COVID-19蛋白酶抑制剂：西替利司他和阿比特龙

医学信息学解锁26（2021）100745FDA批准的药物西替利司他、阿比特龙、二碘羟基喹啉、贝沙罗汀、瑞德西韦和羟基氯喹对COVID-19主要蛋白酶和人ACE 2受体的影响：一种比较的计算机模拟方法Nahid Shahabadia，b，*，Saba Zendehcheshma，b，Mohammad Mahdavi a，Fatemeh Khademi baRazi大学化学系无机化学系，伊朗b伊朗克尔曼沙阿医科大学卫生技术研究所医学生物学研究中心A R T I C L EI N FO关键词：分子对接动态模拟COVID-19ACE2受体A B S T R A C T截至2021年9月1日，2019年引发冠状病毒病的呼吸道病毒SARS-CoV-2已感染约218，567，442名患者，并夺去了4，534，151人的生命。目前还没有针对这种致命病毒的特定治疗方法，尽管已经测试了几种药物，包括remdesivir和HYDROXYCHLOROQUINE。本研究的目的是评估FDA批准的药物西替司他、阿比特龙、二碘羟基喹啉、贝沙罗汀、瑞德西韦和羟基氯喹作为潜在的SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂的活性。此外，本研究旨在提供对可能抑制ACE 2的潜在抑制剂的开发的深入了解，从而防止SARS-CoV-2进入宿主细胞和感染。为此，将remdesivir和HYDROXYCHLOROQUINE用作对照药物。计算结果显示，西替利司他、阿比特龙、二碘羟基喹啉和贝沙罗汀在抗COVID-19时，比知名药物羟氯喹更有效地抑制主要蛋白酶和ACE 2受体。与此同时，贝沙罗汀和西替利司他分别与SARS-CoV-2主要蛋白酶和ACE 2受体的结合比Remdesivir更紧密，Remdesivir是一种潜在的COVID-19治疗药物，是FDA批准的第一种针对这种病毒的药物。因此，这两种药物在蛋白质的存在下的分子动力学模拟进行了研究。MD模拟结果表明，这些药物相互作用以稳定系统，使它们能够用作这些蛋白质的有效抑制剂。同时，贝沙罗汀、阿比特龙、西替利司他和二碘羟基喹啉的全身作用应在合适的离体人体器官培养或类器官、动物模型或临床试验中进一步研究。1. 介绍SARS-CoV-2（COVID-19）是一种呼吸道病毒，于2019年起源于武汉[1，2]。这一流行病在全世界迅速蔓延（伊朗、意大利、印度、大韩民国、美利坚合众国、印度等）。尽管世界各地做出了许多重大努力，但目前还没有针对这种致命病毒的特异性治疗方法。截至2021年9月1日，该病毒已在全球范围内感染了218，567，442人，并导致4，534，151人（https://www.worldometers.info/coronavirus/）因SARS-CoV-2疾病引起的肺衰竭而死亡。COVID-19攻击并破坏人类肺部T淋巴细胞上的保护蛋白。这种情况会导致肺部积液，导致呼吸困难[3]。许多药物组合已被用于治疗这种病毒，包括利托那韦、奥司他韦和洛匹那韦[4]、地芦那韦、Remdesivir、Saquinavir [5]、索非布韦[6]、阿奇霉素和HydroX-YCHLOROQUINE [7]以及（HydroX-YCHLOROQUINE和Chloroquine）[8病毒通过其表面刺突糖蛋白进入宿主细胞，并攻击人类细胞表面的蛋白质。然后它开始了它的活动。许多药物针对病毒复制所需的主要蛋白酶和来自病毒RNA的多蛋白的加工因此，抑制该蛋白酶导致病毒复制被阻止[12]。肾脏、肺细胞、肠、心脏、肺细胞和动脉都有一层外膜，其中含有一种名为ACE2的酶。这种关键酶通过调节血压和体液在心血管/肾脏疾病和高血压* 通讯作者。伊朗克尔曼沙阿，Razi大学化学系，无机化学电子邮件地址：n. razi.ac.ir（N.Shahabadi）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100745接收日期：2021年7月28日;接收日期：2021年9月20日;接受日期：2021年9月20日2021年9月22日在线提供2352-9148/© 2021作者。