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8610从生命科学链接开放数据中挖掘基于机制的药物警戒0Maulik R.Kamdar生物医学信息学研究中心斯坦福大学“由Mark A.Musen指导”maulikrk@stanford.edu0摘要0语义Web的愿景激发了从多个异构数据和知识源中发现隐含关联的Web规模架构的发展。在生物医学领域,使用W3C建立的标准和链接数据原则,数据发布者已经转换和链接了多个数据集,创建了一个庞大的生命科学链接开放数据(LSLOD)网络。然而,由于结构异质性、缺乏词汇复用、不一致性和不完整性等多个挑战,挖掘LSLOD云对生物医学研究人员来说仍然非常困难,甚至不可能。为了发现药物-不良反应关联及其机制解释,我开发了一种结合信息检索和关联发现的新型架构。该架构在药物警戒方面展示了有利的AUROC统计数据,并提供了关于潜在生物学机制的置信度值。通过对40多个不同来源的经验分析,我量化了与在LSLOD云中进行生物医学应用相关的几个挑战。理想情况下,该架构可以在其他领域扩展,实现隐含关联发现的目标。0CCS概念0• 信息系统 →资源描述框架(RDF);组合、融合和联合搜索;数据提取和集成;查询重构;聚类和分类;0关键词0语义Web,链接数据,药物警戒,联合查询,关联挖掘0ACM参考格式:Maulik R. Kamdar. 2018.从生命科学链接开放数据中挖掘基于机制的药物警戒。在WWW '18Companion:2018年Web会议伴侣,2018年4月23日至27日,法国里昂。ACM,纽约,美国,第4篇,5页。https://doi.org/10.1145/3184558.318657601 问题陈述0语义Web的发展是带有机器可读性、分散化、分布式和异构数据的愿景。0本文发表在知识共享署名4.0国际(CC BY4.0)许可下。作者保留在个人和公司网站上传播作品的权利,并附上适当的归属。WWW'18 Companion,2018年4月23日至27日,法国里昂© 2018IW3C2(国际万维网会议委员会),根据知识共享CC BY 4.0许可发布。ACM ISBN978-1-4503-5640-4/18/04。https://doi.org/10.1145/3184558.31865760知识和数据可能使得从多个来源发现隐含的关联。生物医学领域是语义Web技术和链接数据原则的早期采用者。一些努力,如Bio2RDF[3]和EBI RDF[11],使用W3C标准(如OWL,RDF和SPARQL)来表示、链接和查询Web上的数据和知识,以创建生命科学链接开放数据(LSLOD)云。目标是使用语义Web技术来开发新的架构,解决复杂的生物医学挑战,传统计算方法无法扩展的问题。然而,挖掘LSLOD云的几个问题使得偶然发现隐含关联的任务变得难以实现。以药物警戒为例,它涉及通过患者同时服用药物而产生的未预料到的不良药物反应(ADR)[1]的科学。然而,虽然有几种统计方法非常强大,可以检测药物之间的相互作用(DDIs)和由此产生的ADR(例如,Vioxx →心脏病发作和阿司匹林+华法林→出血),但它们不能提供导致DDIs的潜在生物学机制的解释[10]。“基于机制的药物警戒”可以被概念化为发现新的药物-ADR关联,并同时为这些关联提供机制解释的科学。这些方法依赖于一个详尽的系统药理学网络,该网络具有生物系统中药物引起的生理功能紊乱及其潜在相互作用的知识。生成这样一个网络的数据和知识存在于多个数据库和知识库中,这些数据库和知识库可能分散在Web上。理想情况下,语义Web技术可以帮助实现基于机制的药物警戒的目标[13]。02现状0语义Web技术,如OWL、RDF和SPARQL,用于表示和查询Web上的数据和知识。生物医学RDF图仍然存在于RDF数据转储中,或者通过Web上的孤立SPARQL端点公开。在Web上查询多个孤立的SPARQL端点(例如构建系统药理学网络)需要可扩展的SPARQL查询联合方法[22]。通常,查询联合方法精确评估SPARQL查询中的每个三元模式片段(TPF),并查询可能存在TPF的相关源(图1a)。在几种情况下,相同的关系可能被表达01 ADR是第四大死因,排在糖尿病、艾滋病和肺炎之前。0PhD Track WWW 2018,2018年4月23日至27日,法国里昂8620图1:SPARQL查询联合:a)方法:对于每个源,评估SPARQL查询中的每个TPFb)挑战:不同的RDF图可能使用不同的语义或图模式来描述相同的关系。0在不同的RDF图中使用不同的语义,或者完全使用不同的图模式(例如图1b)。希望从多个图中聚合这样的关系的用户必须了解底层的语义和数据模型。将所有关于特定疾病的数据和知识(例如埃博拉病毒病[16])聚合的数据仓库方法不可扩展,并且需要大量的手动干预进行更新和维护。