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·工程7(2021)679研究益生菌与疾病-综述益生菌治疗非酒精性脂肪肝的疗效和功能研究进展姚明飞a,#,Qingling Qva,#,Yanmeng Lua,Baohong Wanga,Björn Berglunda,b,Lanjuan Lia,a浙江大学医学院附属第一医院传染病诊疗协同创新中心国家传染病临床研究中心传染病诊疗国家重点实验室b林雪平大学临床和实验医学系,林雪平SE 581 83,瑞典阿提奇莱因福奥文章历史记录:2019年12月5日收到2020年1月6日修订2020年1月12日接受2020年10月8日网上发售保留字:非酒精性脂肪肝(NAFLD)益生菌下一代益生菌(NGP)A B S T R A C T非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在全球的患病率为20%-33%,已成为慢性肝病的主要原因。除了生活方式药物治疗外,迄今为止还没有确定的药物治疗方法,因此迫切需要找到治疗NAFLD的有效策略。随着肠道微生物群在NAFLD发病机制中所起的重要作用的确定,关于益生菌预防和治疗NAFLD的研究越来越多。来自双歧杆菌属和乳杆菌属的细菌构成了最广泛使用的传统益生菌。最近,新兴的下一代益生菌(NGP)如嗜粘蛋白阿克曼氏菌和普氏粪杆菌也因其作为治疗NAFLD的本文综述了口服益生菌和NGP对NAFLD发生发展的影响根据最近的动物和临床研究,说明了益生菌直接或间接影响疾病的机制虽然已经发表了大量关于这一主题的研究,但需要进一步的研究来全面了解益生菌,肠道微生物群和NAFLD之间的具体潜在机制,并且需要额外的大规模临床试验来评估益生菌治疗NAFLD的疗效,以及益生菌在人体中的安全性©2020 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版,高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)中找到。1. 介绍非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常见的肝病之一。目前全球发病率为20%NAFLD通常定义为肝脂肪浸润肝活检标本中肝细胞> 5%,无过量酒精摄入(女性和男性分别低于20和30 g dNAFLD是指一系列肝脏疾病,范围从简单的脂肪浸润(脂肪变性)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[4]。NAFLD起始于肝脏中过量的脂质积累吸收的脂质的潜在来源包括外周脂肪组织释放的脂肪酸(FA)、从头合成的脂质、*通讯作者。电子邮件地址:ljli@zju.edu.cn(L. Li)。#这些作者对这项工作做出了同样的肝脏中的脂肪生成和膳食脂肪酸[5]。脂质主要通过FA氧化和三酰甘油分泌为脂蛋白颗粒而消除[6]。正常情况下,流入肝脏的脂质量等于肝脏脂质处置量。当平衡被打破时,NAFLD就会发生。随后,脂肪变性结合多种其他因素,包括炎性细胞因子、脂肪因子、线粒体功能障碍和氧化应激,导致肝细胞损伤。如果没有立即有效的治疗,NAFLD最终可能进展为纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌,这是全球第二种最常见的导致死亡的癌症[7]。然而,目前没有明确的药物治疗脂肪变性,除了生活方式的改变,如饮食干预,定期运动和减肥[8]。因此,寻找有效的治疗方法是当务之急用于改善NAFLD。肠道和肝脏通过胆道和门静脉循环进行紧密的双向联系,[99]《易经》中的“阴阳除了氧化应激[11]、胰岛素抵抗[12]和炎症[13],https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.01.0172095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页:www.elsevier.com/locate/engM. 尧湖,澳-地Qv,Y.Lu等人工程7(2021)679680··被认为是NAFLD发病机制的主要贡献者,肠道微生物群起着关键作用[14]。在正常生理条件下,肠道微生物群通过促进营养消化、代谢、免疫调节和屏障保护来维持肠道稳态;这种功能的组合使肠道微生物群获得了“被遗忘的器官”的绰号肠道微生物群的生态失调可导致一系列问题,包括有害细菌的过度生长、肠道屏障渗透性增加、细菌移位和代谢物流向肝脏,从而引发和加重NAFLD[16]。