番石榴化学成分的GC-MS分析及计算机模拟评价

医学信息学解锁26（2021）100722番石榴化学成分的GC-MS分析及计算机模拟评价抗伤寒沙门氏菌DNA旋转酶叶片提取物Adewale Adetutu*，Temitope Deborah Olaniyi，Olusoji Abiodun Owoade生物化学系，Ladoke Akintola技术大学，PMB 4000，Ogbomoso，尼日利亚A R T I C L EI N FO关键词：伤寒番石榴DNA回旋酶抗盐分子对接ADMETA B S T R A C T背景：伤寒是由摄入被伤寒沙门氏菌污染的食物/水引起的。伤寒）。伤寒的治疗一直是通过使用抗生素，但它似乎已经掌握了对每一种针对它的药物的耐药性的行为。与多重耐药菌株的出现和分布速度相比，传统的湿实验室程序中的药物发现是繁琐的，昂贵的和缓慢的。伤寒计算机模拟研究提供了针对靶蛋白筛选小药物样分子的快速干预，以加快药物发现的过程。番石榴原产于热带地区，在尼日利亚传统上用于治疗伤寒的植物中具有高保真度。还记录了体外和体内抗血小板活性。筛选具有抗盐活性证据的番石榴等植物的植物化学物质将增加发现“可药物化”分子的方法：番石榴叶经干燥、粉碎、甲醇浸渍提取。将悬浮液过滤并将滤液真空浓缩。采用气相色谱-质谱联用技术对植物成分进行了鉴定。DNA促旋酶亚基A抑制特性的鉴定化合物进行了研究，在计算机上通过分子对接，而物理化学和ADMET配置文件检索从在线网络服务器。结果：GC-MS共鉴定出74个化合物。根据Lipinski的“5规则”，所有74个化合物都是药物样的。10种化合物（6、28、29、30、31、32、33、44、45和56）与靶蛋白没有相互作用，而4种化合物（3、27、57和61）具有更好的结合亲和力（在100 - 200 μ g/ml之间）。-6.6和-7.4kcal/mol）相对于环丙沙星（-6.4kcal/mol）。成功配体的ADMET分析显示化合物57与其它化合物和环丙沙星相比，预测为更低的XIC结论：化合物 3, 27, 57 和 61（4-[5-（4-吡啶基）-1，2，4-氧杂二唑-3-基]-1，2，5-氧杂二唑-3-胺;胆甾-3，5-二烯; 2-羟基-环十五烷酮; 6-（4-甲氧基苯基）-3，3，5，5-氧杂四甲基-）可能有助于番石榴的抗盐活性，然而，由于更好的ADMET特征，仅化合物57被提出用于优化，并且可以进一步被认为是用于优化的潜在先导分子。1. 背景沙门氏菌病是一种全球现象，分别造成超过9380万和2000万例非伤寒和伤寒病例[1]。致命的伤寒沙门氏菌，负责伤寒，肆虐发展中国家和欠发达国家，特别是撒哈拉以南非洲[2]。伤寒是由摄入被伤寒沙门氏菌污染的食物/水引起的。伤寒）。伤寒的治疗一直是使用抗-从氯霉素到氨苄青霉素和甲氧苄啶-磺胺甲氧唑[3，4]。目前，环丙沙星是治疗经验性伤寒的首选药物之一，尽管对这种抗生素的耐药性也已出现[5]。传统的湿实验室药物发现程序繁琐，成本高，与多药耐药菌株的出现和分布速度相比缓慢。伤寒快速干预，如通过计算机模拟研究提供的干预，与筛选有效性和/或以其他方式对抗细菌的预期小分子有关。但似乎细菌已经掌握了抗药性里乌姆更有利地在比较与环丙沙星， 一* 通讯作者。电子邮件地址：aadetutu@lautech.edu.ng（A.Adetutu），tdolaniyi@pgschool.lautech.edu.ng（T.D. Olaniyi），aoowoade@lautech.edu.ng（O.A.Owoade）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100722接收日期：2021年8月10日;接收日期：2021年8月29日;接受日期：2021年8月31日在线预订2021年2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuA. Adetutu等人医学信息学解锁26（2021）1007222×Fig. 1. 来自伤寒沙门氏菌的DNA促旋酶亚基A（C-末端结构域; PDB ID：5 ZTJ）的晶体结构。氟喹诺酮，其作用机制是抑制细菌DNA促旋酶[6]。筛选具有抗盐活性证据的植物的植物化学物质将增加发现可药用分子的机会。