出版社：Elsevier Ltd这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuN. Shahabadi等人医学信息学解锁26（2021）1007452××-××SARS-CoV-2感染宿主细胞的关键步骤是与ACE 2受体结合。因此，ACE-2受体是研究人员寻找治疗机会以对抗这种致命病毒的关键目标。采用各种策略（包括实验和计算方法）的抗COVID-19疗法对于遏制这种大流行性疾病至关重要[7，13]。使用计算机辅助药物设计（CADD）方法进行药物再利用，即，计算药物再利用研究，是一种探索潜在治疗机会和新药物对抗COVID-19的有吸引力的方法，需要更少的时间和费用。多种类型的研究已经采用计算机模拟方法来研究具有高结合亲和力和与ACE-2受体和SARS-CoV-2蛋白相互作用的有希望的候选物Bhardwaj等人描述了来自茶树的生物活性分子对SARS主要CoV-2蛋白酶[ 14 ]和RNA依赖性RNA聚合酶[ 15 ]的抑制活性在另一项研究中，Bhardwaj et al.使用计算机模拟比较方法评价吖啶二酮类似物对SARS-CoV-2主要蛋白酶的抑制活性[16]。Singh等人[17]和Sharma等人[18]最近报道了一项关于茶叶中生物活性化合物作为SARS-CoV-2非结构蛋白15和16的潜在抑制剂的计算机研究在另一项研究中，Singh et al.[19]描述了一系列基于源自植物（雪松）的α，β，γ-himachalenes支架的分子，作为潜在的SARS-CoV-2非结构蛋白1抑制剂。Hussien等人研究了靶向ACE 2受体和SARS-CoV-2主要蛋白酶的药物布林西多福韦[20]。Kalhor等人使用计算机模拟策略确定获批小分子对与ACE 2复合的SARS-CoV-2嵌合受体结合结构域的影响[21]。Yuan等人在体外使用了一种稳健的双层筛选系统，以证明FDA批准的药物西替利司他、阿比特龙、二碘羟基喹啉和贝沙罗汀对COVID-19感染的抑制活性[22]。采用对接仿真方法，并研究贝沙罗汀、阿比特龙二碘羟基喹啉和西替利司他对SARS-CoV-2主要蛋白酶的抑制作用。此外，本研究旨在深入了解可抑制ACE 2从而预防病毒感染的潜在抑制剂的开发。本研究的结果可用于介绍新的候选药物的离体和体内调查，并为未来的研究提供必要的细节。2. 方法2.1. 西替司他、阿比特龙、二碘羟基喹啉、贝沙罗汀、瑞德西韦和羟氯喹2.1.1. 受体（蛋白质）制备使 用 AutoDock Vina [29] 和 MGL 工 具 1.5.4 进 行 盲 对 接 计 算 。AutoDock Vina比AutoDock软件运行得更快，也可以进行更精确的对接计算[30]。SARS-CoV-2主要蛋白酶和ACE 2-RBD获自蛋白质数据库（PDB ID ：6LU 7 ， 6LZG ） [31] ， 并选 择和 去除 抑制 剂。 使 用AutoDock Tools（v.1.5.4）制备受体。MGL Tools（v.1.5.4）结合了非极性氢原子，并将Kollman带电原子添加到蛋白质晶体结构中。然后将SARS-CoV-2主要蛋白酶和ACE 2-RBD坐标文件保存为PDBQT格式。6LU7被包围在55 68 65BOX方向，网格间距为1.00 m，网格集中心为26.02、12.57和59.17，而6LZG被包围在64 74 110BOX方向，网格间距为1.00 mm，网格集中心为-25.41，18.43和-6.372.1.2. 配体（药物）制备西替司他，阿比特龙，研究FDA批准的四种药物之间的相互作用的论文，二碘氢喹啉，贝沙罗汀，瑞德西韦，和氢Xy-胡萝卜素（类维生素A）、阿比特龙（合成雄甾烷类固醇）、二碘氢喹啉（抗寄生虫药）和西替利司他（抗β-胰脂肪酶药），其中SARS-CoV-2主要蛋白酶和刺突受体结构域与ACE 2复合（ACE 2-RBD）。结果与羟氯喹（抗疟疾药物）[7]和Remdesivir（抗病毒药物）获得的结果此外，动态模拟阐明了分子的动态行为。