新兴的研究表明,操纵肠道微生物群可能是治疗NAFLD的可行治疗策略[17]。特别是,益生菌已经证明了它们恢复体内平衡和改善肠道微生物群相关疾病的潜力[18]。本文综述了益生菌通过调节肠道菌群治疗NAFLD的疗效除了传统的益生菌双歧杆菌和乳酸杆菌,新报道的下一代益生菌(NGP)也将被讨论。2. 肠道微生物群在NAFLD发病机制中的作用肠道微生物群中最主要的微生物属于厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门。肠道微生物群的结构和组成可能受到各种因素的影响,例 如 年 龄 、 饮 食 、 健 康 或 疾 病 。 微 生 物 群 可 通 过 多 种 机 制 加重NAFLD,包括通过改变来自饮食的能量收集能力、影响新生脂肪生成和短链脂肪酸(SCFAs)合成途径、改变胆碱和胆汁酸代谢信号传导途径、增加肠道通透性和炎症以及在肠道中[19](Fig. ①的人。2.1. 能量收集能力的改变NAFLD通常与肥胖相关肠道微生物群在从膳食食物中获取能量方面的关键作用已在动物研究中得到证实;与野生型小鼠相比,无菌小鼠在食用高脂肪饮食(HFD)时不太容易发生肥胖[20]。然而,在无菌小鼠移植野生型小鼠的微生物群后,体脂量和胰岛素抵抗显著增加[21]。因此,肠道微生物群可能有助于从食物中获得额外的能量,导致NAFLD的发展。2.2. 新生脂肪生成和SCFA从头脂肪生成是一个复杂的和高度调节的脂质代谢途径,通常在肝脏和脂肪组织中被激活。在正常条件下,从头脂肪生成将过量的碳水化合物转化为游离FA,其将被酯化为储存TG,随后可以通过β-氧化提供能量[22]。SCFA,包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐,主要由肠道微生物群发酵产生。乙酸盐是胆固醇合成的底物,丙酸盐是肝脏中的致炎底物,丁酸盐用作结肠细胞的能量底物[23]。除了刺激肝脏中的从头脂肪生成外,SCFA还是G蛋白偶联受体(GPR)GPR43和GPR41的配体,它们也分别被称为游离FA受体2和SCFA对GPR43的激活抑制脂解和脂肪细胞分化,最终导致HFD小鼠中脂肪组织的累积[24]。2.3. 胆碱和胆汁酸代谢的改变胆碱在脂质代谢中起重要作用,特别是对极低密度脂蛋白的产生和肝脏脂质转移起重要作用。胆碱促进肝细胞中的脂质转运,从而防止肝脏中的异常脂质蓄积[25]。因此,通常采用胆碱缺乏的饮食来建立肝脂肪变性的实验模型。事实上,膳食胆碱的含量影响γ-变形菌和丹毒的组成和丰度,这与NAFLD的发展有关[26]。此外,肠道微生物群能够将胆碱 转 化 为 氧 化 三 甲 胺 , 这 会 导 致 肝 脏 炎 症 和 损 伤 , 从 而 加 剧NAFLD[27]。胆汁酸由肝细胞中的胆固醇合成,其由肠道微生物群代谢在胃肠道中,初级胆汁酸能够促进脂溶性食物的消化和吸收,维持肠道屏障,防止细菌移位[28 , 29]。此外,胆汁酸激活法尼醇X 受体(FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR 5),并通过这些内源性受体调节脂质和葡萄糖代谢以及能量消耗[30]。2.4. 肠通透性增加和炎症肠道和肝脏通过肠道-肝脏轴进行交流,该轴由肠道、肝脏和肠屏障组成。紧密连接由闭合小带-1(ZO-1)、闭合蛋白和封闭蛋白组成,连接肠上皮细胞并维持肠屏障完整性[31]。肠道屏障功能障碍和肠道微生物群的生态失调在肝脏疾病的病理学中起重要作用[32]。事实上,与脂肪变性儿童相比,在脂肪性肝炎儿童中观察到更高的肠道通透性,表明肠道通透性水平也取决于NAFLD的不同阶段[33]。小肠细菌过度生长和炎症是NAFLD中肠通透性增加的主要原因。小肠细菌过度生长的定义是近端空肠抽吸物中细菌浓度等于或超过105菌落形成单位(CFU)mL-1,而正常浓度约为104 CFU mL-1或更低[34]。小肠细菌过度生长也可诱导细菌从肠道移位至门静脉循环,从而导致肝损伤[35]。脂多糖(LPS)是一种主要成分,革兰氏阴性菌的膜,并被Toll样受体(TLR)4识别。LPS刺激巨噬细胞和单核细胞产生促炎和促纤维化细胞因子(例如,肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-8,也可触发中性粒细胞和单核细胞的肝脏募集,可能导致肝损伤和全身性炎症[36]第30段。2.5. 