DNA促旋酶是II型拓扑异构酶的一个亚类，II型拓扑异构酶是一种ATP水解酶，其通过复制叉前的单链DNA断裂在细菌闭合环状DNA中引入负超螺旋缠绕，从而催化子染色体的分离[6]。拓扑异构酶在维持细胞DNA的拓扑结构中起着至关重要的作用。在复制和转录过程中，DNA在复制叉之前过度缠绕。如果不减弱，这种扭曲最终会阻止DNA或RNA聚合酶沿着DNA链的运动。这导致细胞分裂和细胞死亡的停滞。拓扑异构酶的功能是防止和纠正这些有害的拓扑问题，从而产生暂时的单链或双链DNA断裂，使DNA解开或解开，并且在这些过程结束时，DNA骨架重新连接[7]。DNA促旋酶是一种异源四聚体，由两条亚基GyrA和GyrB组成，分子量分别为96 kDa和88 kDa，按A2B2排列。只有ATP酶活性存在于GyrB中，而GyrA携带DNA切割和连接活性位点[8]。环丙沙星通过稳定GyrA-DNA切割复合物特异性抑制连接酶功能，导致细菌中双链DNA断裂的积累。这是一种杀菌作用[9]。然而，非洲已报告通过编码DNA促旋酶结合区的gyrA中的特定突变对环丙沙星产生耐药性[5]。这就需要寻找一种新药致命的伤寒沙门氏菌 这项研究主要针对植物，因为几个传统的说法，他们是有效的，在人类和治疗许多疾病，包括伤寒。番石榴（学名：Psidium guajava）番石榴门：木兰门，纲：木兰科：桃金娘科）是一种灌木（高度在5和10米之间），由于其能够在各种土壤上生长，原产于热带地区[10]。番石榴在尼日利亚传统上用于治疗伤寒的植物中具有高保真度[11植物的各种溶剂提取物的体外抗盐活性也有记载[17番石榴叶提取物在伤寒动物模型中也显示出相当大的活性[20，21]。本文采用气相色谱-质谱联用仪（GC-MS）检测了番石榴叶提取物的植物成分及其理化性质。这些化合物与S. 伤寒与环丙沙星相比，还预测了具有显著亲和力的化合物的分布、代谢、排泄和毒性2. 材料和方法2.1. 植物样品在Ladoke Akintola University of Technology（凭证号：LHO 570）的场所内收获番石榴的新鲜叶，在流动的自来水下洗涤，风干至恒重并使用电动搅拌器粉碎。将粉末状叶样品（1g）在10mL中提取72小时，并通过Whatman 1号过滤器本文将滤液在旋转蒸发器上浓缩并置于40° C的开放水浴中以完全除去溶剂。2.2. 气相色谱-质谱联用分析了黑木耳甲醇提取物的石榴叶采用Agilent 6890气相色谱仪（配有柱上自动进样器、火焰离子化检测器和HP 88毛细管柱（膜厚100 m，0.25μ m））对提取物中的植物化学 成 分 进 行 鉴 定 。 流 动 相 （ 载 气 ： 氦 气 99.9% ） 流 速 设 定 为 1.0mL/min。在气相色谱部分，烘箱温度设定为180℃，升高至250℃，5℃/min，进样体积为1μ L。进样器温度设定为220℃，积分图速度为2 cm/min。溶解在氯仿中的样品在50-650 m / z范围内完全运行 为质谱电子碰撞电离在70eV的电子能量下进行。将生成的质谱和裂解模式与美国国家标准与技术研究所（NIST）库中已知化合物的质谱和裂解模式进行比较。2.3. 数据源研 究 了 S. Typhi 获 自 Protein Data Bank （ PDB Id ： 5ZTJ ）（www.rcsb.org/pdb）（图1）。从PUBCHEM（www.example.com）获得在番石榴叶的甲醇提取物中鉴定的化合物（也称为配体）的简化分子输入行输入规范系统（SMILES）格式https://pubchem.ncbi.nlm.nih。gov/），并使用CACTUS在线翻译器（https://cactus.nci.nih.gov/translate/）翻译成PDB格式2.4. 研究化合物番石榴的植物化合物（称为配体）的物理化学性质从SwissADME在线网络服务器（http://www.swissadme.ch/index.php）检索[22]。配体被指定为1-74。2.5. 分子对接使用AutoDock Vina 1.5.6软件进行分子对接，以评估在化合物中鉴定的化合物之间的相互作用。番石榴叶提取物（配体）和S. 伤寒（蛋白质）。首先通过添加极性氢原子、计算Kollman电荷并在AutoDock工具上以PDBQT格式保存来制备蛋白质[23]。将网格框设置为覆盖蛋白质的整个表面以允许盲对接。在OpenbabelUI软件上将配体将制备的和优化的配体盲对接在蛋白质的网格框中，以允许配体在蛋白质上找到任何有利的结合位点。