随机并发约束规划与微分方程在生物系统建模中的应用

理论计算机科学电子笔记190（2007）27-42www.elsevier.com/locate/entcs随机并发约束规划与微分方程卢卡·博尔托鲁西1意大利的里雅斯特大学数学与计算机科学系Alberto Policriti2意大利乌迪内大学数学与计算机科学系摘要我们解决的问题有关的模型的系统（主要是生物系统）的基础上随机过程代数（SPA）与模型的基础上微分方程。 我们定义了一个语法过程，trans.将随机并发约束编程（sCCP）中编写的程序扩展为一组普通微分方程（ODE），以及将ODE转化为sCCP程序的逆过程. 为类的生化反应，我们表明，翻译是正确的w.r.t.预期速率语义 的模型。最后，我们表明，翻译一般不保持动力学行为，在这个方向上的开放的研究问题的列表关键词：随机并发约束规划，随机建模，普通微分方程，生物系统。1引言在过去的十年中，计算机科学界对系统生物学[18]产生了极大的兴趣，即生物科学的一个分支，涉及在系统光下研究生物。关键问题是理解生命的可观察特征是如何作为其基本（分子）成分（如蛋白质和基因）之间复杂相互作用的结果而出现的。在这项活动中，生物系统的数学建模和这些模型的计算分析发挥了关键作用[6，17]。有，第1luca@dmi.units.it2policriti@dimi.uniud.it1571-0661 © 2007 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2007.07.00328L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）27广义上，使用了两类不同的建模形式，第一类基于微分方程的连续和确定性数学，第二类基于随机过程理论。计算机科学在不同的层面上进入这场游戏：它提供了求解微分方程的数值例程，它提供了图形化构建和分析模型的虚拟环境，最重要的是，它为系统生物学提供了一类形式语言，即随机过程代数，可以用来优雅而精确地描述感兴趣的系统。这可能是最重要的贡献，因为它走向了一种形式上特定的语言的定义，旨在解决生命系统的内在复杂性。生物学中使用的过程代数通常具有随机语义，导致连续时间马尔可夫链（简称CTMC）[19]。值得注意的是，当过程代数用于描述生化反应时，由其语义给出的CTMC与使用经典随机模拟过程（如著名的Gillespie算法）时构建的CTMC一致。当考虑生化反应时，必须面对Gillespie方法和基于普通微分方程（ODE）的微分建模技术的共存。值得注意的是，这两种方法都使用相同的基本原理，即质量作用定律[14，24]。 同样重要的是要记住，生物化学反应的确定性和随机模型之间的关系已经被详细地分析研究，导致化学动力学的混合建模方法的发展，例如使用随机微分方程（化学朗之万方程[12]）。在本文中，我们专注于定义将使用进程代数编写的随机模型（特别是随机并发约束编程（sCCP [2]））转换为一组普通微分方程（ODE）的过程的问题，反之亦然。使用随机过程代数建立的生物系统模型和用微分方程编写的模型之间的平移定义可以由不同的原因激发。首先，数值求解微分方程是一项计算任务，通常比随机模拟或随机系统的基于状态的分析更容易：如果我们可以得到一组描述随机过程相同行为的常微分方程，我们可能能够更有效地分析模型。反之亦然，过程代数模型的构建考虑到模型的实体之间的相互作用模式，而离散方程隐藏这些变量之间的数值关系的相互作用：如果，从一组ODE我们应该期望在应用这样的平移得到的模型之间保持什么性质？理想情况下，我们希望它们具有等效的动力学行为。等效性可以是定性的，这意味着两个模型中的动力学具有相同的特征，甚至是定量的，在数值上也是一致的。然而，即使是等价概念的精确定义也是一项艰巨的任务，因为随机系统具有噪声动态，因此在将它们与不等价进行比较时，必须去除（或忽略）噪声。L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）2729系统.一个简单的可能性是考虑随机模型的平均迹作为其特征动力学的代表;不幸的是，波动不能那么容易被忽略，因为有时它们统治着系统的行为。例如，许多随机系统表现出由随机波动引起的振荡行为，而它们的平均值根本不波动;例如，Lotka-Volterra捕食系统的随机模型就是这种情况，见[14，24]和最后一节。可以考虑和定义较弱的等价概念;我们在结论中对这个问题作进一步的评论。