几项临床试验表明，抗病毒、抗疟疾和抗艾滋病毒药物对COVID-19病毒有效。其中，瑞德西韦（Veklury®）是FDA批准的第一种用于治疗住院成人和12岁及以上体重至少40公斤的儿童的COVID-19疾病的药物[23]。根据Nguyen等人的研究，Remdesivir可能靶向RNA聚合酶和主要蛋白酶，这可能有助于解释为什么这种药物对COVID-19有效[24]。氯喹和羟氯喹以前被认为是降低人类SARS-CoV-2感染频率的最可能候选药物[7]。氯喹是第一个在国内外一线使用的药物，用于治疗严重的SARS-CoV-2感染。虽然这些药物的体外和临床前证据是prom-然而，临床获益有限，研究人员得出结论，羟氯喹和氯喹似乎不能有效降低COVID-19住院患者的死亡率。 另一个团结试验，法国发现试验，支 持 这 些 发 现 （ https://who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-19-HYDROXychloroquine）。尽管该研究HydroXYLOCHLOROQUINE的临床安全性优于氯喹（长期），允许更高的日剂量[25]，并且对药物相互作用的担忧较少[26]。Baildya等人[27]和Beura等人[28]采用计算机模拟方法证明了羟氯喹对COVID-19主要蛋白酶和人ACE 2受体的抑制活性。本研究模拟了药物与蛋白质的相互作用，以更好地理解所提出的SARS-CoV-2药物的作用机制氯喹购自PubChem（https://pubchem.ncbi.nlm. nih.gov）并转换为PDB格式。然后使用MGL Tools（v.1.5.4）以PDBQT格式保存药物，并通过BIOVIA Discovery Studio软件可视化对接结果。2.2. 分子动力学（MD）模拟分子对接分析显示，贝沙罗汀和西替利司他分别与SARS-CoV-2主要蛋白酶和ACE 2-RBD相互作用的能量最低。因此，这两种药物的分子动力学模拟研究在蛋白质的存在下。使用CHARMM 27力场[34，35]进行经典MD模拟[32，33]。SwissParam用于生成配体拓扑结构[36]。TIP 3 P水[37]用于求解立方块中的游离蛋白质和蛋白质-配体复合物，其中三个方向具有周期性边界条件将溶质置于BOX的中心，溶胶-凝胶utes将Na+离子添加到系统中以中和电荷。系统在300 K和1.0 bar下平衡在通过最速下降法的能量最小化之后。使用Parrinello-Rahman恒压器保持1.0巴的压力，并使用改进的Berendsen恒温器保持300 K的温度。LINCS算法能够计算键长，而粒子网格埃瓦尔德方案（PME）用于计算长程静电力（网格间距0.16 nm）[38]。 短程非键相互作用的计算使用的截止比为1.0 nm的范德华力和库仑势。最后，通过麦克斯韦分布随机生成速度，2.3. 用MM-PBSA结合能分析相互作用利用分子力学泊松-玻尔兹曼表面积（MM-PBSA）技术，计算了蛋白质-配体系统的结合自由能N. Shahabadi等人医学信息学解锁26（2021）1007453----被计算。该计算机模拟方法是由结合自由能描述的组合能量系统，由静电能、SASA能、范德华能和极性溶剂化能组成。使用GROMACS脚本g_mmpbsa计算MM-PBSA结合自由能[39]。对流感病毒、寨卡病毒、冠状病毒（SARS-CoV和MERS-CoV）、腺病毒和肠道病毒A71表现出显著的抗病毒活性[60]。与SARS-CoV-2主要蛋白酶对接的药物描绘于图1A和1B中。 S1-S6 西替利司他的停靠评分使用MM-PBSA方法，采用以下方程来阿比特龙，二碘氢喹啉，贝沙罗汀，Remdesivir，和确定相互作用蛋白质的结合自由能：ΔG结合=G复合物-（G受体+G配体）ΔG结合表示蛋白质-配体复合物的总结合能; G受体和G配体分别表示游离受体和未结合配体的结合能3. 结果3.1. 分子对接研究虽然正在做出重大努力来开发针对COVID-19的药物和疫苗，但目前只有少数可用的治疗剂。