诊 断 的 ID 的 ASD （ 从 这 里 ：ASDnoID），并使用没有共同诊断的ASD的 ID（从这里：IDnoASD）作为阴性对照。我们排除了同时诊断为ASD和ID的个体（约占丹麦ASD病例的15%），因为该组病例太少，无法进行独立的同胞复发分析（n = 372例女性病例，至少有一个同胞）。然后，我们使用ASD影响家族的多个成员进行统计学遗传比较，并从一个大型的未发表的GWAS荟萃分析中获得一个新的ASD PRS，从而完成流行病学结果FPE和同胞复发丹麦精神病学中央研究登记处和丹麦国家患者登记处是独特的资源，适合仔细考虑兄弟姐妹复发。它们分别完成至2012年和2013年，包含1981年5月1日至2005年12月31日出生的整个丹麦人口的医疗记录数据（n = 1，472，762）。我们将精神病学和病人登记册联系起来，找到了在这一时期出生的有两个或更多同胞兄弟姐妹的所有丹麦家庭。我们确定了94，790个这样的家庭。然后，我们确定了至少有一个孩子患有ASDnoID或IDnoASD的家庭。该分析包括在此期间该人群中所有诊断的ASDnoID 和IDnoASD当一个家庭包括一个以上的受影响的孩子，我们随机选择一个作为“索引病例”（从这里：病例）。我们分析了每个家庭的一个兄弟姐妹;如果家庭包括一个以上的兄弟姐妹，我们随机选择一个纳入分析。我们在选定的兄弟姐妹中检查了ASD和ID诊断。由于分析的重点是ASD和ID的复发，并且在兄弟姐妹中的任何选择都是随机进行的，所以兄弟姐妹的选择不是诊断依赖性的（即，如果该家庭包括患有ASD的兄弟姐妹和没有ASD的兄弟姐妹，则可以以相等的概率选择任一个）。这个过程的详细描述可以在STAR方法中找到：ASD和ID。为了研究FPE，我们检查了女性ASDnoID病例的兄弟姐妹（n= 1，707名兄弟姐妹）是否比男性ASDnoID病例的兄弟姐妹（n= 6，270名兄弟姐妹）具有更高的ASD和/或ID风险。我们有足够的把握度来检查兄弟姐妹中同时发生的ASD和ID（ASDandID）作为结局。在兄弟姐妹中，相应地有三种潜在的结果：ASDnoID，ASDandID和IDnoASD。我们通过比较兄弟姐妹的诊断率与年龄和性别匹配的对照组的诊断率来估计兄弟姐妹的风险，这些对照组从丹麦人群中随机抽取。为了提高功效，我们使用2：1对照与病例匹配。我们对IDnoASD女性病例的兄弟姐妹（n = 506）和IDnoASD男性病例的兄弟姐妹（n = 811）进行了相同的程序。主要结果见图1。比值比（OR）大于1表明，病例兄弟姐妹比一般人群中年龄和性别匹配的个体更女性ASDnoID病例接受ASDnoID诊断的可能性约为普通人群个体的7倍（OR = 7.19; 95%置信区间[CI] = 5.09对于男性ASDnoID病例的兄弟姐妹，(OR= 3.76; 95%CI = 3.10-4.54）风险增加。事实上，ASDnoID病例的所有兄弟姐妹的ASD风险均增加（所有比较的p值均为1.343 10- 4），女性ASDnoID病例的兄弟姐妹的风险甚至高于男性ASDnoID病例（两次比较p 0.01）。这与FPE的期望是一致的。我们只比较了女性和男性病例的兄弟姐妹之间的风险，如果两个兄弟姐妹组都显示出高于一般人群的风险。这类似于仅在存在显著主效应的情况下检验交互作用。IDnoASD病例的兄弟姐妹的模式是不同的。第一，非同胞女性病例（n = 506;ASDandID：OR = 2.00，95%CI = 0.12-32.07;ASDnoID：OR = 2.01，95%CI = 0.12男性同胞811例（ASDandID：OR = 6.02，95%CI= 0.63-57.95;ASDnoID：OR = 1.49，95%CI = 0.80CI = 0.79Cell Genomics2，100134，2022年6月8日3会开放获取文章共诊断ID）。 由于无法检测到ASD风险的增加，我们没有测试女性与男性IDnoASD病例的兄弟姐妹之间ASD风险的差异然而，IDnoASD病例的兄弟姐妹在图1. ASD和ID的兄弟姐妹复发红色条表示女性病例的兄弟姐妹的比值比（OR），并且青色条表示男性病例的兄弟姐妹的OR。