定义保持行为的翻译也是一件困难的事情;事实上，本文中提出的翻译一般不是行为不变的。然而，当我们把注意力限制在生化系统上时，它们具有一个更简单但有趣的性质。生物化学网络由生物学家建模，给出系统分子参与的反应列表。给定这样的列表，我们可以很容易地在sCCP中构建一个模型;此外，还有一种规范的方式将一组ODE与这样的列表相关联。 因此，要求从一系列生化反应的sCCP模型获得的ODE与通常的ODE一致是合理的。 这个属性在[9]中被称为速率语义的保留。 在本文中，我们证明了sCCP的翻译方法确实满足这一性质。不幸的是，速率语义的保持并没有告诉动态行为的保持，这在sCCP模型和相关的ODE之间可能是不同的。最近，在这一领域已经有了一些工作，开发了将微分方程组与用PEPA [16]或π-演算[8]编写的程序相关联的技术。这些方法的基本思想是用实数近似系统中并行存在的某种句法术语的数量，然后通过对这些术语的结构和通信模式的句法检查来导出这些术语数量的变化。因此，涉及这些项的转换将贡献负的单位时间，而创建这些项的副本的转换将给出正的单位时间。这些转换满足上述的一致性条件：例如，如果我们使用质量作用动力学（π演算或PEPA总是如此）编写生化反应的过程代数模型，则导出的微分方程组恰好是与所研究的生化反应相关的质量作用ODE组，参见[9]的形式证明。逆方向，即将随机过程代数模型与一组常微分方程相关联，在文献中受到的关注较少， 我们已知的唯一例子是[5]，其中作者使用进程代数a并发约束规划的随机版本，sCCP [2]。在本文中，在回顾了sCCP的基础知识（第2节）之后，我们扩展了[5]中所做的工作，展示了一种将普通微分方程与用限制语法编写的sCCP程序相关联的方法（第3节）以及将ODE然后，我们研究了定义的翻译之间的关系，表明当应用于描述生化反应的sCCP代理时，它们保留了速率语义[4]。在实践中，我们证明了ODE30L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）27CC →是描述预期动力学的常用常微分方程。在结论（第5节）中，我们更多地评论了行为不变性，给出了一个开放的研究问题列表2随机并发约束程序设计并发约束编程（CCP [23]）是一个过程代数，有两个不同的实体：代理和约束。约束被解释为一阶逻辑公式，说明变量之间的关系（例如， X = 10或X+ Y <7）。相反，CCP中的代理有能力将约束（tell）添加到“容器”（约束存储）中，并检查约束存储（ask）的当前配置是否包含某些关系。因此，代理之间的通信机制是异步的，因为信息通过全局变量交换。除了ask和tell之外，该语言还具有进程代数的所有基本构造：非确定性选择、并行组合、过程调用以及局部变量的声明。CCP的随机版本（sCCP [2，4]）通过向与约束存储交互的所有指令（即，ask，tell）添加随机持续时间来获得。每个指令都有一个相关的随机变量，以指数分布，速率由一个将实数与约束存储的每个配置相关联的函数给出：λ：R+。这在传统的随机过程代数如PEPA [15]或随机π-演算[20]中是一个不寻常的特征，并且它将在翻译机制中至关重要，参见。下面语言的底层语义模型（通过结构操作语义定义，参见[2]）是CTMC，因为sCCP中系统的每个配置都由当前进程集和约束存储的当前配置组成。因此，在转换图的每个节点中，所有速率函数都被评估。因此，与随机π演算[20]或PEPA [15]一样，我们在所有活动指令之间存在竞争条件，以便执行最快的指令在语言中，我们还允许以无限速率告诉指令，只要代理遇到，这些指令就会立即执行。 为了处理这类指令和过程调用，我们需要定义两个转换关系：一个是瞬时的，一个是随机的。 这些过渡应用于交错方式：应用瞬时关系直到可能，然后执行随机关系的一个步骤。对语法的限制保证了瞬时转换是连续的，并且在有限数量的步骤之后变得静止，因此随机语义被很好地定义，参见[3]以获得更多细节。用于定义速率函数的变量需要存储一个可能随时间变化的值 出于技术原因，这样的变量被方便地建模为约束存储的变量，其是刚性的（随着时间的推移）。 为了解决这个问题，我们存储随时间变化的参数与一个无界的尾部变量的增长列表。然而，我们将使用一个自然的符号，其中X=X+1具有以下预期含义：“提取列表X中的最后一个基元素n，考虑其后继n+ 1并将其添加到列表中（将旧的尾部变量实例化为包含新的基元素和新的尾部变量的列表）”。我们将这些变量称为L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）2731流变量。