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医学信息学解锁25(2021)100706双酚类似物的物理化学、光谱、分子对接和ADMET研究MonirUzzaman a,*,马里兰州Kamrul Hasan b,Shafi Mahmud c,Abu Yousuf d,Saidul Islam e,Mohammad Nasir Uddina,Ayan Barua aa吉大港大学理学院化学系,吉大港,4331,孟加拉国b达卡大学理论与计算化学系,达卡,1000,孟加拉国c孟加拉国拉杰沙希大学遗传工程和生物技术系d吉大港大学应用化学和化学工程系,吉大港,4331,孟加拉国吉大港大学药学系,吉大港,4331,孟加拉国A R T I C L EI N FO保留字:内分泌干扰物分子对接与动力学模拟ADMETA B S T R A C T双酚广泛用于聚合物和包装工业。但它们通过降解污染环境和食物链,特别是对人体内分泌系统的影响。在此,我们利用计算机辅助药物设计方法研究了一些双酚类似物的理化、光谱、生物学和药代动力学性质。已通过以下方式进行几何优化:采用密度泛函理论B3 LYP/6- 311 g++(d,p)基组。 几何的,几何的,分子轨道和静电势的计算研究了它们的物理和化学行为。同时,测定了其红外光谱、拉曼光谱和紫外-可见光谱 , 并 与 实 验 值 进 行 了 比 较 。对人雌激素相关受体蛋白进行了分子对接和动力学模拟研究,以探讨其结合亲和力、结合模式和相互作用。进行ADMET预测以比较它们的吸收、分布、代谢和毒性。在所研究的类似物中,Bis AF具有最高的自由能,Bis E具有最高的结合亲和力。同时,Bis S显示出最高的偶极矩和化学反应活性。大部分化合物对CYP2C9有抑制作用,Bis S有致癌作用。通过比较理化、光谱、生物学和ADMET计算,有助于更深入地了解它们对环境和人类的生物化学影响1. 介绍双酚(Bis)广泛用于聚合物和包装工业[1]。双酚的核心结构是由两个羟基苯基官能团通过一个桥接碳连接而成。在酚环和桥接碳上插入不同的官能团将它们区分为各种类似物[2]。Bis A用于生产聚碳酸酯塑料和环氧树脂、容器、电子产品和医疗设备它以多种方式降解,并产生一些更多的XIC中间体;同时完全降解的产物比Bis A它在环境中到处都能检测到,人类通过食物、吸入家庭灰尘和皮肤接触接触到这种化学品[1,3,8]。以前的研究已经证实了Bis A在人体内的存在尿液、血清、母乳、胎盘组织、脐带血、胎儿肝脏、卵泡液和羊水[3]。它被描述为内分泌干扰物化学品(EDC),能够结合并激活人类雌激素受体[9,10]。特别是,对繁殖的一些关键不利影响,即,生育力、男性性功能、精子质量、性激素浓度、乳腺癌、流产和早产;发育即,出生体重、男性生殖器异常、神经发育和儿童哮喘;代谢疾病,2型糖尿病、高血压、心血管疾病;其他影响,即,炎症、氧化应激、免疫功能、表观遗传学和基因表达[1,11它可能会破坏双链DNA并干扰正常的人类发育[14]。因此,加拿大[4]和法国政府[15]在2010年禁止使用含有Bis A的产品同样,2011年欧盟[4]和食品和药物管理局* 通讯作者。吉大港大学化学系理学院,吉大港,4331,孟加拉国。电子邮件地址:monircu92@gmail.com(M.Uzzaman)。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100706接收日期:2021年7月2日;接收日期:2021年8月14日;接受日期:2021年8月14日2021年8月18日网上发售2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页:www.elsevier.com/locate/imuM. Uzzaman等人医学信息学解锁25(2021)1007062++;S=Fig. 1. 具有PubChem ID的双酚类似物的化学结构。2012年,美国政府禁止在婴儿奶瓶中使用Bis A [17]。为了克服这些困难,已经在文献中引入了一些其他类似物,例如Bis方程;间隙(ΔE)=[ε LUMO-εHOMO];η=[εLUMO-εHOMO]12η食品接触材料的生产[18]。其中,Bis F拥有μ [εLUMO+εHOMO][εLUMO+εHOMO]μ2各种应用,包括食品包装、涂料、口腔修复等。