OR表明与年龄和性别匹配的对照组相比，病例的兄弟姐妹中每种诊断的风险增加，来自logistic回归（STAR方法;ASD和ID的兄弟姐妹复发）。误差条表示95%置信区间。p值来自Wald检验，以确定OR是否彼此显著不同。仅当两个OR均显著不同于1时，才计算雄性-雌性比较的p值。基础数据见表S1和S2。由于ASD样特征的明显和实质性集中，该家族不能参与研究。26个患有ASD的家庭可以参加SPARK，但我们将这些家庭排除在我们的分析之外。留在分析中的SPARK父母仍可能有ASD的显著聚集。我们预计ASD儿童的母亲和父亲相对于普通人群携带更高的ASD风险为了估计这种增加的风险，我们整合了SSC和SPARK 数 据 与 一 个 大 型 的 一 般 人 群 队 列 ， 英 国 生 物 银 行（UKB）。29使用UKB ASD PRS分布的标准差（SD）作为我们的尺度，然后我们估计了所有欧洲血统父母中ASD常见多基因风险显著增加风险为IDnoASD自己（两次比较的p值均为3.133 10-6）。男性病例的兄弟姐妹和女性病例的兄弟姐妹都是如此。兄弟姐妹IDnoASD复发的风险在IDnoASD病例的性别之间没有显著差异（p = 0.12）。我们在统计学上没有把握同时考虑病例的性别和兄弟姐妹的性别然而，在对所有ASD病例的男性与女性同胞的风险进行分析时，当使用性别特异性一般人群发生率时，同胞性别之间的风险没有显著差异（图S1;表S8;STAR方法：ASD和ID的同胞复发;方法S1：ASD和ID的同胞复发，按同胞性别）。FPE和ASD父母我们接下来检查了两个遗传特征的ASD组群中的FPE：Simons SimplexCollection（SSC）26和Simons Foundation Powering AutismResearch for Knowledge（SPARK）组群。27，28SSC由一个受影响的孩子和两个确认未受影响的父母的家庭组成。SPARK包括具有各种结构的族。亲子设计提供了一个机会，以检查的作用，FPE的父母的情况下，以及在ASD病例本身。我们预计ASD病例的父母患ASD的风险高于平均水平，仅仅因为他们有一个患有ASD的孩子然而，父母通常不会受到影响。一些ASD研究，如SSC，筛查父母的ASD和ASD样症状学。如果父母符合ASD诊断标准或患有在SPARK和SSC中，以及在来自UKB的祖先匹配对照中，控制了前15个主成分（PC），祖先正如预期的那样，ASD病例的父母比对照组携带更多的ASD遗传风险（0.23 SD; p = 1.93 10- 7;图2）。在FPE模式下，母亲平均能够在符合ASD病例标准之前，比父亲携带更多ASD风险。与FPE的预期一致，我们发现ASD病例的母亲比ASD病例的父亲携带更高的多基因风险（n = 7，436名母亲; n = 2，000名父亲）。5，926名父亲; 0.09 SD; p = 7.03 10- 7;图2）。增加ASD母亲与一般女性相比，与一般人群中的男性相比，ASD父亲中ASD PRS的增加约为50%这种母亲-父亲差异独立存在于两个SSC中（n = 2，061名母亲; n = 2，079名父亲; 0.08 SD;p = 8.03 10- 3）和SPARK（n = 5，375名母亲; n = 3，847名父亲;0.09 SD; p = 5.23 10- 5）。它也存在于比较完全三人组：双亲均出现在数据集中的家庭（n = 4，809完全三人组; p = 1.43 10- 5）。此外，虽然ASD病例的PRS平均值显著高于其未受影响的母亲（n = 7，628; 0.09 SD; p = 1.23 10- 8;图2），但这种升高与观察到的升高惊人相似。在父母之间。在该样本量下，UKB中ASD PRS无性别当使用常染色体构建的PRS时，这是任何群体样本最后，我们比较了男性和女性的多基因负担ASD先证者，控制共病ID（STAR4Cell Genomics2，100134，2022会开放获取文章图2.普通人群和ASD病例ASD多基因评分的组间差异和线性回归的p值，比较组多基因评分，同时控制15个祖先的主要成分。ASD组 在 SSC 和 SPARK 系 列 中 合 并 。 