我们还为该语言开发了一个解释器，可用于运行模拟。该解释器是用Prolog编写的，并使用有限域上的标准约束求解器作为约束存储的管理器，参见。[3]详情。文中所示的sCCP的所有模拟都是用它来执行的2.1sCCP中的生物系统建模在[3，4]中，我们认为sCCP可以方便地用于模拟生物系统。事实上，在保持过程代数的组合性的同时，可定制的约束存储和可变速率的存在为建模者提供了很大的灵活性，使得不同种类的生物系统可以在这个框架内容易地描述。在[4]中，我们发现sCCP很容易处理生化反应和遗传调控网络。在[3]中，我们添加了这个列表还有蛋白质复合物的形成和蛋白质的折叠过程，其描述需要关于构成蛋白质的氨基酸的空间位置的知识（一种利用约束存储的潜力容易添加的信息）。为了简化建模任务，在[4]中，我们定义了一个代理库，对应于不同类型的生化反应。值得注意的是，非恒定速率的存在允许描述具有不同于标准质量作用的化学动力学的反应。例如，在π演算中，这是不可能的，因为全局速率是使用质量作用原理定义的：本质上，信道上可能的通信数量乘以基本的 这种沟通的速度。在表1中，我们给出了[4]中定义的库的摘录，其中考虑了两种不同的反应类型：第一种具有经典的质量作用动力学，而第二种代表S催化转化为P（由于酶E的作用）并具有Michaelis-Menten动力学（其速率使用表底部的表达式计算，对应于酶动力学的Michaelis-Menten微分方程的格式[10];随机建模中这些速率的正式证明可以在[21]中找到）。3sCCP到常微分方程在本节中，我们定义了一个翻译机器，它将一组普通的微分方程与sCCP程序相关联。这种转换适用于语言的受限版本，包括约束存储和语法。 尽管有这些限制，这种子语言足以处理生化反应和遗传调控网络。 在定义了这个翻译之后，我们表明，它保留了速率语义，即本质上的化学动力学， 如[9]所示。实际上，我们采用用于模拟生化反应的sCCP试剂（表1），并表明相关的ODE是描述其动力学的ODE [10]，即简单反应物的质量作用和具有Michaelis-Menten速率的反应物的Michaelis-Menten方程。32L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）27反应（k，[R1，...，Rn]，[P1，...，Pm]）：−R1 +... + Rn→kP1 +. +Pm问r MA1（k，告诉∞（i=i（Ri − 1）<$j=i（Pj+1））。n`Vni=1（Ri>0）。反应（k，[R1，...，Rn]，[P1，...，Pm]）VnVM´S›→K，V0PEmm反应（K，V0，S，P）：−问rMM（K，V0，S）∞mm反应（K，V0，S，P）(tell （S − 1 <$P+1））。哪里rMA（k，X1，...， Xn）= k·X1···Xn; rMM（K，V0，S）=S+K;V0S表1翻译成不同生化反应类型的sCCP，摘自[4]。 反应过程模拟了类似质量作用的反应，而第二个箭头对应于具有Michaelis-Menten动力学的反应。在代码中，X−1代表X=X−1，而X+ 1代表X=X + 1。该语言是限制在允许的约束的存储和语法的代理。 约束存储区的所有变量都需要是流变量，只能问等式和不等式约束。 此外，存储器中变量的可能更新被限制在一个非常特殊的约束类中，其形式为X=X+k，其中k是正或负常数。 请注意，这些是我们在生物建模中使用的更新类型，参见表1。 受限语言的语法在表2中给出。 首先，只允许顺序代理，并且在系统的全局配置（也称为网络）中并行的代理数量从一开始就是恒定和固定的。顺序代理是不包含任何并行运算符的代理，因此它们不能在运行时分叉新代理。此外，不允许定义局部变量的可能性：代理使用的所有变量必须是全局的。因此，假设所有过程都知道它们必须作用的全局变量的名称，那么就不需要在过程调用中传递参数。3 这些限制是在[16]中介绍的精神中，我们禁止无限的展开。我们只考虑全局交互，迫使每个动作的速度取决于系统的整个状态。我们在[8]中也发现了类似的限制，尽管与sCCP的比较更微妙。首先，版本在[8]中提出的π演算不允许使用限制算子，这意味着相互作用具有全局范围。 然而，π演算中的代理人[8]的过程不是连续的，因为每个过程都与单个分子相关联，并且新分子的产生基本上是通过在运行时分叉过程来实现的。这在sCCP中是不必要的，因为sCCP-代理模型反应，而分子由系统的变量识别。