单倍相合异基因造血移植患者疾病危险共病指数的研究-DRCI的有效性和预测价值

工程7（2021）162研究临床工程-文章单倍相合异基因造血移植患者疾病危险共病指数的研究莫晓东a，c，张晓辉a，徐兰平a，王宇a，颜振华a，c，陈欢a，陈玉红a，韩伟a，王凤荣a，王敬志a，刘凯燕a，黄晓军a，b，c，王伟a北京大学人民bc中国医学科学院血液肿瘤诊治关键技术研究单位（2019RU029），北京100073阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2019年2019年12月18日修订2020年1月15日接受2021年1月5日在线发布保留字：疾病风险指数疾病风险共病指数造血细胞移植共病指数造血干细胞移植A B S T R A C T我们的目的是建立一个疾病风险合并症指数（DRCI）的基础上的疾病风险指数（DRI）和造血细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）接受单倍同源造血干细胞移植（haplo-HSCT）的患者我们在训练子集（n= 593）中确定了无病生存期（DFS）的预后因素，然后使用这些因素为剩余患者（验证子集;n= 296）分配加权评分多变量模型确定了DFS的两个独立预测因素：移植前DRI和HCT-CI在该评分系统中，我们将2的加权评分分配给极高风险DRI，并将1的加权评分分配给高风险DRI和中等风险和高风险HCT-CI（即，haplo-DRCI）。在验证队列中，3年DFS率为65.2%（95%置信区间（CI），58.2%5.8%-Haplo-DRCI还可以预测疾病特异性亚组中的DFS，特别是在急性白血病患者中。在一个独立的历史队列（n= 526）中，评分增加也显著预测复发增加、非复发死亡率（NRM）增加、DFS降低和总生存期（OS）降低。这些数据证实，haplo-DRCI可以有效地对haplo-HSCT受者进行风险分层，并提供一种工具来更好地预测谁将从haplo-HSCT中获益最大。©2020 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。1. 介绍异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗血液系统恶性肿瘤的重要手段。使用人类白细胞抗原（HLA）-半相合相关供体（haplo-HSCT）的Allo-HSCT已成为移植手术中最重要的选择之一[1，2]，因为HLA相合同胞供体（ISD）和无关供体（URD）不足[3]。已经提出了几种方案，如体外T细胞耗竭[4，5]和高剂量移植后环磷酰胺（PTCY），以克服HLA差异[6，7]。北京大学的研究人员建立了一种未经操作的单倍HSCT方案，使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和粒细胞*通讯作者。电子邮件地址：huangxiaojun@bjmu.edu.cn（X.- J. 黄）。集落刺激因子（G-CSF）诱导免疫耐受（即，《北京议定书》。北京方案是中国最重要的单倍HSCT移植方案[8因此，该方案是通用的，并已广泛用于单倍HSCT[16]。然而，复发仍然是移植失败的最重要原因之一[17]，识别复发风险较高的患者我们观察到晚期白血病患者在haplo-HSCT后复发的风险更高[18，19]。最近，Armand等人[20，21]开发了疾病风险指数（DRI），这是一种根据移植时的疾病类型和状态对患者进行几项研究报告DRI可以预测接受ISD、URD和脐带血移植的患者的临床结局[22McCurdy等人[26]报道，在单倍HSCT受者中，DRI有效地对患有PTCY的单倍HSCT患者进行了风险分层。然而，DRI的功效尚未得到证实。https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.12.0052095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engX.- D. 莫XH. 张湖P. Xu等人工程7（2021）162163≥≥在接受北京方案的单倍HSCT患者中鉴定。此外，DRI没有涉及疾病特征以外的其他特征，它主要预测allo-HSCT后疾病进展的风险。合并症是另一个显著影响allo-HSCT临床结局的因素。