内源性乙醇虽然根据定义,诊断为NAFLD的人不会摄入过量的乙醇,但在患有NASH的儿童和青少年中,血清乙醇浓度升高,这些儿童和青少年不经常接触酒精饮料或含酒精的食物观察到产酒精细菌的丰度增加大肠杆菌)被假设为过量乙醇的来源[37]。肠道微生物来源的乙醇通过固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)激活增加肝脏脂肪生成而导致脂肪变性[38]。此外,乙醇会损害肠道屏障,导致细菌移位和肝脏炎症增加[39]。M. 尧湖,澳-地Qv,Y.Lu等人工程7(2021)679681Fig. 1. NAFLD发生的病理生理机制和益生菌的抗NAFLD功能。LPS:脂多糖; ZO-1:闭锁小带-1; FAS:脂肪酸合成酶; ACC:乙酰辅酶A羧化酶; SCD 1:硬脂酰辅酶A去饱和酶1; LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇; LDLR:低密度脂蛋白受体; FXR:法尼醇X受体; PPAR:过氧化物酶体增殖物激活受体; CYP 7A 1:胆固醇7 α-羟化酶; IL:白细胞介素; TNF:肿瘤坏死因子;MCP:单核细胞趋化蛋白。3. 益生菌和益生菌功能益生菌 被联合国粮 食及农业组织 ( FAO )和 世界卫生组 织(WHO)定义为“活微生物,当以足够的最常用的益生菌,也称为传统益生菌,属于双歧杆菌属和乳杆菌属。 随着改进的培养方法、下一代测序技术和生物信息学方法的发展,一组称为“NGP”的新型益生菌正在出现,包括诸如阿克曼氏菌(A. )muciniphila [41,42]、粪杆菌(F. )prausnitzii[43]和脆弱拟杆菌[44]。由于大多数益生菌由胃肠道的肠道细菌组成,因此通常不需要额外的补充剂。然而,在啮齿动物NAFLD模型和NASH患者中均检测到双歧杆菌水平降低[37,45]。益生菌对人体的影响包括肠道微生物群修饰、改善肠道屏障功能、增加对粘膜和上皮的竞争性粘附以及调节肠道相关淋巴免疫系统[46](图10)。①的人。大量研究证明了益生菌在动物和NAFLD患者中的有益作用(表1[474. 传统益生菌在NAFLD治疗中4.1. 体内研究降低肝脏甘油三酯(TG)被认为是减缓NAFLD进展的一种途径[72]。几项体内研究已经显示了益生菌通过减少脂肪含量治疗脂肪肝的功效的证据NAFLD动物模型可以基于HFD、遗传修饰或一种以上干预的组合,这在之前已经进行了综述[73]。例如,一项关于通过HFD 诱 导 的 NAFLD 大 鼠 的 研 究 表 明 , 用 乳 酸 杆 菌 ( L. )plantarumNCU 116培养5周[47]。结果表明,可能的机制包括脂解和FA氧化相关基因表达的上调,以及脂肪生成的下调[47]。另一项研究表明,L. rhamnosus GG(LGG)和L. plantarum WCFS1对大鼠模型表1传统益生菌在动物实验中显示可改善NAFLD。益生菌菌株治疗结果L. 植物NCU 116ALT;,AST;,脂肪生成(FAS,ACC,and SCD 1);,脂肪酸氧化(PPARs,PGC 1 a,and CPT 1 a)“[47]乳酸菌血清脂质水平;,CYP 7A 1“,FXR“,PPAR-a“,PPAR-c;,occludin“,ZO-1“[48]LGG肝脂肪含量;,TG;,胆固醇;,CYP 7A 1“[49]L. reuteri GMNL-263肝纤维化;,TGF-b;,LDLR“,CYP 7A 1“[50]L.肝脂肪变性;、ALT;、TG;、TNF-α;、乳杆菌属(Lactobacillus spp.)“,肠杆菌科“[51]L. 副 干酪N1115肝脂肪变性;,TNF-α;[52]L. 肝脂肪变性; ALT; TLR 4;,TNF-α;,MCP-1;,PPAR-c;,肠通透性;,M2枯否细胞“[53]布拉酵母菌肝指数;,AST;,内毒素;,TNF-α;,occludin“,大肠杆菌;,拟杆菌“[54]伴发小叶炎症;,IL-1;,IL-10“[55]乳酸菌,双歧杆菌游离FA;,TG;,ALT;,粪便丁酸盐“,GPR 109 a“,IL-1b;,IL-18;[56]复合益生菌TC;,TG;,游离FA;,ALT;,LPS;,IL-1b;,IL-18;,结肠SCFAs“,GPR 43“,瘤胃球菌“,韦荣氏球菌;[57]LGG:L。鼠李糖GG; ALT:丙氨酸氨基转移酶; AST:天冬氨酸氨基转移酶; PGC 1a:PPAR-c辅激活因子1a; CPT:肉毒碱棕榈酰转移酶; TG:甘油三酯; TGF:转化生长因子;TC:总胆固醇.M. 尧湖,澳-地Qv,Y.Lu等人工程7(2021)679682表2传统益生菌在NAFLD患者临床治疗中的应用。