然而，[8]的π-演算中的严格性对应于这样一个性质，即可以存在于一个系统中的不同语法项的数量总是有限的。从受限制的sCCP程序到ODE的转换分几个步骤进行，如以下段落所示3有时参数传递用于在不同的全局变量上重用相同的代码。在这种情况下，我们需要定义不同的过程，每个过程对应于我们感兴趣的每一组全局变量。L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）2733+ tell1（X=X+2）.RWX）f（X）=1−−−程序= D.N D = ε|D.D|p：−Aπ = tell λ（c）|要求λ（c）M = π.G|M+ M G = 0|tell ∞（c）.G|p |M A = 0| MN= A| AN表2受限制的sCCP的副本。第一步：减少过渡系统。第一步是将标记图与组成网络的每个顺序代理相关联，即所谓的简化转移系统[3]。为了说明这个过程，我们展示了它在以下简单sCCP代理上的功能：RWX：-tell1（X=X−1）.RWXX2+ 1+ askf（X）（true）.（tell1（X=X2）.RWX+ tell1（X=X+1）.RWX）该代理在一个变量中执行一种随机游走，根据其内部状态将其值增加或减少1或2个单位如表2所定义的，每个顺序代理都可以有三种不同的类型：随机选择、即时告知或程序调用。具体来说，随机选择的每个分支都以一个定时的询问或告知开始，然后是零或更多的询问或告知。stantaneoustell，接着是一个过程调用或另一个随机选择。要执行的第一个操作是折叠打开随机分支（即askλ或tellλ）的定时指令，所有瞬时tell∞都跟随它，将它们替换为形式为action（c，d，λ）的谓词，其中c是存储必须包含的保护，以便启用分支，d是将发布到存储的约束，λ是分支的随机速率。 在此替换后，只剩下两种可能的代理类型：随机分支和过程调用。我们用坍缩的（A）来表示这个置换之后的施事A。例如，代理崩溃（RWX）简单地说是：崩溃（RWX）：-action（true，X=X 1， 1）.RWX+ action（true，X=X+2， 1）.RWX+action（true，true，f（X））。（action（true，X = X2，1）.RW X+action（true，X=X+1， 1）.RWX）34L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）27ǁǁ图1.一、为RWX创建简化过渡系统的步骤。左边的图是从代理崩溃（RWX）获得的在这些图中，星号* 表示约束为真。我们现在可以将每个崩溃的代理（A）关联到一个图，其中节点对应于崩溃（A）的随机选择（标记为图的结构反映了折叠的代理的结构（A）。这样的图的进入节点是对应于折叠（A）的第一个指令的节点（它总是求和）。图1（左）显示了代理折叠（RWX我们现在可以处理网络的初始配置，A1... A n，分别作用于每个顺序分量Ai。考虑与collapsed（A i）相关联的图：我们想要移除过程调用节点。我们通过一种展开来做到这一点，最多使用每个不同过程的图的一个副本（记住，我们有有限个过程）。考虑一个节点对应于一个过程，比如p，其中p：-A。如果与collapsed（A）相关联的图不存在于我们正在操作的图中，那么我们用collapsed（A）的图替换p的节点，否则我们删除p的节点，并将其传入的边重定向到collapsed（A）的图的进入节点。在图1（右）中，我们显示了代理崩溃（RWX）的结果。网络的每个组件的结果图被称为简化转换系统（RTS），因为它包含该组件的所有可能动作和所有可能状态。我们注意到，一个有限sCCP代理的RTS总是有限的。这个属性是我们不允许在过程调用中生成局部变量和传递参数的结果。因此，每个被调用的过程总是对相同的（全局）变量执行相同的操作，因此它的图只需要在组件的RTS中添加一次。 作为 可定义过程的数量是有限的，RTS的可能节点也是有限的第二步：互动矩阵。考虑一个受限制的sCCP程序，由几个代理并行组成。 一旦我们将所有这些图转换为RTS表示，我们就对所有这些图的每个状态和每个转换进行编号。接下来，我们需要确定微分方程组使用的存储区的所有变量L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）2735- 是的ΣP1=P0−2P1X2+1代理将在ODE系统的变量中具有语法对应物。在下文中，我们用X1，...，X n.