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医学信息学解锁26(2021)100755钙钛矿在捕获和扭曲冠状病毒A R T I C L EI N FO关键词SARS-CoV-2分子动力学COVID-19ACE 2刺突蛋白A B S T R A C T2019冠状病毒病(COVID-19)大流行,称为冠状病毒病大流行,是一种全球性大流行病,自2020年初出现,并在许多国家占主导地位。由于COVID-19是历史上最致命的大流行病之一,传播率很高,因此需要快速和广泛的反应。考虑到它的组成,揭示感染机制有利于有效地对抗COVID-19的传播和攻击。大量研究的调查数据证实,SARS-CoV-2的渗透是伴随着结合刺突蛋白(S蛋白)和通过ACE 2发生的,因此这两部分是抑制和控制感染的研究重点。对所有有希望的候选人进行实验室研究需要多年的实验研究,这是耗时的,不是一个可接受的解决方案。分子动力学模拟可以在更短的时间内破译纳米结构在防止冠状病毒传播方面的性能这项研究调查了三种纳米钙钛矿结构(SrTiO3,CaTiO3和BaTiO3)的影响,这是一种具有优异性能的尖端钙钛矿材料对冠状病毒的影响。各种计算参数评估这些结构的有效性。模拟结果表明SrTiO3对SARS-CoV-2有较好的抑制作用。1. 介绍COVID-19是一种广泛传播的疾病,主要影响呼吸系统,由SARS-CoV-2或β-冠状病毒[1]引起,自2019年12月起突然传播。从2019年12月中国湖北省武汉市报告首例病例到2020年1月2日中国报告病例达到41例患者,此外,研究证明PD在SARS中的责任更高与CLD相比,CoV-2感染[7]。PD是ACE 2的一个小蛋白结构域,具有许多官能团,具有与其他分子(包括COVID-198)结合的牢固亲和力。 对于病毒内吞作用,S1/S2亚基的蛋白水解是必需的。S1亚基是负责与PD结合的受体,S2亚基与膜融合相关[9,10]。换句话说,在ACE 2与S1结合后,2020年1月22日在中国发行571期,4月5日之后不久,解离常数约为15 nM,S2通过报告的COVID-19大流行病例超过311,000例[2]。全球有数百万人受到COVID-19的影响,他们的感染范围从轻微的呼吸道症状到急性呼吸窘迫综合征(ARDS)甚至死亡。该病毒通过人与人之间的接触,通过吸入受感染的飞沫和接触受污染的表面进行转化。最常见的症状包括疲劳、头痛、发烧和咳嗽[3]。已经进行了许多尝试来深刻地可视化和理解SARS-CoV-2结构的复杂生物结构。2020年1月,SARS-CoV-2的基因组序列得以实现,从而确定了感染机制。基因组解码显示,在SARS-CoV-2结构中可以发现20种不同的蛋白质,分为四个主要组:S:刺突蛋白,E:内蛋白,M:膜蛋白和N:核衣壳[1]。SARS-CoV-2通过与细胞受体结合而融合到体内。刺突糖蛋白是一种三聚体蛋白,通过血管紧张素转换酶2(ACE2)与细胞结合[4]。ACE2较小,与各种人体组织相互作用,包括肺、肝、胃、回肠、肾和结肠[5,6]。ACE2全长由N端肽酶结构域(PD)和C端类聚集结构域(CLD)组成,具有螺旋结构,跨膜段和40个胞间区。在大多数研究中,由于CLD的复杂性,在计算和模拟中仅考虑PD [4]。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100755坐在乳沟上因此,它在病毒感染中至关重要。此外,跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS 2)(负责甲型流感和其他类型冠状病毒的进入)、Basigin(CD 147)、组织蛋白酶B和组织蛋白酶L可能为ACE 2切割[3]和SARS-CoV-2刺突蛋白跨膜激活[11]提供条件。ACE 2模拟肾素-血管紧张素系统(RAS),一种调节血压、液体和电解质平衡的激素。这种切割又导致ACE 2受体与来自病毒的刺突蛋白的受体结合结构域(RBD)结合。 