许多研究报道造血细胞我们还证明了HCT-CI在北京方案接受haplo-HSCT的患者中的预测能力[33]。然而，HCT-CI并不解决基础疾病的特征，如疾病类型、疾病分期或细胞遗传学。因此，开发一个全面的pre-HSCT预后系统，占患者和疾病相关的风险因素将是很大的临床价值为haplo-HSCT受体。Bejanyan等人[34]测试了包括DRI和HCT-CI（即，在接受来自ISD、URD或脐带血的外周血（PB）或骨髓（BM）的患者中，DRCI评分将患者分为6个风险组，2年总生存率（OS）范围为极低风险DRCI组的74%和极高风险DRCI组的34%提示DRCI可以预测allo-HSCT后的预后。然而，这项研究没有招募haplo-HCST接受者。如何为单倍HSCT受者制定合适的DRCI仍是未知数。因此，在本研究中，我们的目的是验证DRI在北京方案单倍HSCT受者的大队列中的疗效。更重要的haplo-DRCI），其适用于接受haplo-HSCT的患者。2. 材料和方法2.1. 患者共入组了889例2015年1月至2016年12月在北京大学血液病研究所接受haplo-HSCT的恶性血液病患者。终点分析的最终随访访视于2018年12月31日进行。本研究按照赫尔辛基宣言进行，方案经北京大学人民医院伦理委员会2.2. 移植方案主要预处理包括阿糖胞苷、白消安、环磷酰胺和司莫司汀以及兔ATG[825例患者接受以全身照射（TBI）为基础的方案。造血干细胞移植（HSCT）后复发/难治性白血病且无移植物抗宿主病（GVHD）或严重感染的患者可在单倍HSCT后45-60天接受预防性G-CSF预充供体白细胞输注2.3. 供体选择供体选择方法见补充方法[36，37]。2.4. 定义和评估根据Armand等的标准报告DRI[21]第20段。对于新发急性髓细胞白血病（AML）的细胞遗传学风险，t（8;21）、inv（16）或t（15;17）被认为是有利的，在复杂核型中，复杂核型（4个异常）为不良，正常或其他细胞遗传学异常为中间。对于骨髓增生异常综合征（MDS）的细胞遗传学风险，不良风险是指7号染色体异常或复杂核型（4个变化），中等风险是指正常的细胞遗传学或任何其他染色体异常。特别是，对于MDS引起的AML的细胞遗传学风险，使用MDS细胞遗传学风险标准晚期定义为移植前诱导失败或复发，包括病情稳定和未治疗的复发。患者被分为低、中、高和极高风险组。根据Sorror等人的标准报告HCT-CI的合并症。[27]第10段。复发定义为骨髓原始细胞复发> 5%，血液中原始细胞再次出现，髓外疾病的发展，或移植前染色体异常的复发和持续存在。非复发死亡率（NRM）定义为无疾病复发的死亡。无病生存期（DFS）定义为持续完全缓解的生存期。OS定义为从移植到死亡的时间。2.5. 统计分析在本研究中，主要终点为DFS，次要终点包括OS、复发和NRM。末次随访时对无死亡或复发的患者进行删失。共的889名患者被随机分配到训练数据集和验证数据集，分别占队列的67%（n= 593）和33%（n= 296）。我们使用训练队列来开发haplo-DRCI，并使用验证队列来评估haplo-DRCI的疗效。根据单变量和多变量Cox回归分析估计DFS的风险比（HR）基于与变量相关的HR的大小，将加权评分分配给可以预测训练队列中DFS的因素，并创建单倍DRCI评分系统。然后，在Mo等人（n= 526）[33]报告的验证队列和独立历史队列中进一步验证了单倍DRCI评分系统。使用Kaplan-Meier估计值计算生存概率。使用竞争风险分析计算复发和NRM的累积发生率[38]。P值为双侧。使用SPSS Statistics20 （ IBM ， USA ） 和 R 软 件 包 （ 版 本 2.6.1;http://www.r-project.org）进行数据分析。3. 结果3.1. 患者表1显示了患者所有患者的中位随访时间为865天（范围：18-1498天），培训和验证队列分别为865天（范围：18-1498天）和875天（范围：24-1456天）。 Haplo-HSCT后3年的累积复发率（CIR）和NRM发生率分别为15.6%（95%CI，13.1%-18.1%）和20.5%（95%CI，17.8%-23.2%）。Haplo-HSCT后3年的DFS和OS概率分别为64.0%（95%CI，60.7%分别培训和验证队列之间的临床结局均相当（附录A）。3.2. DRI在单倍HSCT受者中的验证低危和中危DRI患者的临床结局相似。