大多数查询联合方法只能在具有相同URI的情况下协调相似的实体[17]。联合引擎可以使用将所有可能的URI链接到特定字符串术语的索引,但是这样的索引很难维护[22]。另一方面,基于规则的联合引擎可以使用一组“模式”来确定要查询特定类(例如药物)或实体(例如Lepirudin)的哪些SPARQL端点和URI[12]。然而,这些方法不使用图模式,可能会得到令人困惑的结果集(例如药物靶点的空白节点URI)。已经开发了一些具有足够统计能力的信号检测方法用于药物警戒[6,9]。系统药理学方法也在药物-ADR关联发现的背景下进行了探索[1]。这些方法通常手动组合数据库和知识库,而不使用语义Web技术(例如CauseNet[19])。虽然这些方法可能相似,但我认为使用我提出的架构生成系统药理学网络将更可取。最近,已经有一些研究在LSLOD云中挖掘新的DDI,使用大规模相似性匹配(例如Tiresias[4])或本体层次结构(例如TOKEn[21])。然而,大多数方法都是基于数据仓库的,并且对底层分子机制没有解释[2]。最近开发的基于大数据技术(如ApacheSpark和Hadoop)的语义分析堆栈(SANSA)尚未在LSLOD云上进行实验[18]。0我提出并开发了一个混合架构PhLeGrA2(链接的药理学图分析),结合了图模式挖掘、语义Web查询联合和图分析。02 Phlegra是Salticidae科的一个蜘蛛属,通常被称为跳蛛。0如图2所示,PatternMiner将LSLOD云中的模式进行分类,并将提取的图模式映射到一个通用数据模型中的元素。使用数据模型和映射规则,查询联合模块从LSLOD云中提取出一个系统药理学网络。图分析模块使用外部数据库的输入和输出,结合网络挖掘新的关联。可视化界面允许领域用户浏览网络。值得注意的是,查询联合和图分析模块已经开发、评估和发布[13,17],而Pattern Miner仍在实施中。0图2:药理学中的链接图形分析(PhLe-GrA)架构。03.1 模式挖掘器0使用一组SPARQL查询,模式挖掘器编目LSLOD模式(例如类、属性、域、范围等)以及类的示例和其属性值。这些模式元素还用少量特征进行注释,这些特征是它们的实例可以承担的(例如命名空间、标识符正则表达式、值类型-分类、二进制、连续、属性数据类型等)。模式挖掘器将两个源中的相似类映射到相似度,该相似度使用不同的算法(例如模糊字符串匹配或神经嵌入)确定。这种模式-映射方法还允许识别使用的等价谓词(例如x-ref,owl:sameAs或skos:closeMatch)。使用目录化的LSLOD路线图上的随机游走,模式挖掘器进一步识别SPARQL图模式模板(图1b)。这些模板被特征化,并使用随机森林分类器和一组手动策划的相似图模式,模式挖掘器可以确定两个模板是否相似[15]。虽然之前已经开发了一些其他RDF图模式挖掘或SPARQL查询匹配方法(例如进化算法[7]),但我发现它们在LSLOD云中不可扩展。0PhD Track WWW 2018, 2018年4月23日至27日,法国里昂8630生物医学领域最近出现的通用数据模型[24]促进了提供语法和语义集成的工具的创建。我扩展了通用数据模型的概念,用于现有数据和知识源的后期集成。模式挖掘器生成将数据模型中的实体或关系类型映射到挖掘的图模式的映射规则[17]。03.2 查询联邦模块0SPARQL查询联邦的基本原理是将SPARQL查询分解为三元模式片段(TPF),并通过重写机制将不同的片段组合成源特定的查询(图1a),该重写机制基于相应源的模式。可以通过映射规则[12]来管理SPARQL查询的分解。PhLeGrA使用一个查询联邦模块,其输入包括:i)SPARQL端点集合,ii)数据模型,以及iii)映射规则,可以手动生成或由模式挖掘器生成。查询联邦模块已在Kamdar等人的文章中进行了解释[17]。这种方法与现有方法(包括我之前的研究[12,22,23])之间的核心区别在于,这些方法要么依赖于底层源中观察到的显式模式元素,要么不使用映射规则中的图模式。该方法可以通过使用不同的数据模型和映射在其他生物医学领域轻松扩展。03.3 图形分析模块0图形分析模块包括基于网络的Apri-ori算法,即修改后的Apriori算法用于在图中挖掘频繁子结构[8]。受Apriori算法启发的方法已广泛用于在大型数据库(例如FAERS[5])中以无监督、可计算的方式挖掘药物警戒(例如{ Druд } n →ADR)的关联规则[6]。Apriori算法修剪了关联的搜索空间,因此如果某个特定的药物和ADR组合不频繁,那么建立在较小的不频繁组合之上的任何更大组合也将不频繁。可以决定某些阈值来忽略这些组合。