根据配体相对于环丙沙星的结合亲和力对配体进行排序。配体蛋白 相互作用 是 可视化 使用 Discovery StudiofloX acin使用分子对接程序。 ADMET（吸收，Visualizer 2020软件。A. Adetutu等人医学信息学解锁26（2021）100722（接下页）3表1通过GC-MS分析鉴定番石榴S/N保留时间（分钟）化合物面积（%）分子质量分子式17.8462，4-双（重氮）金刚烷0.88188.23C10H 12N 427.9081，7-辛二炔1.18106.17C8H 1038.5844-[5-（4-吡啶基）-1，2，4-氧杂二唑-3-基]-1，2，5-氧杂二唑-3-胺1.45230.18C9 H6 N6 O2410.932-（2，5-己二炔基氧基）四氢-2H-吡喃1.42178.23C11H 14O 2512.723-己烯二腈1.07106.13C6H6N2612.762-（2-羟基苯氧基）-1-苯基乙醇1.11230.26C14H 14O 3713.256-甲基-2-吡啶甲醛0.99121.14C7H7NO814.05吡啶，2-[1-[N′，N′-双（甲硫基）亚甲基]亚肼基]乙基-1.46239.36C10H 13N 3S 29152，4-己二炔0.9178.11C6H61015.16（1-溴-乙烷亚磺酰基）-乙烷1.23185.08C4H9BrOS1115.882-吡啶乙醛[2-（2-吡啶基）亚乙基]腙1.04238.29C14H 14N 41216.7名称2-亚甲基环丙烷甲酸1.47112.13C6 H8 O21317.065-（2-羟基亚乙基）-2（5 H）-呋喃酮0.88126.11C6 H6 O31418.896-甲基-4-丙-2-酮-3-丙基-2，6-二氧-4，5，6，7-四氢-1，2，3-三唑并[4，5-d]1.44265.27C11H 15N 5O 3嘧啶155.387氨基甲酸，2-环戊烯-1-基-甲酯0.89141.17C7 H11 NO2166.663Furazan-3-amine，4-（4-methyl-1-piperidyl carbonyl）-0.78210.23C9H 14N 4O 2176.832溴氯乙酸1.32173.39C2H2BrClO2188.102乙酸，3-甲酰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-基酯0.76232.19C12H 8O 5198.1581-（2，2，3，3-四氟环丁基）螺[2.4]庚-4，6-二烯1.24218.19C11H 10F 4209.39双环[2.2.0]己烷-1-甲醛0.69110.15C7 H10 O219.584三氯乙酰胺肟1.1177.42C2 H3 Cl3 N2 O2210.397-硫杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2，3-二甲酸酐0.74182.2C8H6O3 S2310.89螺[环戊烷-10.84185.26C13H 15N2412.574-甲氧基苯乙胺0.74151.21C9 H13 NO2515.3氨基甲酸，N-（4-氯苯基）-，4-硝基苯酯0.94292.67C13 H9 ClN2 O42616.313-壬炔-1-醇0.73140.22C9 H16 O273.169胆甾-3，5-二烯7.7368.64C27H 44288.716十甲基四硅氧烷0.17310.69C10H 30O 3Si 4298.82六甲基环三硅氧烷0.47222.46C6 H18 O3 Si3308.914三（三甲基硅基）酯亚砷酸0.46342.49C9 H27 AsO3 Si33111.06八甲基-环四硅氧烷，0.98296.62C8 H24 O4 Si43212.74十甲基环戊硅氧烷0.34370.77C10H 30O 5Si 53314.37十二甲基环六硅氧烷0.66444.92C12H 36O 6Si 63414.82-辛基环丙烷辛醛0.04280.49C19H 36O3515.07十七烷0.08268.43C17H 32O 23615.23Z，Z-11，13-十六碳二烯-1-醇乙酸酯0.09280.45C18H 32O 23715.32顺式-9-十四烯酸丙酯0.14268.43C17H 32O 