解决这一问题和对抗这种致命病毒的最有效策略之一是药物再利用或使用已在临床上用于不同治疗适应症的药物。在药物发现中，分子模拟方法（对接和MD模拟）显著减少了实验时间和成本[40]。几个研究小组最近报道发现了SARS-CoV-2主要蛋白酶和ACE 2受体的抑制剂[41众所周知，肺表面含有大量ACE2受体。与ACE2受体相互作用的化合物抑制其功能，减少其表面积，并最终阻止病毒进入宿主细胞[45]。主要蛋白酶是一种关键的SARS-CoV-2蛋白，在病毒复制中起着至关重要的作用。病毒复制和感染可被与该关键蛋白相互作用的化合物抑制[46]。Yuan等人证明，FDA批准的药物西替利司他、阿比特龙、二碘羟基喹啉和贝沙罗汀在体外抑制SARS-CoV-2感染[22]。然而，关于这项研究的基本目标仍然存在问题。在这项研究中，评价了西替利司他、阿比特龙、二碘羟基喹啉、贝沙罗汀、瑞德西韦和羟基氯喹与SARS-CoV-2蛋白酶和ACE 2受体的结合亲和力和相互作用，负责病毒复制和进入宿主细胞，很好这项计算研究有助于阐明计算羟基氯喹与SARS-CoV-2主要蛋白酶的对接能力，贝沙罗汀、瑞德西韦、阿比特龙、西替利司他、二碘羟基喹啉和羟基氯喹的结合自由能为8.10，-7.80，7.00,6.60,5点30分，5.00 kcal/mol（表1）。西替利司他、阿比特龙、二碘羟基喹啉和贝沙罗汀的结合自由能低于羟基氯喹，后者具有抗COVID-19的体外活性。负自由能值表明对结合口袋的强亲和力。这些发现表明，贝沙罗汀与SARS-CoV-2主要蛋白酶形成的复合物比第一种FDA批准的抗COVID- 19药物remdesivir更稳定，这是由其较低的自由能表明的。换句话说，SARS-CoV-2的主要蛋白酶倾向于贝沙罗汀而不是众所周知的药物remdesivir。对接能、参与与配体键合的原子、相互作用的性质和键长见表S1很明显，疏水相互作用在贝沙罗汀和西替利司他与SARS-CoV-2主要蛋白酶之间形成复合物中起作用。同时，疏水作用和氢键作用在阿比特龙与羟基氯喹和SARS-CoV-2蛋白酶形成复合物的过程中起重要作用。此外，静电、疏水和氢键相互作用在SARS-CoV-2蛋白酶-二碘羟基喹啉和SARS-CoV-2蛋白酶-瑞德西韦复合物的形成中占主导地位。药物-SARS-CoV-2蛋白酶系统周围的氨基酸残基见表S1如图S2所示，贝沙罗汀-SARS-CoV-2的主要蛋白酶系统 是 包围通过 的 氨基 酸PHE294，ILE249、PRO252、PRO293和VAL297。总的来说，这项研究表明，具有最高结合自由能的贝沙罗汀可以抑制病毒复制和感染，其水平与FDA批准和临床试验的药物相当。如表S7-S12和图12所示。如图1 - 6 所 示 ， 获 得 了 西 替 利 司他 、 贝 沙 罗 汀 、 阿 比 特 龙 、 二 碘 羟 基 喹 啉 、 瑞 德 西 韦 和羟 基 氯 喹 与 A C E 2 - R B D 的 对 接 结 果 。根据分子对接研究，西替司他，贝沙罗汀，提出了SARS-CoV-2药物，并研究了它们的抑制作用。作为阿比特龙，二碘氢喹啉，瑞德西韦，和 氢Xy-使用了比较药物remdesivir和hydroxychloroquine氯喹不与SARS-CoV-2刺突蛋白相互作用，但与SARS-CoV-2刺突蛋白结合Cetilistat是用于治疗肥胖的胰脂肪酶抑制剂之一它抑制脂肪的消化和吸收[47]。二碘羟基喹啉是一种喹诺酮衍生物，作为一种管腔阿米巴杀剂用于治疗阿米巴病[48]。二碘氢喹啉在循环系统中的吸收较差，并且当存在胆汁时，西替利司他迅速水解成其代谢物[47，49]。约15-据报道，患者表现出胃肠道症状，与ACE 2受体结合，阻止SARS CoV-2刺突蛋白与ACE 2结合。西替司他、贝沙罗汀、阿比特龙、瑞德西韦、二碘羟基喹啉和羟基氯喹的结合自由能为8.70，8.40,8.10,8.00,6.70，5.30 kcal/mol（表2）。西替司他、贝沙罗汀和阿比特龙的结合自由能低于瑞德西韦和羟氯喹。此外，二碘-一些还展示感染性病毒颗粒和可检测的病毒RNADROX Y喹啉具有比DRO X Y喹啉低的结合自由能。