设备、牙科密封剂、漆和清漆[19]。Bis AF是一种2;χ=-2;ω=2η光纤和氟弹性体中的交联剂,聚酰胺、聚酯和波导和塑料光纤中的高性能单体[20,21]。Bis S是环氧树脂胶和聚合物反应中的防腐剂[22],作为染料和鞣剂中的添加剂[23]。不幸的是,这些类似物对环境和人类也有一定的毒性作用。它们的内分泌干扰作用,2.2. 蛋白质制备、对接模拟、分析和可视化从RCSB蛋白质数据库(PDB)中检索了与Bis A配体共结晶的人雌激素相关受体蛋白(2E2R)的1.60 nm分辨率的PDB格式的3D晶体结构。杂原子,水分子和共结晶配体被删除,生殖 对于X, 神经毒性, 细胞毒性, 遗传毒性和使用PyMol(1.3)对蛋白质链进行测序,然后进行能量分析。dioX in-like toX icity已经被许多研究人员报道[4]。Bis S和Bis F不是Bis A的安全替代品;在几项研究中已报告[24]。一些双酚类似物,如Bis B、Bis F、Bis AF和Bis S 与Bis A具有几乎相似或甚至更显著的遗传毒性和雌激素活性[2,25]。Bis AF和Bis B显示出比Bis A更高的雌激素效应[26]。Bis AF还导致成年雄性大鼠睾酮激素减少[27]。这些副作用提示人们对双酚类似物的安全性问题的认识,并对其作为双酚A替代品的应用进行深入思考。Bis A及其部分类似物的合成、检测、去除、人体暴露和毒性等方面的研究已有大量报道,但仍存在一定的知识和研究空白。在此我们报道了热力学,分子轨道,静电势、几何构型、FT-IR、Raman、UV-Vis、分子对接、动力学模拟、非键相互作用和ADMET分析。据我们所知,我们是第一个做这样的调查,其中包含所有上述特征的集体。本研究将有助于了解上述类似物的物理、化学、光谱、生物学和毒理学行为,并设计出相对安全的候选化合物。2. 方法和材料2.1. 几何优化详细信息从在线结构数据库PubChem收集所有类似物的初始几何形状(图1)。利用Gaussian 09W Revision(D.01)进行了几何优化和进一步计算。[28]软件。采用密度泛函理论(DFT)和Backe(B)三参数混合模型;Lee,Yang和Parr(LYP)相关泛函在Pople6-311g(d,p)基组下计算了它们的物理化学和光谱性质。用含时密度泛函理论(TD-DFT)研究了电子激发态。通过分析分子轨道特征,使用以下方法计算了全局化学反应性:使用Swiss-PDB Viewer(4.1.0)进行最小化以消除蛋白质的不良接触。最后,使用PyRx(0.8)软件进行对接模拟,将蛋白质视为大分子,化合物视为配体,通过沿X、Y和Z方向分别保持网格框大小为56.39、46.77和43.14 nm,其中整个蛋白质被网格框覆盖。蛋白质和对接结构都以PDB格式保存,以计算非键相互作用。利用Discovery StudioVisualizer预测、分析和可视化配体与受体蛋白氨基酸残基之间2.3. 分子动力学模拟分子动力学模拟研究是在YASARA动力学中借助AMBER 14力场进行的[29,30]。对接的复合物进行了初步的清洁和优化,和氢键网络的方向。使用具有周期性边界条件的TIP3P溶剂化模型创建立方模拟单元[31]。模拟细胞的生理状态设定为310K、pH7.4、0.9%NaCl。模拟系统的能量最小化是借助于最陡梯度算法(5000个循环)通过模拟退火方法完成的。模拟时间步长设定为2.0 fs。通过粒子网格Ewalds算法计算长距离静电相互作用,截止半径为8.0 nm [32,33]。每隔100 ps保存一次模拟轨迹。通过遵循恒定压力和Berendsen恒温器,模拟运行100 ns[34]。利用模拟轨迹计算均方根偏差、均方根波动、氢键、溶剂可及表面积和回转半径[352.4. ADMET预测利用在线服务器AdmetSAR计算与药物吸收、分布、代谢和毒性相关的药代动力学参数。结构数据文件和简化的分子输入线-M. Uzzaman等人医学信息学解锁25(2021)1007063表1双酚类似物的分子式(MF)、分子量(MW)、偶极矩(Debye)和能量(Hartree)Bis B C16 H18 O2242.313 0.872-770.882-770.881-770.943C17H20O2256.340 1.932-810.186-810.185-810.252214.2602.545-692.300-692.299-692.357二氟乙烷200.233 2.356-653.008-653.007-653.062Bis AF C15 H10 F6 O2336.229 4.752-1327.266-1327.265-1327.333双S C12 H10 O4S 250.270 5.571-1162.342-1162.341-1162.400表2双酚类似物的HOMO-LUMO能量(eV)、间隙、硬度(η)、柔软度(S)、化学势(μ)、电负性(χ)和亲电性(ω)。