在这阶段,5-为此,一个令人信服的方法,COVID-19抑制作用针对S蛋白和ACE 2 [10]。在对COVID-19疫苗生产的许多尝试中,已经询问了三种方法,产生了三种类型的疫苗生产;基于蛋白质的疫苗、病毒载体疫苗和核酸疫苗。用重组技术生产的基于蛋白质的疫苗使用病毒抗原部分的亚单位。病毒载体疫苗抓住宿主细胞的蛋白质机器。它们的主要缺点是,它们可能对以前接触过病毒的人无效。在美国和欧洲广泛使用的基于核酸的疫苗基于自身免疫现象起作用,其包含S蛋白和ACE 2的交叉反应。潜在的缺点与免疫介导的患者、剂量依赖性和年龄有关。接收日期:2021年7月21日;接收日期:2021年10月4日;接受日期:2021年10月8日2021年10月10日网上发售2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页:www.elsevier.com/locate/imuM. Khedri等人医学信息学解锁26(2021)1007552++面向. 因此,直接方法集中于刺突蛋白靶向以触发体内抗体产生。基于RNA的疫苗由S蛋白组成,S蛋白是复制缺陷的,并且抗体产生将变得稳健。为了对付这种纳米病毒,利用工程纳米医学可以扩展使用有效疗法的限制[1]。不同的纳米结构已被考虑用于治疗应用,接近钙钛矿为水介质中的惊人行为提供正表面电荷[12]。 钙钛矿半导体,可以表示为A3+ B3+O3 [2不同的科学领域。这些应用包括太阳能电池[14],便携式和可穿戴电子设备[15],核辐射监测[16],膜[17],以及最近的医学,如光医学和生物电植入物。在本文中,我们首次考虑将钙钛矿作为COVID-19的抑制剂。为此,我们应用分子动力学(MD)模拟,这是一种有效的方法,提出了在这方面最有前途的材料。由于动物研究耗时且昂贵,因此使用选定的组合可以加快研究速度[1]。本研究模拟了在ACE 2之前遇到特定钙钛矿结构(SrTiO3、CaTiO3、BaTiO3)的刺突蛋白。为了研究这些钙钛矿结构对刺突蛋白失活的影响,已经使用粗粒MD模拟(CGMD)。计算了分子的能量、均方根偏差(RMSD)、均方根涨落(RMSF)、溶剂可及表面积(SASA)、预测二级结构分布(DSSP)、氢键数目和回转半径。2. 方法经典的MD模拟是基于无键形成或断裂的思想构建的,其中牛顿在这项研究中,CGMD被用于模拟。在这种方法中,小的原子群被假定为一个单元;因此,可能会涉及更大的时间尺度。CGMD中的方程类似于经典MD。因此,结果与原子尺度模拟完全一致这方法广泛用于聚合物链材料。考虑到特定的化学键,包括;弯曲,扭曲和拉伸,综合研究变得适用。在这项工作中,进行了全原子、CGMD和对接的分子模拟,以研究Covid-19的S蛋白与ACE 2的粗PD之间的相互作用。三个模拟考虑了S蛋白和钙钛矿结构之间的全原子和CGMD,其余的是变形的S蛋白和ACE2的对接模拟。刺突蛋白结构的扭曲可以在图中观察到。1.一、2.1. 模拟细节在这项研究中,GROMACS软件用于MD模拟和数据分析。使用分子力学Poisson-Boltzmann表面积(MMPBSA)计算包计算能量。模型的结构已经完成了32核X5670 CPU与1080 Ti显卡和Ubuntu 18.04.1操作系统的系统。采用Martini力场的CGMD模拟方法,在3000ns、30fs的时间步长、3nm的截止半径下,对100种构型进行了伞型采样。刺突蛋白结构和ACE2从RSCB网站下载,都具有6M0J的PDB ID,并且钙钛矿结构通过Avogadro软件设计,并且最稳定的状态为用高斯软件得出的结果DFT(b3 lyp)是具有6-31 G的基本集合的优化方法。此外,在拓扑文件中,计算并导入静电势(ESP)电荷。对于地形数据 对 尖峰 蛋白质, 的 计算 Atlas 表面已使用蛋白质拓扑图(CASTP)服务器[19]。gmX editconf、gmX insertmolecules和gmX solvate命令。使用Avogadro软件设计盒的尺寸并添加分子和溶剂(溶剂是水以代表水性介质[20])。