[50 ]第50段。对感染SARS-CoV-2的仓鼠的研究结果显示，它们的肠道表达高水平的病毒核衣壳蛋白和炎症，以及可检测到的病毒RNA[51]。与SARS一样，粪便可能是SARS-CoV-2感染的重要来源[52，53]，口服二碘羟基喹啉和西替利司他可能是减少胃肠道病毒脱落的局部管腔抗病毒药物。贝沙罗汀和醋酸阿比特龙是非化疗药物，已证实的免疫抑制作用有限[22]。贝沙罗汀是第三代类维生素A，可有效治疗乳腺癌、非小细胞肺癌和皮肤T细胞淋巴瘤[54醋酸阿比特龙与皮质类固醇联合使用时，可抑制雄激素该手术导致通过雄激素剥夺治疗难治性前列腺癌[58，59]。Yuan等人报道了他米巴罗汀和AM580，两者都是与贝沙罗汀相同的药物类别的成员，羟氯喹这些发现表明，西替利司他、贝沙罗汀和阿比特龙与ACE2形成比瑞德西韦和羟氯喹更稳定的复合物，这由其较低的结合自由能值表明。同时， 的 二碘氢喹啉-ACE 2 复杂 所形成表1CoV-2主要蛋白酶与药物分子的相互作用能。药物ΔG（kcal/mol）阿比特龙-7.00贝沙罗汀-8.10西替司他-6.60二碘羟基喹啉-5.30Remdesivir-7.80羟氯喹-5.00N. Shahabadi等人医学信息学解锁26（2021）1007454图1.一、阿比特龙-（ACE 2-RBD）的分子对接前景。图二、贝沙罗汀-（ACE 2-RBD）的分子对接前景。比羟氯喹-ACE 2复合物更稳定。这些发现有力地表明，具有最低结合自由能的西替利司他有效地与ACE 2受体相互作用并破坏SARS-CoV-2附着。表S7-S12总结了对接模拟的结果，包括相互作用的性质、与药物结合所涉及的原子、对接能和键长。可以看出，疏水相互作用在西替利司他-ACE 2系统的形成中起作用。此外，在西替司他-ACE 2系统之间形成一个氢键。SER 47和TRP 349氨基酸残基围绕西替司他-ACE 2系统。既疏水又氢在贝沙罗汀和ACE2之间形成复合物时，键合相互作用占主导地位贝沙罗汀-ACE 2系统由氨基酸ALA 348、HIS 401、ARG 393、PHE 40和PHE 390包围。PHE 504、TYR 510、TYR 127和HIS 505参与了阿比特龙与SARS-CoV-2的ACE 2之间疏水相互作用二碘羟基喹啉-ACE_2体系形成一个氢键和一个卤键。此外，二碘羟基喹啉-ACE 2复合物的形成涉及疏水相互作用。影响二碘羟基喹啉与ACE 2疏水作用的氨基酸有5个：THR 434，HIS 540，PHE 438N. Shahabadi等人医学信息学解锁26（2021）1007455图3.第三章。西替司他-（ACE 2-RBD）的分子对接前景。图四、二碘羟基喹啉-（ACE 2-RBD）的分子对接前景。ILE291和PRO415。通过阻断血管紧张素转换酶-2受体，FDA批准的药物西替利司他、贝沙罗汀、阿比特龙和二碘羟基喹啉可以抑制SARS-CoV-2与该受体的结合，从而中和病毒进入宿主细胞。因此，这些药物可能是抑制新冠肺炎感染的有希望的候选药物，其浓度与FDA批准和临床测试的药物（如瑞德西韦和羟氯喹）相当。总体而言，这些药物与主要蛋白酶和ACE 2受体均发生相互作用，表明它们可用作抗COVID-19的多靶点药物，其全身效应应与药物的作用机制密切相关。在合适的离体人器官培养物或器官、动物模型或临床试验中进一步研究。研究人员希望这项研究将有助于开发潜在的SARS-CoV-2疫苗和治疗方法。3.2. 分子动力学模拟3.2.1. 回转半径（Rg）ACE 2-西替利司他和蛋白酶-贝沙罗汀复合物的回转半径（Rg）量化了分子N. Shahabadi等人医学信息学解锁26（2021）1007456图五、Remdesivir -（ACE 2-RBD）的分子对接前景。图六、 羟基氯喹-（ACE 2-RBD）的分子对接前景。在30ns MD运行期间（图7）。较低的Rg值表明更好的结构完整性和折叠处理[61]。在整个30 ns MD模拟中，两种复合物保持稳定的平均Rg，6LU 7-Bex为2.2nm，6LZG-Ceti为3.2nm。