益生菌菌株治疗结果L. 嗜酸乳杆菌ALT;,AST;[58]L. 保加利亚S.嗜 热菌ALT;,AST;[59]L. acidophilus La5、嗜酸乳杆菌B. 乳酸Bb 12ALT;,AST;,LDL-C;[60]和丁酸盐是脂质代谢和肠道免疫的关键调节剂[74]。丁酸盐和丙酸盐被认为是抗肥胖的,而乙酸盐是致肥胖的。丁酸盐在增加益生菌和降低肠道通透性方面发挥重要作用,这可能会阻止内毒素的释放[18]。乳酸杆菌和双歧杆菌的共同管理已被证明L. 嗜酸乳杆菌L. 鼠李糖,L. paracasei,黑腹叶蝉P.pentosaceus,B.乳酸,B. breve总体脂;,IHF;,TG;,TC、 TNF-α;[第六十一届]显著增加粪便丁酸水平,导致GPR109a下调,抑制全身性肥胖,Symbiter IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1b、 IFN-c;[六十二]炎症[56]。GPR109a是一种SCFA受体,在脂肪细胞、肝细胞和结肠细胞中表达,主要由L. 干酪湖(L.casei) 嗜酸乳杆菌L. 鼠李糖,L. bulgaricus、保加利亚湾(B. 布雷夫湾长的,S. 嗜热L. 嗜酸乳杆菌L. bulgaricus、保加利亚湾(B. 乳酸,S. 嗜热胰岛素;胰岛素抵抗;[63]TNF-α、IL-6;氨水平;[64]丁酸盐[75]。另一项研究显示,由六株乳杆菌和三株双歧杆菌组成的复合益生菌导致另一种SCFA受体GPR43上调,该受体可抑制脂质沉积和慢性代谢性炎症。L. rhamnosus GGTNF-α;,内毒素;,肠杆菌科“,瘤胃球菌科“L. reuteri(合生元)脂肪变性;,体重;,BMI;,腰围;B. 长(合生元)脂肪变性;,AST;,TNF-α;,血清内毒素;L. 干酪湖(L.casei) 鼠李属L. 嗜 酸乳杆菌 血清浓度B. longum,长喙草B. 短瘦素,胰岛素,HOMA-IR;蛋白质ALT;、AST;、胆固醇;、TG;、BMI;[第六十五章][第六十六话][67个][68个][69]第六十九届mation[57].4.2. 临床试验已有大量随机临床试验(RCT)评价益生菌对NAFLD的治疗效果。益生菌的功效高度依赖于组成菌株和其他特性。对30名患者进行的随机对照试验结果显示,L. 嗜酸乳杆菌L. 鼠李糖,B. lactis、乳杆菌B. 两歧ALT;、AST;、TG;、腰围周长;胆固醇;[70个国家]肝酶丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)。VSLI #3 BMI;,脂肪变性;,GLP-1;,[第七十一章]一个月的时间,对于一些患者来说,缓解了疾病,aGLP-1“史:链球菌;B.:双歧杆菌;P.:片球菌属; IHF:肝内脂肪; IFN:干扰素; BMI:体重指数; HOMA-IR:胰岛素抵抗的稳态模型评估; VSL#3:双歧杆菌属、乳杆菌属和链球菌属的通用名; GLP:胰高血糖素样肽; aGLP:活化GLP。通过上调胆固醇7α-羟化酶(CYP 7A 1)(一种参与调节肝脏胆固醇代谢的酶),降低TG、总胆固醇(TC)、游离脂肪酸和肝脏脂肪沉积的血清水平[48]。另一项研究表明,单独给予LGG也可导致肝脂肪含量降低和CYP7A1上调[49]。此外,还对热灭活L.已经证明,将罗伊氏GMNL-263(Lr 263)给予HFD的仓鼠可以改善脂质和胆固醇代谢功能,这可能潜在地改善肝脏的健康[50]。炎症是NAFLD恶化的另一个主要原因。因此,减少肝脏中的促炎反应对于NAFLD治疗是重要的A L.已经开发了基于JohnsoniiBS15的制剂,通过降低肠通透性、改变肠道菌群、降低血清LPS水平和下调肝脏中的炎性细胞因子如TNF-α,来保护患有NAFLD的HFD小鼠免于肝脂肪变性和肝细胞凋亡[51]。另一项研究表明,与L。副干酪素N1115减轻了HFD诱导的肝脂肪变性和TNF-α的释放,并减缓了肝硬化的进展[52]。在另一项研究中,L.已证明副干酪素通过抑制促炎性M1库普弗细胞反应和激活抗炎性M2反应而显著降低促炎性细胞因子TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的水平[53]。此外,布拉酵母菌的干预可以改善HFD诱导的NAFLD大鼠的肝脂肪变性并降低TNF-α的表达[54]。此外,用含有14种益生菌属的多益生菌Symbiter治疗已显示导致IL-1水平显著降低,而IL-10水平恢复[55]。