产品名称:HOMO LUMO GapηSμχω电话:+86-510 - 8888888传真:+86-510 - 8888888BisB-5.975-0.616 5.359 2.679 0.186-3.296 3.296 2.028BisC-5.829-0.456 5.373 2.686 0.186-3.143 3.143 1.839国际货币基金组织(货币基金组织)电话:+86-510 - 8888888传真:+86-510-BisAF-6.621-1.070 5.551 2.775 0.180-3.846 3.846 2.665国际货币基金组织(IMF)-6.766-1.494 5.272 2.636 0.190-4.130 4.130 3.235在整个转换过程中使用输入系统字符串3. 结果和讨论3.1. 热力学分析热化学计算有助于预测反应动力学和反应产物的化学稳定性。自由能和焓主要与化学反应中能量的吸收或释放以及分子的化学稳定性有关[ 40,41 ]。自由能值是研究化合物与其他化合物的易结合势的关键因素,其符号和大小都具有化合物的独特特征。负号表示自发绑定,高值表示更可用的绑定[42,43]。在这里,所有化合物的自由能和焓值都是负的(表1),这使得结合不需要外部能量。Bis AF和Bis S中存在的高电负性分子(氟和氧)显示出比其他Bis类似物高的能量值。其余化合物显示出比Bis AF和Bis S更少的结合相互作用。Bis AF和Bis S相对于其他双酚类似物的改进的热力学性质由较高的能量值(内能和自由能)和具有负号的焓值指示。这里,Bis AF和Bis S的焓值为分别为-1327.266 Hartree和-1162.342 Hartree,Bis C是-810.186 Hartree,这是第三高的值。另一方面,双AF和双S中含有CF3和SO2官能团,它们的化学结构具有相对较高的自由能值,分别为-1327.333 Hartree和-1162.400Hartree。分子的偶极矩值对描述其电子性质具有重要意义,分子的偶极矩值越大,分子间的相互作用越强。高的偶极矩值揭示了更强的极性[44根据表1,Bis AF(4.762德拜) Bis S(5.571 Debye)具有相对较高的偶极矩值,这是分子在药物受体复合物中具有高结合亲和力、氢键形成和非结合相互作用的证据[ 47,48 ]。而Bis A、Bis B和Bis C由于其相对较低的偶极矩而显示较少的结合相互作用。因此,Bis S和Bis AF与2E2R的结合作用相对更强3.2. 分子轨道分析前线分子轨道的计算结果对预测化学反应可能需要的能量HOMO(最高占据分子轨道)和LUMO(最低未占据分子轨道)对于许多化学反应是重要的[49,50]。电子吸收涉及从HOMO到LUMO的跃迁[51]。化学硬度和柔软度受HOMO-LUMO间隙值的影响[ 52,53 ]。分子的扩展能隙与高化学稳定性和低化学反应性有关。由于电子容易跃迁,低能隙与低化学稳定性和高化学反应性有关[54]。 从表2和图2,Bis AF的能隙值(5.551 eV)略高于其他类似物,而Bis S的能隙值(5.272 eV)略低于其他类似物。Bis AF具有2.775 eV和0.180 eV的化学硬度和柔软度值,其中硬度值在所有化合物中最高。另一方面,Bis S具有最低的化学硬度(5.272 eV)以及图二、( a)Bis A,(b)Bis AF和(c)Bis S的DOS图和HOMO-LUMO能隙。名称MFMW偶极矩内部能量焓自由能Bis AC15H 16O 2228.2860.920-731.590-731.589-731.648M. Uzzaman等人医学信息学解锁25(2021)1007064图3.第三章。双酚类似物的分子静电势图。见图4。 (a)双酚类似物的FT-IR和(b)拉曼光谱。最高的化学柔软度(0.190 eV)。Bis S在桥碳中具有SO2官能团,这是这种高化学反应性背后的原因。3.3. 