在NTP和NVP模拟中,假设培养基的pH值为7.0。此外,在该模拟中,温度为300K,压力为1bar2.2. 分子对接AutoDock_vina_1_1_2_linuX_X86用于该模拟中的对接[21]。坐标系X的中心位于X=-11.57,y=-5.22,Fig. 1. 分别在0ns、1750ns和3000ns内与BaTiO3、CaTiO3和SrTiO3纳米结构的刺突蛋白相遇的过程。扭曲的刺突蛋白然后与ACE2碰撞。M. Khedri等人医学信息学解锁26(2021)1007553--z 11.67,BOX长度为X32岁32和z42英里。使用AutoDock Tool-1.5.6将gasteiger电荷和极性氢分别添加到SARS-CoV-2 RBD PDB和ACE 2 PDB文件中。3. 结果3.1. 能源分子间相互作用能表明纳米结构目的是抑制S蛋白穿过ACE2细胞通道。因此,计算了所考虑的纳米结构与刺突蛋白之间的能量。 如图2所示,范德瓦尔斯(VdW)和S蛋白BaTiO3、CaTiO3和SrTiO3纳米结构已被还原。纳米结构的存在增加了相互作用能。负号表示能量相互作用是吸引型的,而不是排斥型的.这一事实表明,使用纳米钙钛矿结构通过降低成功碰撞的概率而使我们受益;然而,使用适当的组合有助于提高性能并充分利用这种结构。换句话说,在将S蛋白暴露于纳米钙钛矿结构之后,对于所有结构,S蛋白和来自ACE 2的PD重新对接的能量的绝对值显著降低。这对于SrTiO3来说更加明显,这证明了S蛋白结构中的扭曲和变形。它减少了相互作用的活性位点,从而降低了COVID-19感染的可能性。在这项工作中,使用了不同的分析方法。表1包含最重要的分子分析的平均值,其在图的其余部分中详细解释。3.2. 回转半径回转半径解释了作为时间函数的结构的紧密性,其可用于分析键的质量,无论它们是弱的还是紧的。图3示出了在BaTiO3、CaTiO3和SrTiO3纳米结构存在下通过接触三种纳米钙钛矿结构来减小回转半径的回转半径研究的结果。图3显示,在模拟开始时,所有纳米钙钛矿对致密性的影响。 因此,S蛋白质和ACE 2的结合是可以忽略的。 之后,结构表1刺突蛋白的总能量、Rg和平均SASA遇到ACE2和钙钛矿纳米结构两者。总能量(KJ/mol)能源与纳米结构能源与ACE 2BaTiO3-150.613-273.546CaTiO3-121.647-289.655钛酸锶-95.974-301.831Rg(ns)BaTiO31.30072395CaTiO30.447702967钛酸锶0.12459869SASA的平均值(nm[2])BaTiO3204.919495CaTiO3206.55445钛酸锶208.969104致密性在有限的范围内波动(在所有钙钛矿结构存在的情况下)。从2000,000ps以后,刺突蛋白对SrTiO3致密度的影响更加明显.结构的致密性下降越少越有利于刺突蛋白在这种钙钛矿结构上的吸附。3.3. RMSD和RMSFRMSD意味着原子离开S蛋白的灵活性。见图4。a示出了在钙钛矿纳米结构存在和不存在的情况下特定刺突蛋白和ACE 2之间的平均距离。根据图4。a,S蛋白和ACE 2之间的平均RMSD值高于钙钛矿存在下S蛋白和ACE 2之间的平均RMSD值纳米结构。RMSD值越高,由于热波动,粒子运动的灵活性越大。RMSF是单个原子或分子结构中的位移,参考原子或结构。见图4。b推断所研究的钙钛矿结构的RMSF值。最高的残基意味着松散的键,如弯曲,转弯和卷曲,使整个复合物不稳定,降低S蛋白通过ACE 2扩散的可能性。所示见图4。b.SrTiO3钙钛矿纳米结构使RMSF能级从3.347nm增加到8.185nm。尽管SrTiO3,BaTiO3将该值从8.134 nm降低到3.546 nm,增加了病毒在体内的渗透。图二、 静电和范德华能级的刺突蛋白直接接触ACE 2和BaTiO 3,CaTiO 3和SrTiO 3纳米结构的存在下。M. Khedri等人医学信息学解锁26(2021)1007554图3.第三章。 BaTiO3、CaTiO3和SrTiO3遇到刺突蛋白的回转半径。