的CIR、DFS和OS率X.- D. 莫XH. 张湖P. Xu等人工程7（2021）162164≥表1训练和验证队列之间的特征。特点培训组群（n= 593）验证队列（n=296）P值HSCT时的年龄，n（比例）0.610<16岁129（21.8%）60（20.3%）≥16岁464（78.2%）236（79.7%）男性，n（比例）360（60.7%）189（63.9%）0.363从诊断至HSCT的时间，n（比例）0.364<12个月482（81.3%）233（78.7%）≥12个月111（18.7%）63（21.3%）HSCT时的KPS，n（比例）0.57190<90 57（9.6%）25（8.4%）基础疾病，n（比例）0.085急性白血病497（83.8%）240（81.1%）骨髓增生异常综合征54例（9.1%）30例（10.1%）骨髓增生性肿瘤17（2.9%）15（5.1%）非霍奇金淋巴瘤19例（3.2%）4例（1.3%）浆细胞病6例（1.0%）7例（2.4%）HSCT前HCT-CI评分，n（比例）0.8970（低风险）425（71.7%）210（70.9%）1≥3（高风险）47（7.9%）22（7.4%）HSCT前DRI，n（比例）0.111低风险41（6.9%）29（9.8%）中等风险464（78.2%）233（78.7%）高风险73人（12.3%）32人（10.8%）极高风险15（2.5%）2（0.7%）Donor–recipient relationship,Father–childMother–childSibling–siblingChild–parent旁系供者12例（2.0%）7例（2.4%）Donor–recipient sex matched,Male–maleMale–femaleFemale–maleFemale–femaleHLA-A、HLA-B、HLA-DR错配数量，n（比例）0.49603 486（82.0%）237（80.1%）Donor–recipient blood type matched,匹配297（50.1%）161（54.4%）主要不匹配122例（20.6%）60例（20.3%）轻度不匹配143例（24.1%）61例（20.6%）Major–minor预处理方案，n（比例）0.889基于化疗的方案576（97.1%）288（97.3%）基于TBI的方案17（2.9%）8（2.7%）KPS：Karnofsky性能状态。a轻微ABO血型不匹配表明供体具有针对受体红细胞的同种血凝素，包括以下血型组合：O（供体）变为A、B或AB（受体），以及A或B（供体）变为AB（受体）。ABO主要不匹配表明受者具有针对供体红细胞的同种血凝素，包括以下血型组合：A、B或AB（供体）变为O（受者），以及AB（供体）变为A或B（受者）。Major–minor mismatchedindicated that both donor and recipient高风险DRI患者明显比低风险DRI患者差。极高风险DRI患者的所有临床结局均显著差于低风险DRI患者（附录A中的表S2）。因此，在以下分析中将低风险和中等风险DRI组合并。3.3. 单倍HSCT受者HSCT后3年DFS的概率在中危和高危HCT-CI组之间具有可比性（P= 0.438），均显著差于低风险患者（高风险vs低风险：P= 0.009;中风险vs低风险：P= 0.017）（附录A中图S1（a））。在中危和高危HCT-CI组（P= 0.203），均显著差于低风险HCT-CI患者（高风险vs低风险：P=0.003;中风险vs低风险：P= 0.033）（附录A中图S1（b））。因此，在以下分析中合并了中危和高危HCT-CI组。3.4. Haplo-DRCI评分系统我们使用训练队列构建了Cox比例风险模型。包括以下变量：HSCT时患者年龄（16岁vs 16岁）、性别、移植时Karnofsky体能状态（90-X.- D. 莫XH. 张湖P. Xu等人工程7（2021）162165≤≥≥组合（女性-男性vs其他）、供者-受者关系（母亲-子女vs其他）、供者-受者血型匹配（主要错配或主要-次要错配vs匹配或次要错配）和HLA差异（2个基因座vs 3个基因座）。在单变量分析中，性别、DRI和移植时HCT-CI可以预测DFS（附录A中的表S3），这些因素被纳入多变量分析。多变量模型确定了DFS的两个独立预测因子：移植时的DRI和HCT-CI（表2）。