分子静电势图分析分子静电势(MEP)图显示了电子和原子核的总电荷,并给出了有关分子电负性,部分电荷,偶极矩和化学反应性的一些想法[55,56]。它分别用蓝色和红色表示可能的亲电和亲核攻击[44]。从MEP图(图3),最大负电位已发现在结构图S1)。在Bis F的桥连碳(C3-C11-C14)中,键长没有显著变化,但观察到非常小的较高键角值。3.5. 振动频率和拉曼 分析振动光谱,结合FT-IR和拉曼光谱,称为指纹光谱技术,证明通过红外区(400-4000 cm-1)的反磁辐射与测试的样品这两种振动光谱对于分子氧氧[58]. 计算了Bis分析物的FT-IR振动波数氢原子这里,Bis S示出最大负电位值(-0.2288 a.u.),Bis AF的正电位最高(+0.2360 a.u.)。3.4. 平衡几何形状由于在核心结构中存在不同的官能团,因此结果存在于表S1中(原子数以优化的形式对数乘以比例因子0.9679,以获得以下精度:它们与实验数据的一致性和它们的试探性振动 作业 提出 (图 4 a)[59 的 带 对于O-H其它类似物的伸缩振动存在于3830 cm-1之间,Bis S和Bis C的3843 cm-1,显示了显著的差异在3409.585和3372.944 cm-1处分别与实验波数有小的拉曼位移,但支持建立计算(表S2)[62,63]。环周围C-H伸缩在3100-3200 cm-1处的多个相邻峰,在另一项Bis S研究中在3028-拉曼M. Uzzaman等人医学信息学解锁25(2021)1007065=图五. 双酚类似物的紫外-可见光谱。在3166 cm-1至3050 cm-1范围内的实验峰指定为3068和3087 cm-1的芳香族C-H伸缩[63]和3000-2850 cm-1的脂肪族C-H伸缩出环,与实验结果(图4b,表S2)[64]。 在Bis C中,在2997 cm-1处观察到的谱带是由于C-H振动在甲基侧基的邻位/Meta位上环代表与其他类似物的一点偏差。在1700-2900 cm-1范围内无可测峰。在1539和1652 cm-1处存在的两个尖锐的芳香族C-C伸缩峰被标记为在1510和1612 cm-1处的实验峰 [65]。1539、1627、1638、1652、1654和1655 cm-1中的多个峰被归属于拉曼实验峰1584和1602 cm-1 [66]。的沉闷 峰 在 1204, 和 1241 cm-1 对应 至R1-C-R2在环中具有轻微扭转的拉伸振动[64]。 接下来的1275 - 1292 cm-1的低强度谱带已制成表格,在Bis C中,C-O伸缩稍有变化,为~1211 cm-1。在Bis S中,1271和1119cm-1处的S O伸缩振动与FTIR和Raman振动计算的1282和1139 cm-1处的SO伸缩振动一致在化合物中除了Bis AF之外,没有发现脂肪族C-C-C伸缩的任何振动模式,其中另一个C-F键的伸缩是由于在1239 cm-1处产生R1-C-R2振动。简而言之,最高在整个实验光谱中,~842 cm-1处的强度对应于拉曼光谱的频率分别为835、841、842和843 cm-1。这些 模式包括一个或 更多变化 C-C拉伸和环中的剪切,C-O拉伸和连接的氢原子的摆动。的 R1-S-R2 拉伸 振动 计算 在 682 cm-1有通过拉曼光谱在687 cm-1处指定这些结果与Bis S的实验分子轨道分析,其中分别在690 cm-1和646 cm-1处观察到S-C伸缩模式的FTIR和拉曼频率[66]。在555和560 cm-1之间的较低峰被指定为在557 cm-1处的实验峰,其代表给出了涉及C-C-C面外弯曲振动的环的扭转[62]。在分配的相似性发生在其他三个振动模式的不同组合的类似物。3.6. 紫外-可见光谱分析基于含时密度泛函理论(TD-DFT)方法的紫外-可见光谱是稠环体系分子轨道分析的基准,保证了计算精度和计算费用之间的平衡。类似物的两个特征电子过渡态分别见表S3和图5。在这项研究中,动力学稳定性和反应位点取决于第一电子从基态(S0)到单线态(S1)的转变。BisS和Bis C在254.10 nm和252.34 nm处显示出宽吸收带,其振子强度为0.14和0.085。电子向激发态S0→S1的电荷转移导致最大波-构型的长度; [(H-4→L),(H→L)]对于Bis S和[(H- 3→L+4),(H-2→L+5),(H→L)]对于Bis C。见图6。(a)双酚类似物在受体蛋白(2E2R)的抑制结合位点的对接构象。