益生菌还可以通过产生SCFA来改善NAFLD。肠代谢物SCFAs,包括乙酸盐、丙酸盐,M. 尧湖,澳-地Qv,Y.Lu等人工程7(2021)679683观察到了pepsia[58]。ALT和AST水平是脂肪肝患者炎症和肝细胞损伤的指标。然而,大多数治疗NAFLD的RCTs使用含有两种或多种菌株的制剂,以获得协同作用。Aller等人[59]进行了一项随机对照试验,以评估由L. 保加利亚S.嗜热菌对28例非酒精性脂肪肝患者。结果显示治疗后ALT和AST水平降低。另一项随机对照试验显示,食用含有L。嗜酸乳杆菌La 5和双歧杆菌(B. 乳酸菌Bb 12降低了肝酶水平、血清TC水平和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平[60]。在最近的一项研究中,68名患有NAFLD的肥胖患者随机接受益生菌或安慰剂治疗12周。益生菌混合物包括六种细菌:L. 嗜酸菌,L.鼠李属L. paracasei、片球菌(P. )戊糖菌B.乳酸,和B.短音符。结果表明,益生菌的施用可以降低体重、总体脂、肝内脂肪(IHF)和TG水平,但不能降低ALT、AST、葡萄糖、胰岛素和LPS水平[61]。另一项在72例2型糖尿病(T2 D)和NAFLD患者中进行的RCT显示,使用多种益生菌Symbiter治疗30天可显著降低血浆中的促炎细胞因子,尤其是IL-6、IL-8、TNF-α、IL-10、IL-12、IL-14、IL-16、IL-18、IL-19、IL-1Ib和干扰素(IFN)-c[62]。 另一项RCT对42名NAFLD患者表明,多菌株益生菌补充显著降低了TNF-α和IL-6的水平[63]。然而,在给予益生菌后,在肝硬化患者中未观察到任何测量参数的显著差异[64]。在肝硬化患者中进行的另一项RCT显示,给予LGG可降低内毒素和TNF-α的水平,肠杆菌科数量减少,梭菌XIV数量增加[65]。益生元和合生素是另外两种由于其减轻肝损伤的潜在有益作用而受到关注的制剂益生元被定义为益生元)。当50名被诊断患有NASH的患者被给予由L.罗伊氏和菊粉,M. 尧湖,澳-地Qv,Y.Lu等人工程7(2021)679684观察到肝脂肪变性程度降低,以及与NASH相关的代谢参数降低,包括体重、体重指数(BMI)和尿酸血清水平[66]。在NASH患者中进行的另一项RCT评价了B. longum与低聚果糖和生活方式改变对比单独生活方式改变24周。结果显示,与单独的生活方式改变相比,益生菌与低聚果糖和生活方式改变显著降低了TNF-α、血清AST水平、血清内毒素、脂肪变性和NASH活性指数[67]。益生菌与生活方式改变或药物的联合作用也得到了评估。Behrouz等人[68]研究了89例NAFLD患者中Probiotics的作用这些益生菌由L.干酪湖(L.casei)鼠李属L. 嗜酸乳杆菌B. longum和B. 短音符。与单独的生活方式干预相比,益生菌和益生元补充以及生活方式干预被证实对血糖参数和瘦素水平具有更有利的影响此外,益生菌已与药物结合使用,以提高治疗效果。Shavakhi等人[69]发现,在NASH患者中,益生菌联合二甲双胍改善肝脏ALT水平的效果优于二甲双胍单药关于评估益生菌对NAFLD儿童的有益作用的RCT也取得了一些进展一项在64名患有NAFLD的肥胖儿童中进行的随机对照试验显示,通过补充含有L.嗜酸乳杆菌L. rhamnosus、拟鼠李糖芥B. lactis和B.双歧杆菌降低ALT、AST、胆固醇和TG水平[70]。在NAFLD儿童中进行的另一项RCT显示,VSLI #3(双歧杆菌属、乳杆菌属和链球菌属的通用名)给药可降低BMI,并增加胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和活化GLP-1(aGLP-1)水平,从而缓解NAFLD [71]。总之,尽管益生菌对NAFLD治疗的有益作用已在RCT中得到证实,但其潜在机制尚未完全了解。5. NGP治疗NAFLD的潜在益处除了传统的益生菌外,NGP作为治疗NAFLD的可能治疗工具也受到关注[77]。NGP中使用的细菌包括A. muciniphila [41,42]、F.prausnitzii [43]、单形拟杆菌[78]、溶木聚糖拟杆菌[79]、脆弱拟杆菌[44]、霍氏真杆菌[80]、丙酸杆菌[81]以及梭菌簇IV、XIVa和XVIII的成员[82],其中一些已显示对NAFLD具有改善作用。5.1. A. 嗜粘肠粘液由无细菌的内层和细菌定植的外层组成,其主要成分是氨基酸和寡糖,这些氨基酸和寡糖是某些细菌(包括A. muciniphila [41].A.