因此，我们分配了一个加权分数，极高风险DRI的加权评分为2，高风险DRI和中高风险HCT-CI的加权评分为1（附录A中的表S4）。然后我们创建了单倍DRCI评分系统：低风险（评分= 0，n= 370），中等风险（评分= 1，n= 179）和高风险（评分2，n= 44）。复发或死亡的HR（即，根据DFS定义的治疗失败）为1.76（95% CI，1.30-表2训练队列中DFS相关因素的多变量分析结局HR（95% CI）P值HSCT低风险和中等风险1（参考）高风险2.48（1.75HSCT前极高风险4.98（2.82-0（低风险）1（参考）≥1（中高危）1.45（1.08在验证队列中，单倍HSCT后3年DFS的概率分别为65.2%（95%CI，58.2%44.9%-66.7%），32.0%(95%CI，5.8%-58.2%）低，中间体-，和高风险组，分别（总体）P= 0.005）。复发或死亡的HR（即，根据DFS定义的治疗失败），中危组为1.40（95%CI，0.94-3.5. 单倍DRCI在总人群我们在总人群中应用haplo-DRCI进行次要终点分析。我们观察到，在总人群中，单倍DRCI与复发（总体P< <0.001）、NRM（总体P<<0.001）、DFS（总体P <<0.001）和OS（总体P <<0.001）相关（图1（a）-（d））。此外，单倍DRCI可以预测儿童（16岁，总体P=0.010）和成人（16年，总体P< 0.001，图附录A中S2（a）和（b））。Haplo-DRCI还可以预测AML（总体P< <0.001）、急性淋巴细胞白血病（ALL，总体P< <0.001）、MDS/骨髓增生性肿瘤（总体P= 0.021）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）/浆细胞疾病（总体P = 0.001）中的DFS（图附录A第S3（a）-（d）段）。3.6. 在独立历史队列我们还在一个独立的历史队列（n= 526）中验证了单倍DRCI历史上的合并症负担图1.一、根据当前队列中的单倍-DRCI，单倍-HSCT后的临床结局：（a）复发，（b）NRM，（c）DFS和（d）OS。X.- D. 莫XH. 张湖P. Xu等人工程7（2021）162166≥队列中的患者显著高于当前队列。此外，高风险和极高风险DRI患者在历史队列中更常见当前和历史队列之间的患者然而，增加单倍DRCI评分也可预测复发增加（总体P <0.001），NRM增加（总体P<0.001），P= 0.001），DFS降低（总体P <0.001），该<独立历史队列中的OS（总体P 0.001）（图 2（a）-（d））。4. 讨论在本研究中，我们观察到将DRI和HCT-CI结合在一起的haplo-DRCI可以显著预测haplo-HSCT受者的复发率、死亡率和生存率，特别是对于急性白血病患者因此，本研究首先开发了一个综合评分系统，该系统可以解决接受haplo-HSCT的患者中合并症和疾病的特征。虽然HCT-CI和DRI可以预测haplo-HSCT后的生存率[26，33]，但HCT-CI关注的是合并症，DRI关注的是疾病特征，这表明单独使用DRI或HCT-CI只能部分预测haplo-HSCT后的DFS。由于DRI和HCT-CI是多因素分析中预测DFS的唯一两个危险因素，我们将它们有机地结合起来，发现单倍DRCI可以有效区分低、中、低DFS。高危患者。因此，haplo-DRCI有助于更全面地评估接受haplo-HSCT的患者。高危单倍型DRCI组复发率为36.6%，无复发率为33.4%，无病生存率仅为30.0%。这些患者在haplo-HSCT之前具有晚期疾病（高风险或极高风险DRI）和/或高合并症负担（HCT-CI 1），这表明他们具有更高的疾病进展风险并且可能易受药物毒性和移植并发症的影响。同样，Bejanyan等人[34]报告称，同时患有高风险DRI和高风险HCT-CI的患者的生存率最差。降低预处理方案的强度可能有助于预防化疗毒性;然而，接受非清髓性方案的患者的复发率高于清髓性方案，尤其是复发/难治性白血病患者[39，40]。 因此，如何在控制预处理方案毒副反应的基础上预防HSCT后复发，对改善高危Haplo-DRCI患者的临床预后具有重要意义。欧洲血液和骨髓移植组（EBMT）风险评分是预测allo-HSCT后临床结局的最常见预后评分系统。EBMT评分基于对慢性髓性白血病（CML）移植患者的分析[41]，可以预测各种血液恶性肿瘤的生存率和死亡率[42]。