此外，我们将一个变量与约化变迁系统的每个状态相关联，形式为Pi，其中P是从未用于存储的变量的名称，i是分配给节点的索引考虑由j索引的转移;我们用exit j表示标记边j的退出节点的变量，用速率j（X1，.，Xn）其速率函数（标记RTS中的对应边缘）并且具有保护j（X1，.，X n）其保护的指示函数，如果保护满足，则返回1，否则返回0。我们现在准备好定义交互作用矩阵。这个矩阵中的每个变量X1，...，X n，P1，...，P m（我们假设在sCCP代理的RTS中总共有m个状态），每个转换一列。列j的构造方式如下：如果边j从由Pi标识的节点到由Ph标识的节点，我们将a-1对应于行Pi，将a +1对应于行Ph（如果i=h，我们简单地将0）。然后，对于形式Xl=Xl+δ的边j的每个更新指令，我们将δ放在行Xl的对应处。该列的所有其他条目都设置为0。我们用I表示交互矩阵，用I（Y，j）表示与变量Y相关联的行和与列j相对于上面介绍的示例，得到的交互矩阵为：（一）写ODE一旦我们有了交互作用矩阵，编写ODE的集合就非常简单了。我们将一个方程与矩阵的每一行相关联，表示相应变量的变化。变量Y的等式如下（k表示矩阵中的列数K（二）Ystec = I（Y，j）·guard j（X1，.，·速率j（X1，...，X n）·exit jj=1例如，与我们的示例中的代理相关联的ODE集合公司简介 =P0−P1Pstec0=−1P0+ 2P1⎪˙1X2+ 13.1生化sCCP试剂的ODE在表1中，我们展示了描述主要生化反应的sCCP试剂库的一部分。该列表中的每个试剂对应于具有特定动力学的反应。我们在这里只考虑质量作用动力学和Michaelis-Menten动力学，这些理论通常用微分方程表示[10]。在这X −1 +2个0 −2 +1个均p000 −1 +1个+1个P100 +1 −1 −136L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）27→K，V0==−第一节我们表明，如果我们将刚才定义的平移应用于这些代理，我们就可以精确地获得与它们的动力学相对应的微分方程因此，我们可以说我们的翻译保留了[9]意义上的速率语义这里给出了一个单一反应的sCCP编码的结果;将其扩展到一组反应只是利用组合性实现的，更多细节参见[3]质量作用动力学。考虑具有质量作用动力学的生化反应的sCCP编码（表1），由箭头X1+. +X nk Y1+. +Ym. 首先，请注意，rate函数的表达式允许我们删除ask guard中的事实上，只要Xi变量之一为零，函数rMA也为零，因此常微分方程中的项将不起作用。 反应k，X1，…，Xn，Y1，...，Ym是以下的应用定义的翻译方法，我们得到以下ODE集Xstec1=−kX1·· ·Xn.Xstecn=−kX1· · ·XnYstec1=kX1· · ·Xn.Ystecm=kX1· · ·XnPstec= 0这正是该反应的质量作用常微分方程的形式：其速度通过常数k与试剂的浓度成正比。米氏动力学让我们考虑一个基于米氏动力学的反应， 中表示表1中按化学箭头X <$→EY。为了生成相应的常微分方程组注意，在这种情况下，我们也在ask指令中删除了保护条件，因为速率函数的形式包含了它。建立交互矩阵，我们可以导出相应的ODE集合，采用经典Michaelis-Menten方程的期望形式[10]：stecVmaxXK+XstecVmaxXK+XPstec= 0YXL. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）2737j=1j=1≥≥j=11n我4sCCP的常微分方程在本节中，我们定义了一个将sCCP过程与一组普通微分方程关联起来的变换。然后，我们证明了转换表现良好，在这个意义上，与派生的sCCP代理相关联的ODE集合，使用前一节的方法，正是ODE的初始集合。最后，我们举个例子。考虑一个一阶常微分方程组，其中n个变量为X1，…，X n;我们把它写为在每个方程中分隔正负adjacent：1000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000f1j（X1， . ，Xn）−k1g1j（X1， . ，Xn）（三）- 是的⎪⎩X˙n=Σh1f1j（X1， . ，Xn）−k1g1j（X1， . ，Xn）为了保持呈现简单，我们强加f ij（X1，...，X n） 0和g ij（X1，...，X n）0。4转换到sCCP只是将一个代理与（3）的每个微分方程相关联，定义为男X：伊什岛告诉f（X，...