嗜粘蛋白菌是一种降解粘蛋白的微生物,是人类肠道微生物群中最丰富的单一物种之一,占细菌总数的0.5%- 5.0%[83]。虽然该物种没有在食品和制药工业中使用的历史,但已证实A的丰度与A的丰度之间存在负相关。肠中的嗜粘蛋白菌和Meta性疾病如肥胖和NAFLD[84-86]。A的显著下降。与野生型小鼠相比,在患有NAFLD的小鼠中已经观察到嗜粘蛋白体丰度,并且干预导致A.嗜粘蛋白菌改善代谢参数[86]。给予益生元(例如,低聚果糖)可以恢复A。[87,88]. A.muciniphila治疗没有显著性差异,不能诱导饮食诱导的肥胖小鼠的肠道微生物群组成的变化,但它逆转了HFD诱导的代谢紊乱,包括脂肪量增加、代谢性内毒素血症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗,表明其可用于预防或治疗肥胖和相关代谢紊乱[87]。还观察到A.嗜粘蛋白及其主要代谢产物,即丙酸盐和乙酸盐,影响参与宿主脂质代谢和基因表达的表观遗传激活或沉默的基因的表达[89]。此外,使用A.与活细胞相比,巴氏消毒的A.已经显示,由于在嗜粘蛋白A上存在许多高度丰富的蛋白质,因此嗜粘蛋白A对小鼠中饮食诱导的代谢紊乱具有类似的有益影响。嗜粘液菌外膜[90,91]。5.2. 拟杆菌属拟杆菌属属于拟杆菌门,由拟杆菌目人类肠道中最主要的菌种组成[92]。类杆菌在结肠粘液层高度富集,是专性厌氧菌,大多数对20%胆盐有抗性[93]。拟杆菌属最广为人知的特征之一是,是它们强大的多糖降解系统。广泛的目标多糖,特别是未消化的膳食纤维的消耗,使得能够产生大量的SCFA,主要以乙酸盐和丙酸盐的形式[94]。吸收的SCFA可诱导脂肪生成,这与NAFLD启动相关[95]。有趣的是,GauffinCano等人[78]已经证实单形拟杆菌CECT 7771能够通过下调HFD喂养小鼠肝脏和血清中的胆固醇和TG浓度来减轻体重和减轻脂肪变性。需要进一步的研究来探索拟杆菌属的潜力。用作NAFLD治疗的益生菌5.3. F. 普氏栖F. prausnitzii是一种肠道细菌,占主要腔菌群的约4%[96]。该物种被认为具有作为用于预防NAFLD进展的益生菌的巨大潜力,因为它是丁酸盐生产者,并且丁酸盐的缺乏与克罗恩病有关 根据最近的一项研究,F。 prausnitzii、白纹伊蚊A. 在患有糖尿病的肥胖者体重减轻后的肠道微生物群中观察到嗜粘蛋白菌和厌氧消化链霉菌[98]。此外,最近的一项研究表明,肝脏脂肪含量> 5%与低F有关。 prausnitzii丰度和脂肪组织炎症增加,与体重无关[99]。 虽然粪便F. 在肥胖和非肥胖人群中,普氏对虾的丰度没有显著差异(P = 0.082),但观察到男性和女性之间的差异,这表明分层对于该物种的未来研究可能很重要[100]。F. prausnitzii也可能在宿主的炎症过程中发挥作用:一项研究表明,F. prausnitzii在肥胖者之 间 存 在 差 异 ,2型糖尿病,由于表观遗传调节、线粒体B-氧化、葡萄糖敏感性和肥胖,可能导致胰岛素抵抗的差异[101,102]。 阐明了不同类型F的功能差异。prausnitzii可能是设计基于这些菌种的益生菌制剂的关键。用F. prausnitzii ATCC 27766已被证明可改善小鼠的肝脏健康并减少脂肪组织炎症,表明该物种的存在可能与增强的线粒体呼吸、改变的肠道微生物群组成和改善的肠道完整性有关[103]。 研究M. 尧湖,澳-地Qv,Y.Lu等人工程7(2021)679685采用基于小鼠回肠类器官的离体实验模型,比较了A. muciniphila和F.prausnitzii 对 细 胞 代 谢 和 生 长 相 关 基 因 转 录 的 影 响 , 发 现 与 A.muciniphila、F. 普氏杆菌影响的转录基因数量少得多[89]。5.4. 罗斯拜瑞罗斯 拜瑞 氏菌属 (Roseburia)属 于厚壁 菌门Clostridia clusterXIVa,由5个种组成:罗斯拜瑞氏菌(Roseburia(R. )in-testalgae,R.霍米尼斯河 inulinivorans、菊糖R. faecis和R. cecicola [104].就像F。prausnitzii、罗斯拜瑞氏菌属(Roseburia spp.)可以通过分解不可消化的碳水化合物产生SCFAs,特别是丁酸盐[105]。研究表明,SCFAs具有通过GPR介导的抗炎特性,以及细胞凋亡和先天免疫相关过程的级联反应。丁酸盐是结肠上皮细胞的主要能量来源,并通过抑制核因子-jB(NF-jB)活化来抑制粘膜中促炎细胞因子的表达[106]。