查询联邦模块生成的网络通过在任何输入-结果数据库中传播基于计数的观察结果进行丰富,并且基于网络的Apriori算法生成三个统计数据:i)支持度,用于修剪未使用路径的网络,ii)置信度,用于排名潜在机制,以及iii)基于网络的相对报告比率(RRR),用于预测关联。该算法的应用在Kamdar等人的文章中有更详细的解释[13]。正如我之前的研究[17]所指出的,图形分析模块也可以修改以包含其他类型的算法(例如隐藏的条件随机场)。04 方法论0本博士研究的开发方法可以通过以下任务概述:(1)调查查询联合的最新方法(例如FedX、SPLENDID等[22])和在语义Web上进行关联挖掘的最新方法,重点关注生物医学领域[12]。这包括对语义Web的文献综述。0期刊,识别使用现有方法挖掘LSLOD云所面临的挑战[15]。(2)开发一个原型,结合查询联合和图分析,用于在LSLOD云上进行基于机制的药物警戒(即检测具有潜在生物学机制的药物-ADR关联)[17]。查询联合方法应解决前一任务中确定的一些挑战。(3)将架构的性能与药物警戒中常用的两种基线方法——GammaPoisson Shrinkage(GPS)方法和Bayesian ConfidencePropagation NeuralNetwork(BCPNN)方法进行比较[13]。(4)系统地量化挖掘LSLOD云所面临的挑战[14,15],并通过原型评估SPARQL查询复杂性的减少。05 实验研究和结果 5.1 查询联合模块0我使用了PhLeGrA的查询联合模块,同时查询了药理学中的四个相关资源的SPARQL端点——DrugBank、Kyoto基因和基因组百科全书(KEGG)、PharmGKB和比较毒理基因组学数据库(CTD)。用于构建系统药理学网络的共同数据模型包括四种不同类型的实体——(E1)药物,(E2)蛋白质,(E3)通路和(E4)表型(不良药物反应),以及五种不同类型的生物关系——(R1)药物具有靶标蛋白质,(R2)药物具有酶蛋白质,(R3)药物具有转运蛋白质,(R4)蛋白质存在于通路中,(R5)通路涉及表型。SPARQL图模式和可视化界面可在线获取[3]。PhLeGrA用于生成网络以及执行实体协调的步骤已经在之前的研究中描述过[17]。生成的网络包括2,759种药物(E1),3,890种表型(E4),19,903个基因(E2)和301个通路(E3)。网络还包括249,001个药物-靶标关系(R1),2,062个药物-酶关系(R2),919个药物-转运蛋白关系(R3),25,480个蛋白质-通路关系(R4)和46,300个通路-表型关系(R3)。PhLeGrA能够在不到2小时的时间内处理给定的数据源并检索到所有的实体和关系。05.2 图分析模块0我使用了来自美国FDA不良事件报告系统(FAERS)的约300万份安全报告作为输入-输出数据库。这些报告中的药物-ADR提及丰富了网络[13]。我通过模块挖掘的药物-ADR关联来评估图分析模块。为了进行评估,我使用了三个不同的数据集,其中包括手动筛选的正面和负面药物-ADR关联。OMOP[24]数据集和EU-ADR[25]数据集包含单个药物-ADR关联。Iyer等人[9]描述的数据集包含从Drugs.com和MediSpan检索到的药物-药物-ADR关联。这三个数据集的覆盖范围如表1所示。我使用了药物警戒信号检测(PhViD4)的R软件包进行基线方法GPS和BCPNN。03 http://onto-apps.stanford.edu/phlegra/about 4https://cran.r-project.org/web/packages/PhViD/PhViD.pdf02018年4月23日至27日,法国里昂举办的博士生课程WWW 2018OMOP0.7259944390.760.755http://onto-apps.stanford.edu/lslodanalysis6http://lov.okfn.org/dataset/lov/7http://bioportal.bioontology.org/PhD Track WWW 2018, April 23-27, 2018, Lyon, France8640表1:本研究中使用的三个不同验证数据集的覆盖范围,以及三种方法得到的AUROC统计数据:i)GPS,ii)BCPNN,iii)PhLeGrA使用的基于网络的Apriori算法。0数据集覆盖统计AUROC统计0唯一药物 唯一ADR(+)关联(-)关联GPS BCPNN PhLeGrA0Iyer等人[9] 252 9 315 288 0.83 0.81 0.820图3:使用基于网络的RRR统计的ADR特定预测的ROC曲线。事件特定阈值为某些ADR(例如肌溶解症)生成更好的AUROC。0对于每个验证数据集,PhLeGrA的基于网络的Apriori方法(在RRR统计上进行阈值处理)在图形分析模块中生成的AUROC(接收器操作特性曲线下的面积)统计数据也显示在表1中。