23815.36环己烷乙醇，4-甲基-β-亚甲基，反式0.07154.25C10H 18O3915.42，2-二甲基丙酸，2，6-二甲基壬-1-烯-3-炔-5-基酯0.1250.38C16H 26O 24015.51正十六烷酸0.18256.42C16H 32O 24115.57壬烯0,27406.77C29H 584215.65环十四烷0.27196.37C14H 284315.723-正庚基-7-甲基-9-（2，6，6-三甲基环己-1-烯基）壬-2，4，6，8-四烯醛0.08368.6C26H 40O4415.83十四甲基环庚硅氧烷2.04519.08C14H 42O 7Si 74515.931-十九0.27266.51C19H 384615.979-十八碳烯酸（Z）-2，3-二氢异丙酯0.09356.54C21H 40O 44716.05（Z）-十六碳-11-烯酸0.5254.41C16H 30O 24816.09二十四烷酸0.11368.64C24H 48O 2495016.1616.182-Dodecen-1-yl（-）琥珀酸酐8-Hexadecenal，14-methyl-，（Z）-0.280.3266.38252.44C16H 26O3C 17H32O5116.22（Z）-13-十八烯醛，0.56266.46C18H 34O5216.521-戊基-4-（4-丙基环己基）-环己烯0.77276.5C20H 365316.639，12-十八碳二烯酸（Z，Z）-0.54280.45C18H 32O 25416.86油酸0.71282.46C18H 34O 25517.067-十五炔0.48208.38C15H 285617.142，5-二羟基苯甲酸，3 TMS衍生物2.81370.66C16H 30O 4Si 35717.342-羟基环十五烷酮0.91240.38C15H 28O 25817.454-乙酰氧基-3-（2，6，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基）苯甲醛1.14368.51C24H 32O 35917.5十八碳-9-烯酸0,81282.46C18H 34O 25917.5十八碳-9-烯酸0,81282.46C18H 34O 26017.7613-十四烯-1-醇乙酸酯0.58254.41C16H 30O 26117.836-（4-甲氧基苯基）-3，3，5，5-四甲基-2，4-氧杂环己烷二酮2.92276.33C16H 20O 46217.83十四烷酸1.99228.37C14H 28O 26317.866-十八碳烯酸，（Z）-1.00282.46C18H 34O 26417.97棕榈油酸1.01254.41C16H 30O 26518.062-十八烷基-1，3-丙二醇2.69328.57C21H 44O 26618.11环己烯，4-（4-乙基环己基）-1-戊基-1.85262.47C19H 346718.1711-十八碳烯酸甲酯0.77296.49C19H 36O 26818.2715-十八碳烯酸甲酯3.74296.49C19H 36O 26918.641-（1，5-二甲基己基）-4-（4-甲基戊基）-环己烷1.74280.53C20H 40A. Adetutu等人医学信息学解锁26（2021）100722（接下页）47018.68顺式-13-十八烯酸甲酯1,41296.49C19H 36O 27118.8芥酸2.45338.57C22H 42O 2A. Adetutu等人表（续）医学信息学解锁26（2021）100722（接下页）5S/N保留时间（分钟）化合物面积（%）分子质量分子式7219.03十八烷酸1,84284.48C18H 36O 27323.22二十二烷酸0.25340.58C22H 44O 27424.18二十四烷酸0.05368.64C24H 48O 2表2化合物的物理化学性质如SwissADME所预测化合物M.wt（g/mol）RB HBA HBD TPSA Log P LogS溶解度（mg/ml）1 188.23 0 4 0 74.78 1.19-2.280 1.4202.64-1.850 1.6753 230.18 2 7 1 116.75 0.53-2.443 2.2512017年12月28日星期一106.13 2 0 47.58 0.77-0.737 