，X）（Xi= Xi+ δ）.manX1n我+hi电话LG（X，...，X）（Xi=Xi− δ）.manX这里δ表示酉基本增量。值得注意的是，如果我们应用上一节中定义的变换，将一组ODE与sCCP代理相关联，我们可以很容易地看到，我们获得的正是初始ODE集。在展示这个之前更详细地说，我们想花一些时间谈谈功能费率。这是一个不同于普通过程代数的特征，在普通过程代数中，速率是实数，一个动作的最终速度j=1j=1IJj=1IJ38L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）27是由质量动作风格中的这个基本速率决定的即，对特定类型的使能转换的所有速率求和。因此，从这些过程代数生成的常微分方程格式与3.1节中的质量作用方程组一致。相反，功能速率在某种程度上更有表现力，因为它们允许编码，至少在句法上，没有限制的每一个可能的ODE。本质上，我们使用非恒定速率来隐藏通常在公共进程代数中显式建模的逻辑交互机制。为了从agent manXi生成一组常微分方程，我们首先要得到它们的约化转移系统。很容易看出，它的形式[4]在一般情况下，sCCP代理的定义很简单：我们只需要检查函数的值，比如f是正的还是负的，并相应地采取行动，使用其绝对值作为速率。L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）2739−我311223311223j=1j=1如果我们考虑从这些RTS导出的相互作用矩阵，我们观察到对应于变量X i的行仅相对于man X i的RTS的转移具有非零条目，每个条目等于δ或δ。因此，相应的ODE为喜棋（4）Xsteci=Σδfij（X1， . ，Xn）Pi−nδgi j（X1， . ，Xn）Pi.现在，我们可以进行两个简化：首先，δ是酉增量，我们可以将它设置为1。第二，表示唯一的年龄状态的变量Pi的方程具有方程Psteci=0，因此Pi是常数。 当我们只有一个代理人Xi时，Pi等于1。因此，等式（4）归结为：喜棋（5）Xsteci=fi j（X1， . ，Xn）−gi j（X1， . ，Xn），j=1j =1这就是Xi的起始方程注意，作为从ODE到sCCP的转换的基本步骤，我们使用通用δ，确定系统变量的基本增量或减量的大小。在sCCP中，我们不强制使用整数变量，但我们可以让它们变化，例如，在有理数网格上，基本距离可以设置为δ。通过改变δ的大小，我们可以校准随机波动的效应，减少或增加它。这在下面的例子中很明显，我们比较了ODE的解让Xstec1=α1X−1−β1X0。5， α1=0。2（6）Xstec2=α2X−1−β2X0。5， α2=0. 2Xstec3=α3X−1−β3X 0。5， α3=0。二、β的值在这里是参数;它们的值对系统的行为有严重的影响，对于某些β值振荡（正如从再加压器所预期的那样），而对于某些其他值则根本不振荡（见图2）。相应的sCCP过程是（七）哪里男人X1个男人X2个男人X3个，man X1：−（tell[α1X−1]（X1= X1+ δ）+tell[β1X0. 5]（X1= X1− δ））。男子X1man X2：−（tell[α2X−1]（X2= X2+ δ）+tell[β2X0. 5]（X2= X2− δ））。人X2man X3：−（tell[α3X−1]（X3= X3+ δ）+tell[β3X0. 5]（X3= X3− δ））。男人X3在图2中，我们比较了S系统的数值解和相应sCCP过程的模拟，对于不同的β值（αs的值定义为40L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）27δ图二、β= 0时，再加压器方程组的数值解（左栏）和相应sCCP程序的数值模拟（右栏）。01（顶部）和β =0。001（底部）在等式（6）中）和固定δ，等于0.01。正如我们所看到的，不仅考虑了一般的定性行为，而且保留了有关浓度的定量信息。也许，保证这种可重复性的主要因素之一是变量在比整数更细的网格中取值，这意味着随机波动的效果不太显著，因为它们的相对大小较小。这基本上与Gillespie算法[14，13]中使用大量分子相同 有趣的是，尽管有 确定性和随机动力学之间的强定性一致性，图形在时间尺度上不同。这可以通过注意到在（4）δ中得到解释，在微分方程中扮演缩放因子的角色，导致因子1的时间轴的拉伸。