可以看出,与GPS和BCPNN基线方法相比,PhLeGrA在三个验证数据集上表现相当(如果不是更好)。在图3中,可以看出,如果我们在RRR统计上建立事件特定的阈值,那么对于某些不良反应(例如肌溶解症),我们可能会获得更好的AUROC统计数据。这些结果与Iyer等人使用FAERS数据集[9]获得的结果类似。此外,PhLeGrA还可以提供关于基础生物学机制(即由蛋白质和途径组成的路径)的置信度统计[13]。05.3 LSLOD质量分析0通过PatternMiner,我已经对来自40多个不同LSLOD源的模式进行了分类、调查和映射,同时对实例和属性值进行了初步的审查。我将质量分析与Zaveri等人[26]进行了对齐。05.3.1词汇重用(或缺乏).我将重用定义为导入或交叉引用现有URI到社区建立的资源(例如ChEBI)。之前,我已经显示了生物医学本体之间的术语重用的缺乏和术语重叠的增加,这构成了语义Web知识的主要部分。0图4:a)在两个LSLOD源中,相同药物Gleevec的分子量不一致。b)三种药物的分子式不一致,差异用下划线标出。0LSLOD云中的资源[14]。这种缺乏重用也在其他LSLOD源中观察到。特别是,在627个Linked OpenVocabularies的词汇表中,LSLOD源仅重用了约20个词汇表的类和属性,例如FOAF,SKOS,PROV等。同样,在BioPortal的685个生物医学本体中,LSLOD源仅重用了约15个本体的类,例如ChEBI,GO等[15]。05.3.2结构异质性。我根据以下几个方面定义了多个LSLOD源之间的结构异质性:i)相似类和属性的标签不匹配,ii)模型不匹配,通过使用不同的图模式,以及iii)互连不匹配,通过使用不同的谓词来表示等价关系。图4a显示了标签不匹配的示例,其中分子量属性被表示为molecular-weight(DrugBank)或mol_weight(KEGG)。同样,图1b显示了模型不匹配的示例,其中使用空白节点来捕获药物和其靶蛋白之间的相互作用类型。05.3.3不一致性。我发现了几种不一致性:i)错误使用OWL和RDFS约束,ii)错误归属资源的属性(例如,将分子量表示为字符串文字),以及iii)错误模式(解析、大小写或错误的URI)[17]。我还专注于检测某些生物医学实体的属性值的不一致性。例如,在两个LSLOD源(DrugBank和KEGG)中,约有15%的相似药物实体在这些源中的分子量不同。这些相似实体的子集(约12%)具有错误的分子式(例如,图4a,b)。05.3.4不完整性。我对以下内容感兴趣:i)属性不完整性(给定属性的缺失值度量),ii)人口不完整性(真实世界对象的百分比,未在数据集中表示),以及iii)互联完整性(未通过显式链接相互连接的相似实体的百分比)。图5显示了药物具有靶蛋白关系的属性不完整性的示例(a),以及药物实体的人口不完整性的示例(b)。这些示例跨越4个LSLOD来源,展示了给定类型的实体或关系可能是特定来源独有的。尚未探索这种不完整性是由于相似实体之间缺少相互链接,还是由于底层数据源的伪像(即不同的数据源可能由于不同的最终目标而开发)的问题。In this paper, I have presented my doctoral dissertation researchon the development and application of Semantic Web methods forachieving the goals of mechanism-based pharmacovigilance. Usingmy PhLeGrA architecture, we can generate a systems pharmacologynetwork composed of drugs, proteins, pathways and phenotypes. Ihave demonstrated that this architecture performs favorably againsttwo baseline methods in pharmacovigilance to extract drug–ADRassociations from the FAERS datasets. The architecture also pro-vides confidence statistics on the underlying biological mechanismsfor each association. Through exhaustive analyses, I have also out-lined and quantified the challenges associated with mining