(b)对接模拟后的Bis(A,S,C,F)的叠加视图。M. Uzzaman等人医学信息学解锁25(2021)1007066-------表3双酚类似物与受体蛋白(2E2R)的平均结合亲和力和非键相互作用。表3(续)名称结合亲和力(kcal/mol)接触残留物交互类型距离(mm)名称结合亲和力(kcal/mol)接触残留物交互类型距离(mm)LEU342 PA 5.07996ALA431 PA 5.22758Bis A-8.93 ARG316 PC 4.19395ARG316 PC 3.65255CYS370 PC 3.99565GLU 275平移3.87359ILE249 PD 2.62099PRO246 A 4.09117ILE249 A 4.52328VAL278 A 4.57943PRO246 A 4.11531LYS248 PA 5.08491ILE249 PA 4.66299比斯湾-7.67 GLU 245盘4.0273LYS363 A 5.24348TYR315 PA 4.88683ARG316 PA 3.83312LYS248 PA 5.46922ARG316 PA 4.3969Bis C-8.07 GLU 245盘4.01549LYS248 A 4.09495LYS363 A 5.11157ALA272 PA 4.74129VAL313 PA 5.48252H=常规氢键,A=烷基,PA= π-烷基,PC= π-阳离子,Pa= π-阴离子,X=卤素键,Pd= π-供体,PS= π-σ,PSu= π-硫,PPS=Pi-Pi堆叠,PPTSh= Pi-Pi T形。在254.10 nm处的宽带吸收波长和在252.34nm处的最高强度主要是由于HOMO到LUMO的电子跃迁。HOMO的电子密度集中在两个环中的C-C双键(π电子)。相反,LUMO对应于HOMO-LUMO能隙的较低激发能使化学反应性最大化并使动力学稳定性最小化[54]。因此,Bis S和Bis C具有更多的反应位点,这由它们的低激发能(分别为4.879和4.913 eV)证实。相反,Bis AF具有最少的反应位点,太阳的能量为5.061 eV,热带振子强度为0.022,LYS248 A 4.53438TYR315 PA 4.88097跃迁S0→S1。 每个碳原子LYS248 PA 5.49904ARG316 PA 4.40099ARG316 PA 3.90697Bis E-9.5 LEU309 PS 2.5889MET 306 PSu 5.39146TYR326 PPS 5.6921TYR326 PPTSh 5.26702ALA272 A 4.45968MET 306 A 5.19285PHE435 PA 4.2293PHE450 PA 5.421LEU342 PA 5.22637LEU345 PA 5.47238ALA431 PA 4.97765ALA272 PA 4.89559VAL313 PA 5.47073双F-8.23 ILE249 H 2.36325ARG316 PC 3.80934GLU 275平移4.70324ILE249平移4.09848LYS248 PA 2.49763ILE249 PA 5.11064PRO246 PA 4.47379Bis AF-9.17 GLU 275 H 2.12444CYS269 C 2.75346LEU268 X 2.97084LEU268 X 3.09454LEU309 PS 2.68089MET 306 PSu 5.57372TYR326 PPS 5.33854TYR326 PPTSh 5.18059ALA272 A 4.40779ALA272 A 4.30239MET 306 A 4.70941LEU309 A 5.02463LEU268 A 4.23416PHE435 PA 4.78658PHE435 PA 4.77895LEU342 PA 5.23909ALA431 PA 5.41519VAL272 PA 4.78173VAL313 PA 5.40919双S-7.40 GLU 275 H 2.22174LEU309 PS 2.75394MET 306 PSu 5.58285TYR326 PPS 5.54976TYR326 PPTSh 5.15888这些键降低了它们的极化率,在核中提供了静电平衡,使分子的反应性最小。Bis S的计算吸收光谱数据与其实验光谱吻合良好[67]。