20.7002019 - 04 - 29 00：00：00121.14 1 2 0 29.96 1.08-1.753 3.2102019 - 04 - 25 00：00：009 78.11 0 0 0 2-1.440 6.06010 185.08 2 1 0 36.28 1.31-1.540 6.71711 238.29 5 4 0 50.5 2.07-3.030 1.93712 112.13 2 0 26.3 1.04-0.767 19.46713 126.11 1 3 1 46.53 0.31-0.240 81.06714 265.27 4 5 0 91.78 0.33-1.403 10.65315年前的今天16 210.23 2 4 1 85.25 0.74-1.887 4.31217 173.39 1 2 1 37.3 0.98-1.373 12.33718 232.19 3 5 0 73.58 1.40-2.623 1.20419 218.19 1 4 0 0.00 3.79-3.310 0.20620 110.15 1 1 0 17.07 1.52-1.137 8.04021 177.42 1 2 2 58.61 1.11-1.557 8.68322 182.2 0 3 0 68.67 0.79-0.950 35.30323 185.26 0 1 0 12.36 3.17-3.403 0.18424 151.21 3 2 1 35.25 1.61-2.310 1.09225年前的今天26 140.22 4 1 1 20.23 2.42-2.363 0.73127 368.64 5 0 0 0 7.44-7.930 9.3E-0528 310.69 6 3 0 27.69 2.24-4.370 0.04829 222.46 0 3 0 27.69 1.16-2.710 1.45330 342.49 6 3 0 27.69 1.1-4.090 0.09231 296.62 0 4 0 36.92 1.38-3.683 0.46332 370.77 0 5 0 46.15 1.58-4.653 0.15133 444.92 0 6 0 55.38 1.76-5.617 0.05034 280.49 15 1 0 17.07 6.02-6.63 0.000335 268.43 0 2 0 26.3 4.87-5.760 0.00536 280.45 14 2 0 26.3 5.39-5.517 0.00337 268.43 14 2 0 26.3 5.21-5.470 0.00338 154.25 2 1 1 20.23 2.55-2.587 1.07739 250.38 6 2 0 26.3 4.32-4.517 0.03840 256.42 14 2 1 37.3 5.2-6.033 0.00141 406.77 26 0 0 0 11.21-12.670 0. 00000003542 196.37 0 0 0 0 4.8-4.343 0.01543 368.6 11 1 0 17.07 7.36-7.693 0.000098144 519.08 0 7 0 64.61 1.95-6.570 0.01745 266.51 16 0 0 0 7.56-8.270 0.000012946 356.54 19 4 2 66.76 5.07-5.980 0.00247 254.41 13 2 1 37.3 4.95-5.473 0.0042019 - 06 - 28 1049 266.38 10 3 0 43.37 4.2-4.750 0.01150 252.44 13 1 0 17.07 5.32-5.427 0.00351 266.46 15 1 0 17.07 5.85-6.130 0.00152 276.5 7 0 0 0 6.56-6.613 0.0003653 280.45 14 2 1 37.3 5.45-5.767 0.00354 282.46 15 2 1 37.3 5.71-6.353 0.000755 208.38 9 0 0 0 5.67-5.743 0.001156 370.66 7 4 0 44.76 3.7-5.887 0.0009157 240.38 0 2 1 37.3 3.58-4.423 0.06058 368.51 