theLSLOD cloud for biomedical research.As part of the future work leading to the completion of the disser-tation, I am planning to perform a similar experiment (Section 5.2)on mechanism-based pharmacovigilance using anonymized med-ical records from the Stanford Translational Research IntegratedDatabase Environment (STRIDE) database [20]. I will also evaluatethe reduction of the complexity in SPARQL queries formulatedagainst my architecture, as opposed to other semantic web queryfederation frameworks [22] for retrieving the same information. Iwill modify the visualization interface to include pharmacovigilanceconfidence measures on the underlying biological mechanisms inthe systems pharmacology network. I will also like to provide aninterface to rectify and visualize the Pattern Miner mappings.Ideally, the components of the PhLeGrA architecture — PatternMiner, pattern-based query federation and the graph analytics mod-ules, described in this proposal can be extended to other biomedicaldomains, through use of appropriate data model and SPARQL end-points. The flexibility of the tools to incorporate other associationmining algorithms as well as provide results in different formats8650图5:a)类型为药物具有靶蛋白的关系,b)类型为药物的实体,跨四个不同的LSLOD来源DrugBank,PharmGKB,KEGG和CTD。0在本文中,我介绍了我的博士论文研究,即开发和应用语义Web方法实现基于机制的药物监测的目标。使用我的PhLeGrA架构,我们可以生成由药物,蛋白质,通路和表型组成的系统药理学网络。我已经证明,与药物不良反应报告系统(FAERS)数据集中提取药物-ADR关联的两种基准方法相比,该架构的性能表现良好。该架构还为每个关联提供了关于底层生物机制的置信度统计。通过详尽的分析,我还概述并量化了在生物医学研究中挖掘LSLOD云所面临的挑战。作为完成论文的未来工作的一部分,我计划在基于机制的药物监测方面使用斯坦福转化研究综合数据库环境(STRIDE)数据库[20]上进行类似的实验(第5.2节)。我还将评估针对我的架构制定的SPARQL查询的复杂性减少,以及其他语义Web查询联合框架[22]检索相同信息的能力。我将修改可视化界面,以在系统药理学网络中包括基于机制的药物监测置信度度量。我还将提供一个界面来纠正和可视化PatternMiner的映射。理想情况下,PhLeGrA架构的组件- PatternMiner,基于模式的查询联合和图分析模块,可以通过使用适当的数据模型和SPARQL端点扩展到其他生物医学领域。工具的灵活性可以包括其他关联挖掘算法以及以不同格式提供结果。06 结论和未来工作0(例如,表格)已经得到证明[12,13,17]。我计划很快将不同组件发布为软件包。0致谢0作者感谢Musen Lab,Michel Dumontier,Richard Boyce,Erikvan Mulligen,Juan Banda,Rainer Winnenburg,AmrapaliZaveri在博士研究期间对技术专业知识和数据集的讨论和贡献。0参考文献0[1] Jane PFBai等人。2013年。系统药理学预测药物毒性:跨生物组织层次的整合。