在模拟过程中，观察到6LZG-Ceti复合物的Rg值略有增加，表明其结构完整性。分子动力学模拟结果完全支持贝沙罗汀和西替司他与6LU7形成稳定的复合物和6LZG，分别表明它们对主要蛋白酶和ACE 2受体的抑制特性。3.2.2. RMSDRMSD分析揭示了蛋白质的结构变化，证实了蛋白质在模拟过程中的稳定性和平衡性。6LU7复合物中骨架原子的RMSD图，N. Shahabadi等人医学信息学解锁26（2021）1007457表2（ACE 2-RBD）与药物分子之间的相互作用能药物ΔG（KJ/mol）比特龙贝沙罗汀和6LZG与西替利司他的复合物在图8中示出。针对在30 ns MD模拟期间收敛的6LU 7-Bex和6LZG-Ceti结构计算RMSD。结果表明两种结构在1000ps后稳定6LU 7-Bex平均值为0.37 A0，贝沙罗汀西替司他RemdesivirHydroxychloroquine-八点十分-八点四十-八块七-六块七-八点-五点半而6LZG-Ceti在整个30 ns模拟中平均为0.36 A0。低RMSD值表明贝沙罗汀和西替司他在用蛋白质的MD模拟中是稳定的。3.2.3. RMSF使用RMSF分析来确定总蛋白质关于其平均结构的柔性。较低的RMSF值表明活动范围缩小，而较高的RMSF值表明灵活性增加[62]。配体结合产生能量，相互作用与剩余涨落（RMSF）值直接相关。6LU7与贝沙罗汀的复合物和6LZG与西替利司他的复合物中每个残基的RMSF图显示在图9中。RMSF值为 6LU 7-Bex和6LZG-Ceti复合物的运动极低，结果，它们表现出最小的运动，表明两种复合物都是稳定的。在30 ns模拟期间，6LU 7-Bex和6LZG-Ceti的RMSF值平均为0.29和0.28 A0。在模拟过程中，观察到6LU 7的环区域中的残基比α-螺旋和β-折叠区域中的残基波动更大。这表明蛋白质在整个30 ns模拟期间保持稳定[31]。除环区外，6LZG的α螺旋区的584位和β折叠区的131位残基的变异分别高达0.48A0和0.45A0总体而言，两种蛋白质的RMSF值表明络合物6LU 7-Bex和6LZG-Ceti是稳定的[63]。图7.第一次会议。（A）贝沙罗汀-CoV-2主要 蛋白酶 的回转 半径（ Rg ）和(B)西替司他-图8.第八条。（A）贝沙罗汀-CoV-2主要蛋白酶和（B）西替利司他的RMSD图-30 ns MD模拟期间的3.3. MM-PBSA结合自由能使用MmPbSaStat.py计算6LU 7-Bex和6LZG-Ceti的平均游离结合能（表3）。使用从g_mmpbsa获得的信息的结合自由能见图9。 （A）贝沙罗汀- CoV-2主要蛋白酶和（B）西替司他- CoV-2主要蛋白酶的RMSF图（ACE2-RBD）。N. Shahabadi等人医学信息学解锁26（2021）1007458-±-±表36LU 7-贝沙罗汀和6LZG-西替利司他的结合自由能（MM-PBSA）计算。这个工作。附录A. 补充数据系统ΔEvanderWaal（kJ/mol）ΔE静电(kJ/mol）ΔEPolar溶剂化(kJ/mol）ΔESASA(kJ/mol）ΔE结合(kJ/mol）本文的补充数据可在https：//doi网站上找到。org/10.1016/j.imu.2021.100745。6LU7-Bex6LZG--73.14±11.10-181.08±-11.88±17.51-4.24±32.02±21.65110.38±-10.40±1.45-20.98-63.40±11.70-95.92±引用鲸豚16.8012.2218.32±2.0512.04可以评估配体-受体相互作用的持久性，这是药物发现中的关键参数。结合能越低，配体和蛋白质结合越有效[14]。除了极性溶剂化能之外，范德华能、SASA能和静电能用于将6LU7和6LZG结合至贝沙罗汀和西替利司他。范德华能对总结合自由能的增加大于静电贡献能。测定了6LU 7-Bex和6LZG-Ceti的结合自由能为63.4011.70和95.92 12.04 kJ/mol，表明所研究的药物与6LU 7和6LZG蛋白的独特相互作用6LU 7-Bex和6LZG-Ceti的结合能对时间的图描绘于图S7中。