11 3 0 43.37 5.9-6.513 0.0002659 282.46 15 2 1 37.3 5.71-6.353 0.000742019 - 05 - 24 10：00：0061 276.33 2 4 0 52.6 2.77-4.08 0.035572019 - 06 - 22 00：00： 00 00电话：+86-21 - 6555555传真：+86-21 - 655555552019 - 05 - 24 00：00：002019 - 05 - 28 10： 00： 00A. Adetutu等人医学信息学解锁26（2021）1007226表2（续）化合物M.wt（g/mol）RB HBA HBD TPSA Log P LogS溶解度（mg/ml）66 262.47 6 0 0 0 6.2-6.1667 0.000852019 - 05 - 26 16：00：002019 - 06 - 26 00：00：002019 - 05 - 21 00：00：002019 - 05 - 26 16：00：0071 338.57 19 2 1 37.3 7.17-8.1233 2.7E-052019 - 06 - 25 10：00：0073 340.58 20 2 1 37.3 7.4-8.6533 1E-0574 368.64 22 2 1 37.3 8.1-9.5367 2E-06M. wt-分子量; RB-可旋转键数; HBA-氢键受体数; HBD-氢键供体数; TPSA-拓扑极性表面积; log P-化合物辛烷/水分配系数的对数。* 排除化合物15和25，因为它们可能是残留农药。2.6. ADMET预测使用ADMETlab 2.0在线网络服务器（访问www.example.com）预测所选配体的ADMET谱https://admetmesh.scbdd。com/[24].3. 结果3.1. 研究了川滇贝母甲醇提取物的植物化学成分番石榴SwissADME见表2。除十四甲基环庚硅氧烷外，所有化合物的分子量均小于500 g/mol。二十九种化合物（胆甾-3，5-二烯; 2-辛基环丙烷辛醛; Z，Z-11，13-十六碳二烯-1-醇乙酸酯;顺式-9-十四碳烯酸丙酯;正十六烷酸;壬-1-烯; 3-正庚基-7-甲基-9-（2，6，6-三甲基环己-1-烯基）壬-2，4，6，8-四烯醛; 1-壬烯; 9-十八烯酸（Z）-2，3-二氢丙酯;Tetracosanoic acid; 8-Hexadecenal，14-methyl-，（Z）-;（Z）-13-Octadecenal，; Cyclohexene ，1-pentyl-4- （4-propylcyclohexyl）-;9，12-OctadecadienoicGC-MS检测在番石榴叶的甲醇提取物中共检测到74种化合物（表1），其中许多是脂肪酸（饱和和不饱和）及其酯。主要化合物包括胆甾-3，5-二烯（7.7%）、15-十八烯酸甲酯（3.74%）、6-（4-甲氧基苯基）-3，3，5，5-四甲基氧杂环己烷-2，4-二酮（2.92%）、2，5-二氢苯甲酸3 TMS衍生物（2.81%）、2-十八烷基-丙烷-1，3-二醇（2.69%）、芥酸（2.45%）和环庚硅氧烷十四甲基（2.04%）。在计算机模拟评估中，将化合物指定为“1至74“。酸（Z，Z）-;油酸; 7-十五炔; 4-乙酰基xy-3-（2，6，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基）苯甲醛; 2-十八烷基-丙烷-1，3-二醇;（4-乙基环己基）-1-戊基-; 11-十八烯酸甲酯; 1,5-十八烯酸甲酯;环己烷，1-（1，5-二甲基己基）-4-（4-甲基戊基）-;顺式-13-十八碳烯酸甲酯;芥酸;十八烷酸;二十二烷酸;二十四烷酸）的Log P值大于5。所有化合物的氢键供体和受体的数目分别不超过5和10表4所选化合物与S. 伤寒3.2. 配体的物理化学性质化合物的物理化学性质从回收表3研究化合物与S. 