其他重要的激发态存在于Bis A,E和F中,具有过渡能量5.022,5.020和5.002 eV,在它们的羟基中具有中等3.7. 分子对接和相互作用分析受体蛋白的静电电位图(图S2)代表蛋白质的电荷和/或电位性质,这可能有助于呈现配体的结合模式。分子对接是两个或多个分子相互作用形成稳定的加合物的过程,是命中识别、先导化合物优化、生物药物介导以及合理药物设计的重要机制。此后,基于计算机的生物分子对接和新的基于实验室的技术将是对建立近代生物活性物质的补充[68]。然而,结合亲和力的负值意味着受体蛋白和Bis类似物内的结合更强(图6a和b)。非共价相互作用(如氢键、卤键以及疏水相互作用)与检查结构的结合相关(表3和图S3)。然而,具有小于2.3 π的强氢键会显著增加结合亲和力[35,69,70]。在对接研究中,Bis E的亲和力值为9.50kcal/mol,是所有衍生物中最高的。Bis AF的结合亲和力值(9.17kcal/mol)也很高,这是由于与GLU 275的距离分别为2.12 kDa的强氢键。而Bis B(7.67 kcal/mol)和Bis S(7.40 ± 1.08 kcal/mol)的结合亲和力值相对较低,表明它们不能与受体蛋白正确结合,这意味着它们的雌激素改变能力较低。 虽然Bis F包含氢键,其具有相对低的结合亲和力值,因为大于实验极限(2.30 μ m)的距离相互作用(2.36 μ m)。此外,普遍使用的类似物Bis C(8.07 kcal/mol)的结合亲和力或对接评分小于Bis A(8.93 kcal/mol),这证明后者的键合能力更强[71]。不同的药代动力学参数(除了毒性)以及分子对接支持衍生物Bis A而不是Bis S。既往研究发现,Bis A与GLU 275形成氢键,结合亲和力为8.78 kcal/mol [72]。但是,Bis AF和Bis S与M. Uzzaman等人医学信息学解锁25(2021)1007067--见图7。2 E2 R与双(A,AF,E,AS)配体复合物的100 ns MD模拟结果(a)来自C-α原子的对接复合物的RMSD值。分别用SASA、Rg、氢键形成数和RMSF分析受体蛋白的结构变化在本次调查中发现了相同的残留物。除Bis E外,其余类似物(BisA、Bis B、Bis C和Bis F)与GLU 245的相互作用是π-阴离子键而不是氢键,表明共同残基谷氨酰胺与所有类似物相互作用虽然Bis E中没有氢键,Bis AF与GLU 275残基之间存在常规的氢键,但Bis AF与CYS269残基之间只有一个碳氢键,它们对Bis E(9.50 kcal/mol)和BisAF(9.17 kcal/mol)的结合亲和力起着重要作用,是所有类似物中结合亲和力最高烷基相互作用存在于几乎所有的衍生物分别具有PRO 246、ILE 249、VAL 278、LYS363、LYS248、ALA 272、MET 306、LEU 309、LEU 268残基。3.8. 分子动力学模拟分析通过对对接复合物的分子动力学模拟研究,分析了对接复合物的结构变化和稳定性。从模拟轨道分析了配合物中C-α原子的均方根偏差(RMSD)M. Uzzaman等人医学信息学解锁25(2021)1007068表4双酚类似物的药代动力学性质。名称吸收分布代谢致xicityHIAHOBBBBP-Gp I/P-Gp SCYP3A4 I/CYP3A4 SCYP450 2C9ERB ARB hERG AOT致癌物大鼠BisA-0.720-0.600+0.691— 0. 9 3 8 /-0.932-0.831/-0.700 NI(0.875)+0.970+0.875WI(0.974)三、-0.9451.816B+ 1.000-0.643+ 0.819—0.952/-0.918-0.661/-0.670 I(0.842)+0.937+0.870WI(0.936)第三部分-0.563 1.691BIS C+ 0.995+0.557+0.801—0.893/-0.949-0.827/-0.718 I(0.669)+0.968+0.674WI(0.960)三、-0.680 1.696BISE+0.995-0.543+0.954—0.954/-0.938-0.789/-0.797 I(0.679) +0.891+0.870WI(0.951)第二组-0.671 1.719国际收支F +0.989-0.614+0.741—0.957/-0.971-0.784/-0.783 