上述结果表明，贝沙罗汀和西替利司他可能是抑制SARS-CoV-2和ACE 2受体的主要蛋白酶的候选药物。4. 结论对接研究显示，FDA批准的药物西替利司他、阿比特龙、二碘羟基喹啉和贝沙罗汀的结合自由能比已用于抗COVID-19的羟基氯喹的结合自由能更有效。换句话说，这些药物与SARS-CoV-2的主要蛋白酶和ACE 2受体形成了更稳定的复合物。此外，西替利司他和贝沙罗汀对ACE 2受体和主要的SARS-CoV-2蛋白酶的亲和力和相互作用高于第一种FDA批准的抗COVID-19药物Remdesivir在本研究中，使用Gromacs软件来模拟贝沙罗汀和西替利司他与SARS-CoV-2主要蛋白酶和ACE 2-RBD的相互作用。此外，ACE 2-西替利司他和蛋白酶-贝沙罗汀的回转半径具有指示系统稳定性的值。此外，低RMSF和RMSD值表明贝沙罗汀和西替司他在MD模拟期间在蛋白质存在下是稳定的。最后，这些药物可能作为一种有效和有希望的抗COVID-19候选药物在体内进行测试数据可用性由于大多数工作是使用许可软件执行的，因此这些软件是不可转让的。小组成员编写的其他脚本可应要求提供代码可用性大多数工作都是用许可软件完成的，因此这些软件是不可转让的。小组编写的其他脚本可应要求提供。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认作者感谢Razi大学研究委员会的支持[1] Gorbalenya AE，Baker SC，Baric RS，de Groot RJ，Drosten C，Gulyaeva AA，etal.严重急性呼吸综合征相关冠状病毒：物种及其病毒bioRX iv 2020.https://doi.org/10.1101/2020.02.07.937862.在出版社。[2] Gautret P，Lagier J-C，Parola P，Hoang VT，Meddeb L，Mailhe M，等. 盐酸羟氯喹和阿奇霉素治疗COVID-19：一项开放标签非随机临床试验的结果。Int JAntimicrobAgents2020;56：105949.[3] 陈建芳，刘锡基，杜国光，郑维志，胡柏，袁启彦。中东呼吸综合征冠状病毒：另一种引起SARS样疾病的人畜共患β冠状病毒。临床微生物学评论2015;28：465-522。[4] Muralidharan N，Sakthivel R，Velmurugan D，Gromiha MM.药物再利用和洛匹那韦，奥司他韦和利托那韦与SARS-CoV-2蛋白酶结合对抗COVID-19的协同作用的计算研究。J Biomol Struct Dyn 2020;39：2673-8.[5] Khan SA，Zia K，Ashraf S，Uddin R，Ul-Haq Z.综合计算法鉴定SARS冠状病毒2的胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂J Biomol Struct Dyn 2020;39：2607[6] Elfiky AA.利巴韦林，Remdesivir，Sofosbuvir，Galidesivir和Tenofovir对SARS-CoV-2 RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的作用：分子对接研究。Life Sci2020;253：117592.[7] Gautret P，Lagier J-C，Parola P，Meddeb L，Mailhe M，Doudier B，等. 盐酸羟氯喹和阿奇霉素治疗COVID-19：一项开放标签非随机临床试验的结果。Int JAntimicrobAgents2020;56：105949.[8] Wang M，Cao R，Zhang L，Yang X，LiuJ，Xu M，et al. 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