伤寒化合物结合亲和力（千卡/摩尔）相互作用氨基酸类型的交互复合亲和力(kcal/mol）复合亲和力(kcal/mol）化合物亲和力（kcal/mol）1-4.6 26-4.4 51-2.92.5 27-7.4 52-5.63-6.9 28 NI 53-4.44-3.6 29 NI 54-4.35-3.6 30 NI 55-3.76 NI 31 NI 56 NI7-4.4 32 NI 57-6.68-5.1 33 NI 58-5.39-3.4 34-4.4 59-510-3.2 35-6.2 60-3.111-5.4 36-4.2 61-6.812-3.7 37-3.6 62-3.613-4.4 38-5.5 63-4.114-6.2 39-5 64-415 * 40-3.6 65-3.416-5.6 41-4.1 66-617-3.5 42-5.3 67-3.618-6.1 43-5.4 68-4.519-5.8 44 NI 69-5.120-3.9 45 NI 70-3.721-4.2 46-3.7 71-3.922-5 47-4.6 72-3.523-5.1 48-4.4 73-4.224-5.1 49-3.9 74-425 * 50-3.8环丙沙星-6.4NI-无相互作用。* 排除化合物15和25，因为它们可能是残留农药。--3-6.9阿根廷：580常规氢键VAL A：733常规氢气债券SER A：734常规氢气债券ILE A：736π-烷基键VAL A：787π-烷基键阿根廷：838常规氢气债券277.4PRO A：618VAL A：620烷基键烷基键阿根廷：630烷基键57-6.6SER A：544常规氢气债券阿根廷：630烷基键ILE A：631常规氢气债券616.8LEU A：543ASP A：579π-烷基键Carbon–Hydrogen葡萄糖A：629π-供体氢债券阿根廷：630烷基键ILE A：631π-供体氢债券CIPRO6.4阿根廷：580常规氢气债券阿根廷：630常规氢气债券ILE A：683烷基键VAL A：733烷基键GLN A：749常规氢气债券VAL A：833Carbon–HydrogenVAL A：834Carbon–Hydrogen-A. Adetutu等人医学信息学解锁26（2021）1007227图二、 配体 与S. 伤寒3.3. 配体与S.伤寒乙基甲硅烷基）酯;八甲基环四硅氧烷;环戊二硅氧烷，十甲基-;环六硅氧烷，十二甲基-;环七硅氧烷，配体与S.伤寒十四甲基-1-十九烯-2，5-二羟基苯甲酸DNA旋转酶分析表明，化合物6、28、29、30、31、32、33、44、45（衍生物）与靶蛋白没有相互作用，27、57和61（4-[5-（4-吡啶基）-1，2，4-氧杂二唑-3-基]-1，2，5-氧杂环丁烷-2-基-2-（2-羟基苯氧基）四硅氧烷; 六甲基环三硅氧烷; 名称三（三甲基重氮唑-3-胺）亚砷酸胆甾-3，5-二烯;2-羟基-环十五烷酮;A. Adetutu等人医学信息学解锁26（2021）1007228---≤表5ADMET预测所选化合物。氧杂环己烷-2，4-二酮，6-（4-甲氧基苯基）-3，3，5，5-四甲基-）与GyrA具有更好的相互作用（结合亲和力在6.6和6.8之间）。7.4 kcal/mol）。结合亲和力见表3。的氨基酸被归因。气相色谱法是有效分离和鉴定植物提取物中挥发性成分的有效工具。在番石榴甲醇提取物中鉴定的一些化合物已在其他具有药用特性的植物中报道例如，2-参与相互作用的残基是LEU A：543，SER A：544，ASP（2，5-己二炔基Xy）四氢-2H-吡喃，也在广藿香中发现A：579，ARG A：580，PRO A：618，VAL A：620，GLU A：629，ARG A：630，ILEquadrifolius据报道具有抗HIV整合酶活性[25]。A：631，VAL A：733，SER A：734，ILE A：736，VAL A：787和ARG A：838 2-（2-羟基苯氧基）-1-苯基乙醇，2，4-己二炔，（1-溴-e-（表4）。没有氢键的化合物27（胆甾-3，5-二烯）记录了最低的结合能，其转化为最好的相互作用。每种配体与GyrA的最佳结合位姿呈现于图1中。 二、3.4. 选定化合物如预测的所选化合物的ADMET性质示于表5中。所有四种化合物均为P-糖蛋白的非底物，因此易于吸收。只有化合物27和57不抑制任何细胞色素P450亚型，因此不可能参与药物-药物相互作用。相对于其他化合物以及环丙沙星，化合物27和57的释放和毒性特征更落入可接受范围4. 讨论植物合成各种次级代谢产物以抵抗外部干扰的能力使它们成为药物样小分子的可靠来源，这些药物样小分子具有多种药用特性。