Wang等[43]在EBMT评分的基础上提出了单倍EBMT评分，其中包括疾病分期、HSCT时患者年龄、从诊断到HSCT的HSCT前的疾病分期是最重要的预后因素[18，19，44];然而，其他四个因素的预后价值图二、根据历史队列中的单倍-DRCI，单倍-HSCT后的临床结局：（a）复发，（b）NRM，（c）DFS和（d）OS。X.- D. 莫XH. 张湖P. Xu等人工程7（2021）162167争议一些作者报道，从诊断到移植的时间、患者因此，我们认为单倍EBMT评分的预后作用可能主要是由于疾病分期的预后作用另一方面，这表明合并症和DRI是haplo-HSCT受者更重要的预后因素，其中大部分未包括在haplo-EBMT评分中。因此，EBMT和haplo-EBMT风险评分可能无法全面反映接受haplo-HSCT患者的特征我们观察到低危和中危DRI组的复发率、NRM和生存率都是可比的。在Armand等人的研究中[21]，低危DRI组的OS优于中危DRI组（P0.001）。然而，Beauverd等人[22]观察到，在接受T细胞补充HSCT的患者中，低风险和中等风险DRI组的OS分别为63%和54%。Törlén等人[24]报道，低风险和中等风险DRI组的临床结局均相当，其中大多数患者患有白血病（337/521）并接受基于ATG的预处理方案（371/521）。Paviglianiti等人[25]报告称，接受清髓性预处理的患者中，低风险和中等风险DRI组的OS相当。因此，大多数患者患有急性白血病，在本研究中，所有患者均接受了基于ATG的清髓性预处理的单倍HSCT，这可能有助于低风险和中等风险DRI组之间具有可比性的临床结局。尽管McCurdy等人[26]观察到，在2009年，中危组OS的HR是低危DRI组的两倍多（HR =2.11;P= 0.0009），一个招募haplo-HSCT受者的队列，所有受者均接受PTCY的非清髓性方案，只有三分之一的患者患有白血病，这与本研究有显著差异。我们曾报道，尽管HCT-CI可以预测单倍HSCT的临床结局，但低风险和中风险HCT-CI组之间的复发率、NRM和生存率均相当[33]。然而，在本研究中，中危HCT-CI组的生存率低于低危HCT-CI组。我们观察到当前队列的合并症负担低于我们的历史队列（表S6），这可能是由于我们在HSCT前加强了合并症筛查，并且一些合并症负担高的患者在我们之前的研究后没有接受HSCT。无论如何，DRCI的疗效也在合并症负担较高的历史队列中得到了证实。这项研究有几个局限性首先，这是一项单中心研究，尽管入组了889例患者并在相对较大的独立历史队列中进行了验证，但极高风险DRI患者的样本相对较小，这可能影响单倍DRCI用于结局预测的有效性其次，超过80%的患者患有急性白血病，而患有其他疾病的患者样本（例如，骨髓增生性肿瘤、淋巴瘤和浆细胞病）的比例相对较小。因此，单倍DRCI的疗效应在这些患者中进一步确定最后，一些分子标志物可预测急性白血病患者的复发和生存这可能有助于进一步对细胞遗传学正常的患者进行风险分层，并修改单倍DRCI。5. 结论这些数据证实了单倍-DRCI可以有效地对单倍-HSCT受者进行风险分层。评分系统可以计算快速，提供工具，以更好地预测谁将最受益于haplo-HSCT。致谢作者感谢Wen-Jing Yu博士协助收集数据。本工作得到了国家重点研究发展计划的资助（2017 YFA 0104500），国家自然科学基金创新研 究 群 体 基 金 （ 81621001 ） 国 家 自 然 科 学 基 金 重 点 项 目（81930004），资本的健康改善和研究基金（2018-4-4089），中国医学科学院医学科学创新基金（CIFMS）（2019-I2 M-5-034），中国广东省科学技术项目（2016 B 030230003）广州市健康协同创新项目（201704020214），北京大学临床科学家项目（BMU 2019 LCKXJ003），中央高校基础研究基金资 助 。作者莫 晓 东 和 黄 晓 军 设 计 了 这 项 研 究 。 Lan-Ping Xu ， Xiao-HuiZhang，Yu Wang，Chen-Hua Yan，Huan Chen，Yu-Hong Chen，Wei Han，Feng-Rong Wang，Jing-Zhi Wang，and Kai-Yan Liu收集了这些数据。莫晓东和黄晓军分析了数据并起草了手稿。