使 用 来 自iPSYCHSTAR方法：多基因风险评分的生成（STAR Methods：Generation of Polygenic Risk Score）。使用UK Biobank ASD PRS分布对组差异进行标准化。基础数据见表S3方法：多基因风险比较）。由于更大比例的女性先证者患有共病ID，ID可能会混淆这种比较。因此，我们将分析限制在具有测量IQ的先证者，并将ID定义为SSC中的全量表IQ 70或SPARK中的“认知障碍”符号。正如FPE下的预期，我们观察到与男性先证者相比，女性ASD多基因负荷名义上更高（0.08 SD; p = 0.03; n =789例ID男性先证者;n = 230例ID女性先证者; n = 3，422例无ID男性先证者; n = 662例无ID女性先证者）。FPE和多基因传递不平衡检验（pTDT）pTDT比较父母和子女之间的多基因风险。它利用了这样的期望，即在父母-子女三人组的随机样本中，儿童对任何特质的PRS的平均值确定儿童和父母之间的表型偏差，例如，对患有ASD的儿童和没有ASD的父母进行抽样，打破了这种期望，并允许识别与确定的结果相关的我们以前已经表明，ASD儿童平均而言，大量过度遗传其父母4更大的ASD数据集，结合新的更好的ASD PRS，允许我们根据不同的父母多基因风险重新访问pTDT（图2）。病例母亲和病例父亲之间平均ASD PRS的差异改变了我们对双亲PRS的理解。平均而言，ASD儿童的男性兄弟姐妹现在预计比他们的父亲继承更多的ASD风险（图3）。在某种程度上，父母PRS的平均差异反映了ASD风险耐受性的性别差异，男性兄弟姐妹与女性兄弟姐妹相比，风险大大ASD患者母亲和父亲的PRS差异在女性同胞中应比男性同胞中更容易被容忍。平均中亲风险低于ASD病例的未受影响母亲的平均风险，这意味着女性可以承受比女性兄弟姐妹更高的风险。为了调查ASD患者家庭的FPE，我们在SSC和SPARK中确定了包括（1）一个患病儿童，（2）两个未患病父母，和（3）一个未患病兄弟姐妹的家庭，并对男性和女性未患病兄弟姐妹进行了pTDT（n = 1，519名男性; n = 1，611名女性;STAR方法：多基因风险比较）。我们发现，雄性未受影响的同胞显著地低遗传其父母这与他们的PRS从父母的中间PRS下降到他们未受影响的父亲的PRS的平均要求是一致的，以便保持自己不受影响。我们未观察到女性同胞中的预期偏离（p = 0.39;图3）。虽然这与FPE一致，但男性和女性同胞之间的传播差异在统计学上并不显著，应该用更大的样本重新调查。我们使用来自SSC和SPARK的外显子组序列数据来鉴定携带高影响的从头变异的ASD病例的子集，特别预测会破坏限制基因的功能（两个队列中12%的病例;参见STAR方法：从头变异分析）。我们假设，高影响的从头变异和FPE在剩余的由常见多基因变异填充的可能性空间的量上产生差异这些差异可能产生以下多基因过度传播顺序（从最低到最高）：（1）具有高影响力的新发变异的男性病例（n = 436），（2和3）具有高影响力的新发变异的女性病例（n = 159）或不具有高影响力的新发变异的男性病例（n = 3，468），以及（4）不具有高影响力的新发变异的女性病例（n = 757）。pTDT结果反映了该预期梯度（图3）。具有高影响的从头变异的男性先证者具有最低的没有高影响的从头变异的女性病例的多基因过度遗传率几乎是男性的三倍男性高血压患者的比例（0.23 SD; p = 7.823 10- 11），影响新发变异体（p = 0.02）。讨论来自多种类型遗传风险和多个ASD家族成员的证据支持FPE模型，其中女性接受ASD诊断的责任阈值较高我们注意到，在这一分析中，女性保护和男性风险是同一回事。由于只有两个类别，没有深入了解机制，它们实际上是无法区分的。我们还注意到，在一般人群中，ASD的多基因风险4，15，30数十项研究指出，ASD的多基因风险与更高的教育程度之间存在正相关性，Cell Genomics2，100134，2022年6月8日5会开放获取文章图3. ASD病例和未受影响同胞中的多基因传递不平衡将传递不平衡标准化为中亲PRS分布，误差条表示95%置信区间。p值来自双侧单样本t检验，并估计多基因偏差等于0的概率。