5今后的工作和结论本文主要研究了用过程代数和微分方程表示的随机模型的联系问题尽管我们的兴趣主要是在这里，我们集中在翻译过程的定义关联的离散方程组的过程代数模型，随机过程代数程序离散方程。我们使用的进程代数是sCCP，它是CCP的随机版本;它的一些特征，最重要的是功能率，在这个翻译过程中起着重要的作用。特别是，它们使我们能够从一般微分方程定义一个L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）2741图三. sCCP中Lotka Volterra模型的随机模拟（实线）与解的比较对于捕食者以蓝色显示，猎物以红色显示我们的初始方程这些翻译程序在句法层面上工作，在论文中，我们表明，至少当应用于生物化学反应模型时，它们保留了预期的化学动力学。换句话说，用这种翻译程序获得的模型与所使用的化学动力学概念是一致的。然而，没有理论保证转换后的模型显示出与初始模型的动力学行为等效的动力学行为例如，考虑用于描述简单种群动力学的反应集的sCCP程序，即所谓的Lotka-Volterra模型（C是捕食者，E是猎物），C→2，E→52E和C +E→stec0。12摄氏度。通过平移得到的常微分方程组上面定义的方法是C = 0。1 EC − 2 C和Estec = 5 E − 0。1EC。如果我们设置当系统的初始条件为E0=20和C0=50时，常微分方程相反，随机系统根本没有表现出平衡：猎物和捕食者的数量一直在振荡，直到它们都灭绝，见图3。在其他情况下，与sCCP程序相关联的ODE然而，Lotka-Volterra的例子是许多相关ODE无法做到这一点的例子之一：我们远没有定义一个以语义正确的方式将随机过程代数程序转换为ODE的过程我们认为这是该研究领域的主要开放问题事实上，还有其他问题值得考虑。首先，我们缺乏随机过程和微分方程之间行为等价性考虑随机过程的平均行为并不是最佳解决方案，因为在某些情况下，随机模型表现出强烈的振荡，尽管系统的平均值根本没有振荡[3，5]。因此，应采取不同的方法，旨在获取质量方面的信息，而我们目前正在研究的一个方向是使用一个合适的时间逻辑公式，表达定性特征的动态，说明两个模型等价时，他们满足相同的公式集。42L. Bortolussi，A.Policriti/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 190（2007）27→另一个悬而未决的问题涉及一类sCCP程序的特性，相关的ODE的作品也从行为的角度来看。对于这些系统，我们定义的语法转换是安全的。另一个有趣的问题是，看看混合系统，如混合自动机[1]，是否以及在哪里可以进入画面。事实上，在传递到ODE时最后，我们需要在数学上更精确地描述从ODE到sCCP的翻译中发生的事情具体地说，重要的是要理解步长值δ的变化如何 一个是ODE。我们的猜想是在极限情况下 的δ0，随机行为的平均值与ODE的解一致（模适当的时间重新缩放），至少如果ODE引用[1] R.巴尔角Courcoubetis，N. Halbwachs，T. A. Henzinger，P. H. Ho，X. Nicollin，A. Olivero，J.Sifakis，and S.尤文混杂系统的算法分析Theoretical Computer Science，138（1）：3[2] L.波托鲁西随机并发约束编程。第四届编程语言定量方面国际研讨会论文集，QAPL 2006，2006。[3] L. 波托鲁西基于约束的生物系统随机动力学方法。博士论文，计算机科学博士，乌迪内大学，2007。准备中。应作者要求提供。[4] L. Bortolussi和A.警察并行约束编程中的生物系统建模。在生物信息学中基于约束的方法的第二次国际研讨会论文集，WCB 2006，2006。[5] L. Bortolussi和A.警察生物建模用随机过程代数与微分方程的关系。PASTA 2006，2006。[6] J. M. Bower和H. Bolouri eds. 遗传和生物化学网络的计算建模。麻省理工学院出版社，剑桥，2000年。[7] M. Calder，S.吉尔摩和J.希尔斯顿。 用随机过程代数pepa模拟rkip对erk信号通路的影响。计算系统生物学学报，4230：1-23，2006。[8] L.卡德利从化学过程到常微分方程。草稿，2006年。[9] L.卡德利 关于进程速率语义。 草案，2006年。[10] A. 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