3.4. Sasa图四、a. RMSD和b.具有和不具有BaTiO3、CaTiO3和SrTiO3纳米结构的刺突蛋白的RMSF3.5. 氢键数材料在水介质中被水分子包围的能力定义为SASA [24]。较高的活性位点可接近导致较高的容量,其可以通过等式(1)计算。δG=∑δσiAi(1)其中σ是原子i溶剂化参数,A是可及表面积。图5表明SrTiO3的SASA值在模拟开始时较高。观察到SrTiO3的SASA恶化,CaTiO3的SASA改善,而BaTiO3的平均SASA尽管所有的波动是恒定的。S蛋白的较高SASA导致体液介质中ACE2通道在细胞中渗透的机会较高氢键的数量是指电子供体和电子受体通过静电相互作用中的非结合反应逐渐相互作用时的数量。图6显示了所研究结构的分子间氢键数。在没有钙钛矿纳米结构的情况下,氢键约为40,而纳米钙钛矿降低了该值。3.6. 二级结构分布(DSS)SP与纳米钙钛矿接触后的构型变化如图所示。 六、如前所述,增加卷曲、弯曲和转弯,减少β-折叠和α-螺旋有助于降低S蛋白的稳定性。如图7所示,所有研究的钙钛矿都降低了S蛋白的稳定性。 SrTiO3是有益的,因为它M. Khedri等人医学信息学解锁26(2021)1007555图五. BaTiO3、CaTiO3和SrTiO3的SASA用于吸附刺突蛋白。图六、 在存在和不存在BaTiO 3、CaTiO 3和SrTiO 3纳米结构的情况下,刺突蛋白和ACE 2之间的氢键数。见图7。 不含和含BaTiO3、CaTiO3和SrTiO3纳米结构的S蛋白的二级结构分布。M. Khedri等人医学信息学解锁26(2021)1007556卷曲、弯曲和转角从45.98%增加到66.57%,β-折叠和α-螺旋从51.02%减少到29.88%。螺旋X、β折叠和β折叠-螺旋X的去折叠过程伴随着H键还原[25]。这也导致肽间接触的数量增加和随机的未定向卷曲形成。此外,委员会认为,4结果,当β-折叠和螺旋的数量减少时,卷曲和匝的数量增加。4. 讨论能量图显示,虽然三种钙钛矿结构都有效地降低了能级,但SrTiO3在这一时期发挥了最好的作用,降低了VdW和静电能级从-150.231和-151.6到-88.946,-7.028KJ/mol。以回转半径为基准,SrTiO3的平均能级为0.12459869nm,是最佳的纳米钙钛矿结构。此外,我们对RMSD和RMSF的发现证实,使用钙钛矿可以限制了结构的柔性,这是不希望的。然而,尽管如此,引用[1] Mouffouk C,et al. Eur J Pharmacol 2020;891:173759.[2] HamidS,et al. 新的微生物和新的感染。2020年。p. 100679。[3] Gu SX,et al. Nat Rev Cardiol 2020:1.[4]美国 Yan R等,Science 2020;367(6485):1444.[5] MehalkoJ,et al. Protein expression and purification,vol. 179; 2020. p.105802。[6]Khedri,M.,例如,(2021年)。[7] PerrellaF,et al. 生物分子2021;11(7):1048。[8] Sitthiyotha T,Chunsrivirot S. Sci Rep2021;11(1):1.[9] Kirchdoerfer RN,et al. Nature 2016;531(7592):118.[10] Rathod SB,et al. In silico pharmacology 2020;8(1):1.[11] Poland GA,et al. SARS-CoV-2 vaccine development:current status.上一篇:Mayo ClinicProcedures Elsevier;2020.[12] Chauhan G等ACS Nano 2020;14(7):7760.