NI(0.583)+0.904+0.678WI(0.811)三、-0.742 1.638Bis AF+1.000-0.571+ 0.924—0.871/-0.943-0.721/-0.729NI(0.611)+0.897-0.870WI(0.934)三、-0.690 2.026BIS S+ 0.903+0.514+0.786—0.949/-0.991-0.865/-0.775 I(0.705)+0.891+0.870WI(0.969)第三期+0.566 1.771HIA=人肠吸收,HOB=人口服生物利用度,BBB=血脑屏障,P-GpI= P-糖蛋白抑制剂,P-GpS= P-糖蛋白底物,CYP 3A 4I= CYP 3A 4抑制,CYP 3A 4S= CYP 3A 4底物,ERB=雌激素受体结合,ARB=雄激素受体结合,hERG=人a-go-go-基因,AOT=急性口服毒性,RAT=大鼠急性毒性(LD50 mol/kg),I=抑制,NI=非抑制剂,WI=弱抑制剂。来理解复杂的刚性。图7a表明,对照 以及由于络合物的较高柔性,络合物具有初始上升。然而,这些复合物倾向于在30 ns的时间后遵循稳定状态。配合物Bis AF和Bis S具有更高的柔性,这表明配合物具有更大的柔性。然而,在整个模拟期间,所有复合物的RMSD均低于2.5 μ m,这与复合物的稳定性相关。此外,分析溶剂可溶解表面积(SASA)以理解蛋白质体积的变化,其中较高的SASA与表面积的膨胀相关,而较低的SASA限定复合物的截短性质。图7b表明,所有复合物在SASA中具有类似的较低波动,并且没有改变复合物的太多体积。配合物Bis E具有较低的SASA谱,这与配合物的缩合性质有关。已经分析了复合物的回转半径(Rg)以理解复合物的流动性,其中较高的Rg限定较高的柔性。图7c表明复合物在整个模拟轨迹上表现出稳定的Rg分布还分析了体系的氢键以找出络合物的稳定性质,其中在图7d中表明络合物在模拟中具有稳定的氢键趋势。此外,根均方波动(RMSF)的复合物进行了分析,以了解整个复合物的氨基酸残基的灵活性。图7e表明,几乎每个残基的RMSF都低于2.5 μ g,这定义了复合物的稳定性。3.9. ADMET分析ADMET代表吸收、分布、代谢、排泄和毒性,即药物动力学中研究的机体对药物的作用[ 73 ]。因此,这对于早期药物发现和开发以及用于研究潜在药物的所有特性的ADMET测试非常重要[ 74,75 ]。AdmetSAR表示18种不同性质的Admet分数,其值范围为0至1,其中0表示对XIC有害,1表示最好。在列表(表4)Admet数据中,HIA(人体肠道吸收)、p-糖蛋白抑制剂和底物、CYP 3A 4抑制剂和底物、hERG(人ether-a-go-go相关基因)、急性经口毒性和致癌性在列出的18种特性中[76]。然而,AdmetSAR的结果(表4)显示,除Bis A外,大多数药物对HIA也显示出阳性反应,这表明Bis A是更好的一种,因为它可以通过尿液和直肠途径相对有效地排泄。Bis C和Bis S显示出正的人体口服生物利用度,这将产生健康问题,而其他药物均为负反应,但所有药物的生物利用度值均相对较低。所有化合物对血脑屏障均表现出阳性反应,预示着这些化合物将通过血脑屏障,这是令人担忧的。所有衍生物的P-糖蛋白抑制值均为阴性,即无抑制作用P-糖蛋白,表明它们不能中断吸收、渗透性和保留[77]。P-糖蛋白底物根据其功能,通常作为诱导剂或抑制剂,如果诱导,也会导致药物生物利用度降低[78]。这些双酚衍生物对CYP3A4抑制和底物没有抑制作用。CYP2C9是一种重要的细胞色素P450酶,其中Bis A、Bis F以及Bis AF不显示抑制作用。抑制导致许多与酶相关的药物不良反应[79,80]。雌激素受体结合和雄激素受体结合是重要的药代动力学参数,因为它可以改变内分泌系统,也会引起不良健康影响[81]。所有的双酚衍生物都是雌激素受体阳性的,除了双酚AF之外,所有的双酚衍生物都显示了雄激素受体结合的阳性反应,这导致了危险的健康问题。除Bis S外,其余双酚衍生物均为非致癌物,且致癌值均为最低。 所有衍生物均对人ether-a-go-go-related基因(hERG)具有弱抑制作用,可能导致长QT综合征、多种心脏副作用和猝死[82]。急性毒性是指化学物质通过不同的生化机制对人体和其他生物产生的不良反应。