《药理学和毒理学年度评论》53(2013),451-473。[2] Juan MBanda等人。2015年。基于来源的药物相互作用数据集。在《语义Web-ISWC2015》中。Springer,293-300。[3] AlisonCallahan等人。2013年。Bio2RDF第2版:改进的覆盖范围,互操作性和生命科学链接数据的来源。在《扩展语义Web会议》中。Springer,200-212。[4] AchilleFokoue等人。2016年。通过大规模相似性链接预测预测药物相互作用。在《ISWC会议论文集》中。774-789。[5] Food and US DrugAdministration。2013年。FDA不良事件报告系统。http://goo.gl/8lxSek(2016年3月1日)。[6] RaveHarpaz等人。2010年。在自发报告系统中挖掘多项目药物不良效应关联。《BMC生物信息学》11,9(2010),S7。[7] JörnHees等人。2016年。一种用于学习源-目标对SPARQL查询的进化算法。在《欧洲知识获取研讨会》中。337-352。[8] AkihiroInokuchi等人。2000年。一种基于Apriori的从图数据中挖掘频繁子结构的算法。在《欧洲数据挖掘和知识发现原理会议》中。Springer,13-23。[9] Srinivasan VIyer等人。2014年。挖掘临床文本以发现不良药物相互作用的信号。《美国医学信息学协会杂志》21,2(2014),353-362。[10] JiaJia等人。2009年。药物组合的机制:相互作用和网络视角。《自然评论药物发现》8,2(2009),111-128。[11] Simon Jupp等人。2014年。EBIRDF平台:生命科学的链接开放数据。《生物信息学》30,9(2014),1338-1339。[12]Maulik RKamdar等人。2014年。ReVeaLD:用于生物医学研究的用户驱动的领域特定交互式搜索平台。《生物医学信息学杂志》47(2014),112-130。[13] Maulik RKamdar等人。2017年。基于机制的药物监测在生命科学链接开放数据云中的应用。在《AMIA年度研讨会论文集》中。[14] Maulik RKamdar等人。2017年。生物医学本体论中术语重用和术语重叠的系统分析。《语义Web》8,6(2017),853-871。[15] Maulik RKamdar等人。2018年。挖掘生命科学链接开放数据所面临的挑战的实证研究。《手稿准备中》(2018)。[16] Maulik R Kamdar和MichelDumontier。2015年。以埃博拉病毒为中心的知识库。《数据库》2015(2015)。[17]Maulik R Kamdar和Mark AMusen。2017年。PhLeGrA:生命科学链接开放数据中的药理学图分析。在《第26届国际万维网会议论文集》中。321-329。[18] JensLehmann等人。2017年。使用sansa堆栈进行分布式语义分析。在《国际语义Web会议》中。Springer,147-155。[19] JiaoLi等人。2013年。基于通路的药物再定位使用因果推断。《BMC生物信息学》14,16(2013),1。[20] Henry JLowe等人。2009年。STRIDE-一种集成的基于标准的转化研究信息学平台。在《AMIA年度研讨会论文集》中。391。[21] KRegan等人。2014年。在恶性黑色素瘤中的药物组合预测中的数据库中的概念知识发现。《健康技术和信息学研究》216(2014),663-667。[22] MuhammadSaleem等人。2015年。对SPARQL端点联合系统的细粒度评估。《语义Web》预印本(2015),1-26。[23] Muhammad Saleem,Maulik RKamdar等人。2014年。大规模链接癌症数据:集成链接tcga和pubmed。《Web语义学:科学,服务和代理人》27(2014),34-41。[24] Paul EStang等人。2010年。推动主动监测的科学:观察性医学结果合作伙伴关系的基础和设计。《内科医学年鉴》153,9(2010),600-606。[25] Erik M VanMulligen等人。2012年。EU-ADR语料库:注释的药物,疾病,靶点及其关系。《生物医学信息学杂志》45,5(2012),879-884。[26] AmrapaliZaveri等人。2016年。链接数据的质量评估:一项调查。《语义Web》7,1(2016),63-93。02018年4月23日至27日,法国里昂举办的博士生论坛WWW 2018
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