如上所述,由于炎症是从脂肪肝进展为脂肪性肝炎的主要原因之一,因此可以推断,由罗斯拜瑞氏菌属(Roseburiaspp.)有希望阻止NAFLD的进展。事实上,一项研究已经表明,补充甲壳素葡聚糖纤维显著降低了HFD小鼠的体重增加,并增加了罗斯拜瑞氏菌属的丰度。[107].然而,仍需要进一步的研究来验证其在NAFLD治疗中的有效性。6. 结论由于缺乏批准的药物,迫切需要创新的治疗策略来预防NAFLD的发展肠道微生物群已被证明是NAFLD发病机制中的重要因素通过施用传统的商业益生菌调节肠道微生物群已经在许多研究中报道,包括体内研究和临床试验,并且益生菌作为NAFLD治疗的功效已经得到证实。调节脂质代谢、减少肝脏中的脂肪积累、恢复肠道微生物群稳态、修复肠道屏障和缓解炎症是益生菌治疗改善NAFLD的可能机制。尽管益生菌传统上由乳杆菌属或双歧杆菌属的菌株组成,但最近的研究表明,制剂不应限于这些属的菌株。NGP(例如,A.嗜粘蛋白菌属(muciniphila)已经显示出治疗NAFLD的巨大治疗潜力。尽管如此,在益生菌的临床应用之前,仍需要进一步的研究提供足够的治疗效果证据,并且需要更多的研究来发现优于传统益生菌的新型益生菌。确认本研究得到了中国国家重点研究发展计划(2018YFC 2000500)和中国国家自然科学基金(81790631和81330011)的资助。遵守道德操守准则姚明飞、Qv Lingling、卢艳梦、王宝红、Björn Berglund及李兰娟声明彼等并无利益冲突或财务冲突须予披露。引用[1] 石KT金DJ肠道微生物群:非酒精性脂肪肝的新治疗靶点。胃肠病学和肝脏病学专家评论2019;13(3):193-204。[2] Leung C,Rivera L,Furness JB,Angus PW.肠道微生物群在NAFLD中的作用。Nat Rev Gastroenterol Hepatol2016;13(7):412-25。[3] RoychowdhuryS,Selvakumar PC,Cresci GAM. 肠道微生物组在非酒精性脂肪肝中的作用医学科学2018;6(2):47。[4] 马军,周强,李华.肠道微生物群与非酒精性脂肪肝:机制与治疗的见解。营养素2017;9(10):1124。[5] Donnelly KL,Smith CI,Schwarzenberg SJ,Boldt MD,Parks EJ. 非酒精性脂肪性肝病患者肝脏中储存和通过脂蛋白分泌的脂肪酸来源。 临床投资杂 志 2005;115(5):1343-51。[6] MardinogluA,Wu H,Bjornson E,Zhang C,Hakkarainen A,RasanenSM,et al. 综合了解碳水化合物限制饮食对人类肝脏脂肪变性的快速代谢益处。Cell Metab2018;27(3):559-71.e5.[7] [10] FerlayJ,Soerjomataram I,Dikshit R,Eser S,Mathers C,Rebelo M,etal. 全球癌症发病率和死亡率:来源,方法和主要模式,2012年GLOBOCAN。Int JCancer 2015;136(5):E359-86.[8] Hossain N,Kanwar P,Mohanty SR.药物和非药物治疗NAFLD的全面更新综述。胃肠病学研究实践 2016;2016:7109270。[9] MilosevicI,Vujovic A,Barac A,Djelic M,Korac M,Spurnic AR,等. 肠道-肝脏轴、肠道微生物群及其在肝脏疾病管理中的调节:文献综述。Int J MolSci 2019;20(2):395.[10] Tripathi A,Debelius J,Brenner DA,Karin M,Loomba R,Schnabl B,et al.Thegut-liveraxisandtheintersectionwiththemicrobiome.NatRevGastroenterol Hepatol 2018;15(7):397-411。[11] Yang S , Zhu H , Li Y , Lin H , Gabrielson K , Trush MA , et al.Mitochondrialadaptations to obesity-related oxidative stress.生物化学与生物物理学文献2000;378(2):259-68。[12] Bugianesi E,Gastaldelli A,Vanni E,Gambino R,Cassader M,Baldi S,等.