急性经口、经皮和吸入啮齿动物毒性等是研究化学品对X学效应风险的重要参数[83]。 此外,由于所有的衍生物都表现出急性口服毒性,第三类,它们的危害相对较小,除了Bis E,急性经口毒性II类[45]。所有双酚衍生物的LD 50值在1.691-2.026mol/kg范围内是相对安全的。4. 结论本文对七种最重要的双酚类似物进行了物理、化学、热力学、光谱、生物学和药理学的比较分析。热力学和轨道研究分别揭示了它们的化学稳定性和反应性。光谱数据揭示了所有类似物的比较特征。通过分子对接、动力学模拟和与受体蛋白(2 E2 R)的非键相互作用计算,比较了双酚类似物对生物系统和/或人体内分泌的影响。ADMET预测描述了它们的吸收、代谢和代谢特征。基于以上分析,本研究有助于更深入地了解双酚的生物化学行为和生物学效应,设计替代候选物,提高人们对双酚不良影响的认识。竞合利益作者声明,他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认我们非常感谢清华大学化学系M. Uzzaman等人医学信息学解锁25(2021)1007069孟 加 拉 国 吉 大 港 ( www.cu.ac.bd/ ) 提 供 优 化 支 持 , 孟 加 拉 国Rajshahi大学遗传工程和生物技术系Shafi Mahmud提供MD模拟支持。附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https : //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2021.100706。作者MU设计了项目,进行了所有的计算,数据收集和分析。MU、MKH、SM、AY、SI和AB编写了草稿。MU和MNU修订并完成了手稿。所有作者都阅读并批准了手稿。资金这个项目没有得到任何资金。引用[1] 小罗切斯特双酚A与人类健康:文献综述。ReprodTo X icol 2013;42:132-55.[2] 陈M,艾克M,藤田M.双酚A和其他双酚的急性毒性、致突变性和雌激素性。环境与工业国际杂志2002;17:80-6.[3] Vandenberg LN,Hauser R,Marcus M,Olea N,Welshons WV.人体接触双酚A(BPA)。 Reprod To X icol 2007;24:139-77.[4] 陈丹,Kannan K,Tan H,Zheng Z,Feng Y-L,Wu Y,et al.双酚A类似物:环境发生,人体暴露和毒性□综述。环境科学技术2016;50:5438-53。[5] 李红艳,赵泽雄,施伟,何新,赵一年,李海云,等。变色栓菌漆酶转化降解双酚A的研究及分子对接模拟。Chemosphere2019;224:743-50.[6] Rosenfeldt EJ,Linden KG.内分泌干扰物双酚A、炔雌醇和雌二醇在紫外光分解和高级氧化过程中的降解。环境科学技术2004;38:5476-83。[7] [10]李国雄,李国雄. 双酚A在水介质中的光催化降解研究进展。 J EnvironManag 2018;213:189-205.[8] Geens T,Auburn D,Berthot C,Bourguignon J-P,Goeyens L,Lecomte P,etal.双酚A的膳食和非膳食暴露综述。《食品化学》,2012年;50:3725-40。[9] Gore AC,Chappell VA,Fenton SE,Flaws JA,Nadal A,Prins GS,et al.EDC-2的执行摘要:内分泌学会关于内分泌干扰化学品的第二份科学声明。Endocr Rev2015;36:593-602。[10] GiulivoM,deAldaML,CapriE,Barce lo'D. 人体内分泌接触干扰化合物:它们在生殖系统、代谢综合征和乳腺癌中的作用。审查. 环境研究2016;151:251-64。[11] Richter CA, Birnbaum LS,Farabollini F, Newbold RR, Rubin BS, TalsnessCE,等. 实验室啮齿动物研究中双酚A的体内效应。 Reprod To X icol 2007;24:199-224.[12] [10] Vom Saal FS,Akingbemi
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