乙烷亚磺酰基）-乙烷和2-羟基-环十五烷酮已分别在胜红蓟、毛果杨、绢毛芒草和鸦胆子中得到鉴定，它们具有多种生物活性[26植物的各种治疗价值在于这些植物化学物质。氨基甲酸酯是一组农业杀虫剂，可能是以前施用过它们的植物材料中的污染物[30]。因此，无法确定番石榴甲醇提取物中氨基甲酸酯（化合物15和25：氨基甲酸，2-环戊烯-1-基-甲酯和4-硝基苯基）N-（4-氯苯基氨基甲酸酯）的实际来源.因此，从分子对接分析中排除氨基甲酸酯。其余72个化合物均在P. 番石榴具有类似药物的性质，因为它们中没有一种违反超过一个的“5规则”。该规则预测分子量不超过500g/mol、氢键供体和受体分别不超过5个和10个、辛醇-水分配系数（LogP值）为5的化合物具有良好的口服生物利用度[31]。满足该条件的化合物将具有良好的被动扩散性。这表明，在P. 番石榴作 为 药物 分子可能具有良好的 效果，A. Adetutu等人医学信息学解锁26（2021）1007229-=-这取决于渗透性和口服吸收的水平。因此，它们都与靶蛋白对接分子对接已经成为药物发现中的重要技术，因为它有助于识别蛋白质结合口袋中配体的有效位姿并预测它们之间的亲和力。高等真核生物中DNA旋转酶的缺失使其成为设计抗菌物质的良好靶点，可能成为新抗生素的先导。与S. 伤寒使他们有机会扫描蛋白质上的结合位点[32]。这将允许鉴定它们在蛋白质上的各种结合口袋以供进一步研究。分子对接分析表明，化合物3、27、57和61的结合亲和力均高于环丙沙星（6.4kcal/mol），其中氢键和烷基键在与靶蛋白的相互作用中起着最重要的作用。氢键在蛋白质-配体相互作用中起着至关重要的作用[33]，然而，已经看到其他分子间相互作用使一些配体与一些蛋白质更稳定地结合[34]，这些化合物都不具有与环丙沙星相同的确切结合位点，这可能使这些化合物在一定程度上避免了新出现的环丙沙星耐药性，尽管这将需要更多的研究。ARG A：630参与蛋白质与4种配体（包括环丙沙星）之间的相互作用，似乎是gyr A中的保守氨基酸，可能有助于这些配体的高结合亲和力[35 ]第35段。在药物开发的后期阶段，许多药物消耗病例可归因于不良的药代动力学和毒性[36]。因此，早期评估ADMET对于设计药物制剂的新电极导线至关重要。化合物3具有不利的ADMET特征，具有强烈的血脑屏障（BBB）渗透性，这可能导致对脑的毒性[37]，细胞色素A的混杂抑制，P450亚型可能导致潜在的药物不良反应-引用[1] Majowicz SE，MustoJ，Scallan E，Angulo FJ，Kirk M，非伤寒沙门氏菌胃肠炎 的 全 球 负 担临 床 感 染 与 疾 病 2010;50 （ 6 ） ： 882-9 。https://doi.org/10.1086/650733网站。[2] 放大图片作者：Shukla A，Sharma K.伤寒是发展中国家面临的一项挑战，而肠热病的诊断方法却很难找到。国际疫苗研究杂志2017;2（2）：1-16。https://doi.org/10.15226/2473-2176/2/2/00118.[3] 巴特勒·T 21世纪伤寒的治疗：承诺与不足。临床微生物感染2011;17：959-63。[4] Nsofor CA，Okaro CC，Nsofor CM.来自尼日利亚大都市奥韦里医院患者的临床沙门氏菌分离株的抗生素敏感性模式International Journal of Microbiology andImmunology Research 2015;4（3）：21-5.可在www.example.com在线查阅http://www.apexjournal.org。[5] Adesegun OA，Adeyemi OO，Ehioghae O，Rabor DF，Binuyo TO，Alafin BA，Ngagha OB，Idowu AO，Osonuga A.非洲肠热病流行病学和管理的当前趋势：文献综述。亚太热带医学杂志2020;13（5）：204-13。[6] 布朗多JM。氟喹诺酮类药物：作用机制、分类和耐药性的发展。SurvOphthalmol 2004;49（2）：S73-8。https://doi.org//j.survophthal.2004.01.005.[7] Champou XJJ. 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