非糖尿病非酒精性脂肪肝患者的胰岛素抵抗:部位和机制。糖尿病学2005;48(4):634-42。[13] BruntEM,Kleiner DE,Wilson LA,Unalp A,Behling CE,Lavine JE,et al.非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的门静脉慢性炎症:晚期NAFLD的组织学标志物--来自非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络的临床病理学相关性肝病学2009;49(3):809-20。[14] Safari Z,Gérard P.肠道微生物组与非酒精性脂肪肝(NAFLD)之间的联系。Cell Mol Life Sci 2019;76(8):1541-58.[15] 放大图片作者:O'Hara AM,Shanahan F.肠道菌群是一个被遗忘的器官。EMBORep 2006;7(7):688-93。[16] Rinella M,Charlton M.非酒精性脂肪肝的全球化:患病率和对世界健康的影响。肝病学2016;64(1):19-22。[17] Sharpton SR,Maraj B,Harding-Theobald E,Vittinghoff E,Terrault NA.非酒精性脂肪肝的肠道微生物靶向治疗:系统综述、荟萃分析和荟萃回归美国临床营养杂志2019;110(1):139-49。[18] [10]张晓刚,张晓刚. 通过营养干预、益生菌、共生菌和粪便微生物群移植(FMT)对抗脂肪肝疾病。Adv Exp Med Biol2019;1125:85-100.[19] 杨文龙,李晓梅.肠道微生物群与非酒精性脂肪肝:新见解。临床微生物感染2013;19(4):338-48。[20] Rabot S , Mrsrez M , Bruneau A , Gérard P , Harach T , Moser M , etal.Germ-free C57BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulinresistanceand have altered cholesterol metabolism. FASEB J 2010;24(12):4948-59。[21] Backhed F ,Ding H,Wang T ,Hooper LV , Koh GY ,Nagy A, et al. Thegutmicrobiota as an environmental factor that regulates fat storage. ProcNatlAcad Sci USA 2004;101(44):15718-23.[22] SandersFWB,Griffin JL. 健康和疾病中肝脏的新生脂肪生成:不仅仅是葡萄糖的分流场:肝脏新生脂肪生成和代谢疾病。Biol Rev2016;91(2):452-68。[23] 阿尔斯兰肥胖、脂肪肝和肠道菌群。World JGasterol 2014;20(44):16452-63.[24] Ge H,Li X,Weiszmann J,Wang P,Baribault H,Chen JL,et al. Activationof Gprotein-coupled receptor 43 in adipocytes leads to inhibition of lipolysisandsuppression of plasma free fatty acids.内分泌学2008;149(9):4519-26。[25] 科尔宾KD,蔡塞尔SH.胆碱代谢为非酒精性脂肪肝及其进展提供了新的见解。《胃肠病学当前观点》2012;28(2):159-65。[26] Spencer MD,Hamp TJ,Reid RW,Fischer LM,Zeisel SH,Fodor AA. 人类胃肠道微生物组组成与胆碱缺乏性脂肪肝发生之间的相关性。胃肠病学2011;140(3):976-86。[27] Wang Z,Klifell E,Bennett BJ,Koeth R,Levison BS,Dugar B,et al. Gutflorametabolismofphosphatidylcholinepromotescardiovasculardisease.Nature2011;47
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