所有作者均参与了数据解释、手稿准备和最终版本的批准。遵守道德操守准则莫晓东、张晓辉、徐兰萍、王宇、严晨华、陈欢、陈宇红、韩伟、王凤荣、王敬智、刘海燕和黄晓军声明，他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。命名法ALL急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植AML急性髓系白血病抗胸腺细胞球蛋白BM骨髓CI置信区间累积复发率慢性粒细胞白血病DFS无病生存期DRCI疾病风险共病指数DRI疾病风险指数欧洲血液和骨髓移植小组G-C 粒细胞集落刺激因子GVHD移植物抗宿主病Haplo-HSCT半相合亲属供者造血干细胞移植HCT-CI造血细胞移植特异性共病指数人类白细胞抗原造血干细胞移植HR风险比ISD同卵同胞供者X.- D. 莫XH. 张湖P. Xu等人工程7（2021）162168MDS骨髓增生异常综合征NHL非霍奇金淋巴瘤NRM非复发死亡率OS总生存期PB外周血PTCY移植后环磷酰胺全身照射URD非亲缘供者附录A.补充数据本文的补充数据可在https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.12.005上找到。引用[1] 黄晓娟，常永娟.非操作HLA不匹配/半相合血液和骨髓造血干细胞移植。BiolBlood MarrowTransplant 2011;17（2）：197-204.[2] 吕明，常毅，黄晓.每个人都有一个供者：中国经验对全球单倍体相合造血干细胞移植实践的贡献。Front Med2019;13（1）：45-56.[3] 吕梅，黄晓娟。异基因造血干细胞移植在中国：我们在哪里 ，向何处去。血液肿瘤学杂志2012;5（1）：10。[4] Ciceri F，Labopin M，Aversa F，Rowe JM，Bunjes D，Lewalle P，et al;欧洲血液和骨髓移植（EBMT）组急性白血病工作组（ALWP）。成人高危急性白血病患者完全单倍体相合造血干细胞移植的调查：移植缓解患者预后的危险因素分析血液2008;112（9）：3574-81。[5] [10] FedermannB ， Bornhauser M ， Meisner C ， Kordelas L ， Beelen DW ，Stuhler G，et al. 使用CD 3/CD 19耗竭和降低强度预处理的成人单倍相合异基因造血细胞移植：II期研究 Haematologica 2012;97（10）：1523-31。[6] LuznikL，O'DonnellPV，SymonsHJ，Chen AR，LeffellMS，Zahurak M，et al. 采用非清髓性预处理和高剂量环磷酰胺的HLA半相合骨髓移植治疗恶性血液病Biol BloodMarrowTransplant 2008;14（6）：641-50.[7] Kasamon YL，Bolaños-Meade J，Prince GT，Tsai HL，McCurdy SR，KanakryJA ， etal.OutcomesofnonmyeloablativeHLA-haploidenticalbloodormarrowtransplantation with high-dose post-transplantation cyclophosphamideinolder adults. 临床肿瘤学杂志2015;33（28）：3152-61。[8] 王勇，刘庆芳，徐立平，刘开英，张晓红，马新，等.单倍相合与同胞相合移植治疗缓解期急性髓细胞白血病：一项多中心前瞻性研究.血液2015;125（25）：3956-62。[9] 王宇，刘清芳，徐立平，刘开英，张晓红，马新，等.费城阴性高危急性淋巴细胞白血病成人单倍相合与配对同胞移植：一项生物学III期随机研究。临床癌症研究2016;22（14）：3467-76。[10] 王勇，王宏新，赖永荣，孙志民，吴德鹏，江明，等。单倍相合骨髓增生异常综合征移植：与同卵同胞移植的登记比较。白血病2016;30（10）：2055-63。[11] Xu LP ， Wu DP ， Han MZ ， Huang H ， Liu QF ， Liu DH ， et al. 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