病例和对照在SSC和SPARK队列中合并母亲和父亲PRS平均线是每个父母的pTDT相对于中间父母期望的平均值（根据定义对称）。PRS的汇总统计量来自丹麦iPSYCH联盟的ASD病例（n = 19，870）和对照（n = 39，078）的GWAS（STAR方法：丹麦ASD GWAS）。基础数据见表S7。更强的推理能力，以及在认知要求高的经济中的许多其他有益的属性在女性中，能够忍受更多的ASD风险而不表现出一些诊断ASD的更孤立的元素，可以使个人，家庭和社区受益。虽然人们可能会试图在特定情况下量化ASD遗传结构的正式预期（例如，具有高影响的从头变异的女性;没有的男性），这样的期望将取决于稳定的或至少相当可预测的表型。目前诊断的ASD两者都不是。在确诊病例中，性别与表型的相互作用存在可预测的因素，例如，随着病例智商的提高，男女比例不断上升。[31]然而，即使在对智商进行调节之后，在已确定的病例中，仍然存在与性别的残留表型关联例如，女性的平均诊断时间比男性晚。[20]同样，在以存在或不存在强作用的从头变异为条件后，遗传结构的性别差异在患有ASD的个体中，新生变异计数与变异影响相关：随着新生变异计数增加，其对ASD的平均效应量贡献也增加。4.良性变异较少;更多的变异可能是临床上可复发的。此外，必须作出几个假设，以便容易地解释男性和女性病例之间的PRS 比较例如，必须假设在男性中诊断的ASD（男性ASD）和在女性中诊断的ASD（女性ASD）之间具有等同的遗传结构。先前描述的罕见变异负担的差异，以及SNP遗传力研究的初步证据5-在目前的样本量下，这一点尚不清楚[15]即使这种分析有足够的依据，相关性也很难解释。ASD的男女比例随着病例智商的增加而增加，这带来了行为、认知和医学共病的额外平均19男性和女性ASD之间的任何估计的遗传相关性可以相应地合并基于性别和基于表型的异质性。我们不知道是什么使女性对ASD的遗传风险因素更宽容，或者如果有的话，这种宽容与ASD遗传风险的共同机制是要解决这个问题，必须在分子水平上进行分析。在统计学水平上，假设有足够的表型稳定性和特征，增加样本量将导致越来越明显的男女差异。未来的研究可以进一步探索ASD异质性的这一轴。该研究这项研究有几个局限性。丹麦ASD病例的真实ID率如果与美国或英国ASD病例中的ID率一致，则在此诊断期内约为40%。20ASD背景下的ID在医疗记录和登记数据中经常被低估，因为它很少与处方相关。如果共病ID实际上存在于ASD中，则在“ID”指数病例中，我们预计他们的兄弟姐妹更有可能接受诊断，这将增加兄弟姐妹之间的总体复发率，并使我们的结果偏向零假设。我们不能试图通过教育程度、标准化测试或认知能力评估的信息来识别其他ID患者，因为这些信息与丹麦医疗登记没有联系。我们还受到该数据集中IDnoASD诊断相对稀缺的限制。最近对丹麦登记数据进行的一项全国性综合调查指出，到18岁时，男性ID诊断的累 积 发 生 率 （ 1.5% ） 低 于 女 性 ASD 诊 断 的 累 积 发 生 率（1.9%）。[32]我们排除了同时患有ID和ASD的病例儿童，以及对两个孩子家庭的分析要求，使得IDnoASD分析与那些只关注ASD的分析相比规模较小。值得注意的是，对ASD诊断的鉴别率的影响一个众所周知的影响是诊断偏见，这可能有很多原因，包括行为的社会规范，评估工具的偏见，评估者的性别，对女性病例的错误诊断，自闭症特征的更好6Cell Genomics2，100134，2022会开放获取文章女性，以及自闭症内在和外在特征的性别差异。三、三十三STAR+方法本文件的在线版本提供了详细的方法，包括以下内容：d关键资源表d资源可用性B电极导线触点B材料供应情况B数据和代码可用性d实验模型和子系统B西蒙斯单纯形集合（SSC）西蒙斯基金会为自闭症知识研究提供动力（SPARK）BUK生物样本库BiPSYCHd方法样本B.在丹麦登记数据中确定家庭B ASD和ID的同胞复发B丹麦基因型数据插补B丹麦ASD GWASBSSC估算BSPARK插补B从头变异分析SSC、SPARK和UKB中的业务定义B多基因风险评分的生成B多基因风险比较d量化和统计分析补充信息补 充 信 息 可 以 在 www.example.com 上 找 到 https://doi.org/10.1016/j 。