[13] Jonker G,Van SantenJ.Physica 1950;16(3):337. [14]第十四话Science2013;342(6156):317.[15] Xu C,et al. Microsystems Nanoengineering 2021;7(1):1&.[16] YuD,et al. Nat Commun 2020;11(1):1.[17] ZhaoJ,et al. Nat Photonics 2020;14(10):612.[18] Amati G,Schilling T.混沌:非线性科学的跨学科杂志2020;30(3):033116。[19] HelalMA,et al. 2020年生物分子结构动力学杂志:1。[20] BasitA,et al. 2020年生物分子结构动力学杂志:1。SrTiO3使结构的柔性从4.735[21] 作者声明:A. J Comput Chem 2010;31(2):455.[22] 奥雷夫·伯恩施泰因五世化学物理杂志1998;108(9):3543.nm至4.294 nm;更有利地用作控制SARS-CoV-2通过ACE 2在细胞中的渗透的手段。 此外,图5表明,通过施加不同的钙钛矿来降低SASA水平是可取的,并且纳米SrTiO3对于控制S蛋白的扩散是最好的。最后但并非最不重要的是,纳米SrTiO3钙钛矿比其他纳米结构更显著地减少氢键的数量,这表明更少的共价键是使用SrTiO3降低体内病毒感染机会的原因。5. 结论在这项研究中,对COVID-19进行了MD模拟,以研究纳米钙钛矿结构对抑制感染的影响以及SARS-CoV-2在体内分布的可能性。 在这项计算工作中,通过研究纳米SrTiO3,纳米BaTiO3和纳米CaTiO3的影响,通过各种度量,如能量,RMSD,RMSF,SASA,氢键数和DSS因子,病毒的分布进行了研究。分析模拟纳米钙钛矿结构的效果表明,纳米SrTiO3通过扭曲和变形S蛋白,从而降低渗透和病毒传播的可能性,对抑制COVID-19具有最明显的效果。资金提交人声明没有竞争性的经济利益。竞合利益作者声明,他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认作者感谢Ali Mohammadi对编辑工作的支持。我们还要感谢SadeghAlavi分享了这项工作的概念化和编辑[23]Xiang B,et al. Science 2020;368(6491):665.[24] 张D,拉齐姆R. Sci Rep 2017;7(1):44651。[25] Kabsch W,Sander C.生物聚合物:生物分子的原始研究1983;22(12):2577.[26] Qi R,et al. Biomacromolecules 2014;15(1):122.Mohammad Khedri计算生物学和化学小组(CBCG),全球科学教育和研究网络(USERN),伊朗德黑兰佩加·赞迪工学院冶金与材料工程学院德黑兰大学,德黑兰,伊朗易卜拉欣·加塞米伊朗大学新技术学院纳米技术系科学与技术,德黑兰,伊朗Arash Nikzad不列颠哥伦比亚大学机械工程系,2054-6250 Applied Science Lane,Vancouver,BC V6 T1 Z4,CanadaReza Maleki**计算生物学和化学小组(CBCG),全球科学教育和研究网络(USERN),伊朗德黑兰*免疫缺陷研究中心、儿科卓越中心、儿童医疗中心、德黑兰医科大学,德黑兰,伊朗感染、结核病和自身免疫免疫网络(NIIMA),全球科学教育和研究网络(USERN),德黑兰,伊朗德黑兰大学医学院免疫学系医学科学,德黑兰,伊朗**通讯作者。*通讯作者。免疫缺陷研究中心,儿童医学中心,儿童伊朗德黑兰医科大学电子邮件地址:rezamaleki96@gmail.com(R. Maleki)。(N.Rezaei)rezaei_nima@tums.ac.ir(N. Rezaei)
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