xgen.2022.100134。致谢这项工作得到了自闭症科学基金会和Hilibrand 家庭基金会（ASP 001 toS.J.S. ， ASP 002 至 S.L.B. ， 以 及 ASP 003 至 E.B.R. ） ， NIMH （ RMH111813A 到 E.B.R. ， U01MH111662 至 S.J.S. ， 和 D.J.W. 的 和 NLM（T15LM007092至D.J.W.）。iP-SYCH 团 队 得 到 了 Lundbeck 基 金 会 （ R102- A9118 ， R155-2014-1724 和R248-2017-2003），欧盟H2020计划（授权号667302;“CoCA”给A.D.B.），NIMH（1U01MH109514-01至A.D.B.），以及奥胡斯和哥本哈根的大学和大学医院。丹麦国家生物库资源得到诺和诺德基金会的支持。在GenomeDK HPC设施上处理和统计分析iPSYCH数据的高性能计算机能力由丹麦奥胡斯大学基因组学和个性化医学中心和iSEQ综合测序中心提供（授予A.D.B.）。这项研究是在31063项目下本研究由PartnersHealthCare的Partners Human Research审查和批准研究名称为认知和行为变异的分子作者要深深感谢本分析中包括的所有参与者以及Luke作者贡献电磁波，DJ W J.G.，A.R.，J.M.F.，W.K.T. 欧洲经济委员会，注意，C.v.d.m.，R.K.W.，F.K. S D.S.P.，而J. B. -G. 进行数据分析、数据管理和质量控制。电磁波，DJ W 和E.B.R.我写了手稿。 DMH P.B.M.，M.J. D法医AD B和E.B.R.监督数据分析。电磁波，DJ W SJS SLB和E.B.R.设计了 这项 研究 。iPSYCH 联盟 的成 员包 括Thomas Wessels 、Ole Mors 、Merete Nordentoft、ThomasD.阿尔斯和玛丽·贝克瓦德·汉森申报利益D.S.P. 是基因公司的员工本文中报告的所有分析均她曾就职于美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞州总医院医学部分析和转化遗传学中心以及美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所所有其他作者声明没有竞争利益。投稿时间：2021 - 07 -修订日期：2022受理时间：2022发布时间：2022引用文献补充信息中包含以下参考文献：Staples等人，59Cann等人，60Rosenberg等人，61Rosenberg等人，62Bergstrom等人，63和O'Connell等人，64岁引用1. Baron-Cohen，S.，斯科特，F.J.，艾莉森，C.，威廉斯，J.，Bolton，P.，马特休斯，F. E.，和Brayne，C.（2009年）。孤独症谱系状况的患病率Br.《精神病学家》194，500-509。https://doi.org/10.1192/bjp.bp.108.059345网站。2. Fombonne，E.（2007年）。广泛性精神发育障碍的流行病学调查。自闭症和普遍性发育障碍（剑桥大学出版社），页。33比683. 卢姆斯河，赫尔湖还有曼迪WPL（2017年）。自闭症谱系障碍的男女比例是多少？系统综述和Meta分析。J. Am. Acad.孩子青春期。神经病56，466-474。网址：http：//doi.org/10.1016/j.jaac.2017.03.0134. D.J.韦纳，Wigdor，E.M.，Ripke，S.，沃尔特斯，R.K.，Kosmicki，J.A.， Grove ， J.， Samocha ，K.E. ， 戈尔 茨坦 ，J.I. ，Okbay ， A.，Bybjerg-Grauholm，J.，等（2017）。多基因传递不平衡证实，常见和罕见的变异行为相加，创造自闭症谱系障碍的风险。Nat. 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